新抗菌药物研究进展

1、新抗菌药物研究进展 第四代头孢菌素 对内酰胺酶稳定，对临床重要的致病菌抗菌活性 较许多第三代头孢菌素为强 对某些第三代头孢菌素耐药的肠杆菌科细菌仍敏 感，对绿脓杆菌的作用与头孢他啶相仿 对葡萄球菌的抗菌活性较头孢他啶强864倍。对 链球菌高度敏感，对肠球菌活性弱，但较其它头 孢菌素强 头孢吡肟 头孢吡肟(马斯平)与内酰胺酶的亲和力更低 对某些染色体介导内酰胺酶较第三代稳定 对细菌细胞膜的穿透性更强 对金葡菌、链球菌、流感杆菌和革兰阴性菌 的作用较头孢他啶强 头孢匹罗 对内酰胺酶稳定，对临床重要的致病菌抗菌活性 较许多第三代头孢菌素为强 对某些第三代头孢菌素耐药的肠杆菌科细菌仍敏感 对绿脓杆菌的

2、作用与头孢他啶相仿 对葡萄球菌的抗菌活性较头孢他啶强864倍 对链球菌高度敏感，对肠球菌活性弱，但较其它头 孢菌素强 第头孢菌素 2氨基5噻唑类5氨基2噻唑类 Cefpirome(头孢匹罗)Cefclindin Cefepime（头孢吡肟）Cefozpra CefoselisCeflupranam CefquinonFK-518 CP6679YN-40220 CS461L-640576 DN9550L-642946 DW-751L-652831 MT520 TOX-39 碳青霉烯类抗生素 药物 特 点 厄他培南半减期长，对绿脓、不动杆菌活性差。 帕尼培南对金葡菌抗菌活性优于亚胺培南对多数 GN

3、B的作用与亚胺培南强或相仿，抗假单 胞菌略逊于亚胺培南，副作用特别是中枢 神经系统反应少。 美罗培南对大多数G+菌和G菌包括绿脓杆菌作用 较亚胺培南强，抗厌氧菌活性强于亚胺培 南。对肾去氢肽酶1稳定。副作用特别 是中枢神经系统反应少。 比洛培南 （Biapenem） 抗G菌较亚胺培南稍强，抗G菌和厌 氧菌较强 碳青霉烯类抗生素 新的发展方向 增强抗绿脓杆菌作用 DX-8739、BD-2502、E-1010(目前抗绿脓活性 最强)等 抗MRSA作用有所增强 BD-3482、CP-5068、J-115685(2、3h)等 可口服品种 CS-834、DZ-2640、GV-118819、L-084 (

4、tebipenem)等 青霉烯类(Penems)抗生素 1975年就设想将青霉素与头孢菌素融合，设计了青霉 烯。初期化合物极不稳定，未显示良好活性。后来受 碳青霉烯硫霉素构效关系的启发，经过长期探索， 1997年有呋罗培南(faropenem)上市。 呋罗培南抗G-杆菌与-CS相似。抗肺炎链球菌包括 PRSP活性强，对粪肠球菌亦有作用。对绿脓和MRSA 作用差。对酶稳定，但能被金属酶水解。 正在研究中药物有Ritipenem acexil、TMA-230、 MEN-10700、CP-70429(硫培南)等 喹诺酮类 药 物特 点 曲伐沙星肝毒性大，被FDA限制使用 克林沙星 抗菌活性与亚胺培南

5、相仿，因光敏、低 血糖等严重不良反应停止研究 格帕沙星 (Grepafloxacine） 对G菌作用优于氧氟沙星和环丙沙星， 因心脏不良反应亦停止研究 莫昔沙星 (Moxifloxacin） 对G菌活性明显增强；对绿脓作用较 环丙低 喹诺酮类 格美沙星 (Gemifloxacin) 对G和G菌均有高度活性，对G与环丙 相近，但对多耐药不动杆菌活性高，与亚胺 培南相近。 加替沙星 (Gatiflaxacin） 对G球菌活性是环丙沙星和氧氟沙星的2- 16倍。对支原体、衣原体活性亦优于环丙沙 星和氧氟沙星。用于慢性复杂性呼吸道感染 有效率达94.7。几乎没有光敏反应。 其他进入、期约10种 新方向

6、开发抗肿瘤喹诺酮类 新大环内酯类药物 氮内酯 （azilides） 对胃酸更稳定，抗克雷 伯菌活性增强 酰内酯 （acylides） 抗金葡菌活性较克拉霉 素强2倍，抗粪肠球菌强 16倍 酮内酯 （ketolides） 两个靶点，对耐药菌株 活性提高 去氢内酯 (anhydrolides) 抗菌活性高于酮内酯， 对耐药菌有效 通用名商品名生产商特点 Streptogramin （链阳霉素） Synercid罗纳普朗克对G球菌有 效，对MRSA 待进一步研究 LinerzolidZyvox普强VRE，高度耐 药金葡菌有效 SCH27899Ziracin先灵葆雅对G包括 VRE有良效 Daptom

7、ycinDaptomycinCubist用于皮肤软组 织G者感染、 毒性大 抗革兰阳性菌抗生素 通用名商品名生产商特 点 LY333328未定礼来 VRE和其他耐药G菌有效， 半减期长 BMs247243施贵宝 改善与PBP2a亲和力，抗 MRSA活性是万古的1/2，但作 用较万古快，对肠球菌与链霉 素有协同作用 RWJ-333441Microcide 抗MRSA与万古霉素相当，有 显著的PAE 替考拉宁他格适Aventis 抗Van B，Van D耐药肠球菌， 对MRSA和MRSE亦有效。不 良反应少，可肌注 抗革兰阳性菌抗生素 三环-内酰胺类(Trinems) 结构类似碳青霉烯 Sanfe

8、trinem(GV 104326)对肺炎链球菌包括 PRSP及其他链球菌有高度活性，但对MRSA和 屎肠球菌作用差。其酯化物GV 118819正在 临床试验中。 其他研究 抗菌增强剂 -内酰胺类增强剂：MC-270252、MC-20061 可使MRSA的MIC大幅下降。 酶抑制剂 C、A型酶有作用：Ro48-1220、Ro48-1256 金属酶有作用：CL-186195，CL-18665 A、B、C、D型酶均有作用：J-110441、6- (2-吡啶基)-亚甲基青霉烷砜、 6-(2-吡啶基)- 亚甲基头孢烯砜等 外排泵抑制剂 米诺环素衍生物(13-CPTC)：与多西环素联合对 耐四环素大肠杆菌

9、、金葡菌有协同作用 5-甲氧大风子精D、INF-271(Nor泵抑制剂)： 与FQs联合对耐药金葡菌有作用 MC-207110、MC-04124(RND泵抑制剂)：与 FQs和大环内酯类联合增强抗G+菌作用 新的抗真菌药物 u第二代唑类药物 伏立康唑(Voriconazole) 生物利用率96，蛋白结合率58，分布 广，组织浓度高于血浓度，CSF亦能达到有效 浓度。适用于曲霉菌、镰刀霉菌、足放线菌属、 耐药念珠菌所致严重感染。 Posaconazole：临床试验中。对耐两性霉素、 伊曲康唑或伏立康唑曲霉菌有效，但对光滑、 克柔和耐药氟康唑、伊曲康唑念珠菌作用差。 棘白菌素类(Echinocad

10、ins) 作用于细胞壁-D-葡聚糖合成。新的靶位，故与 唑类药物无交叉耐药，对卡氏肺孢子虫亦有效。 卡泊芬净(Caspofungin)：对曲霉菌、耐药念珠菌 均有良好活性，但对隐球菌、镰刀菌等耐药。 Micafungin(FK463)：对曲霉菌、多数念珠菌有 效，但对近平滑念珠菌、隐球菌、镰刀菌属无效 Anidulafungin：对念珠菌作用强，但对近平滑、 高里念珠菌无效。 两性霉素脂质体 包括两性霉素B含脂复合体(Abeleet，ABLC) 硫酸胆甾醇酯(Amphotec,ABCD) 脂质体(AmBisome,L-AmB) 增加在网状内皮组织丰富的器官中的分布，减少了 在肾脏中的分布，降低

11、了肾毒性并在一定程度上减 少静脉滴注引起的发热等。 需要增加剂量(35倍)才能达近似两性霉素B的疗效。 主要适用于两性霉素B不能耐受时。 伊曲康唑 对曲霉和念珠菌等有效。不适用尿路和CNS 真菌感染。 以羟丙基环糊精为助溶剂的口服溶液剂生物利 用度提高。 抗菌药物药代动力学/ /药效学 和临床合理用药 基本概念（1） 方案 时间 浓度 组织 体液 感染 部位 药理 毒理 抗菌 作用 D 药动学 药 效 学 基本概念（2） 抗菌活性 主要参数：最低抑菌浓度（MICs;Minimal Inhibitory concentrations) 最低杀菌浓度 （MBCs;Minimal Bacterici

12、dal Concentrations) MIC50、 MIC90 MBC50、MBC90 优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性 缺点（缺憾）： 不能说明杀菌活性的时间长短 MBC：杀菌活性率，不能表示是否提高浓 度杀菌效率 MIC： 不能提供是否有抗生素接触后产生 的持续抑制作用 PAE (抗生素后效应) PAE-SME (抗生素后亚MIC效应) PALE (抗生素后白细胞增强作用) PAE 细菌接触抗生素后，生长持续受抑制 19世纪40S：青霉素葡、链 19世纪70S：新药 GNB 敏感葡球菌、链球菌 PAEs GNB PAEs 氨基糖苷、氟喹诺酮类、四环 素 、 大环内酯类、氯霉素、利福

13、平 除碳青霉烯类外， 内酰胺类 Abxs 对GNB 的PAEs很短或缺乏。 PAE SME 亚MIC浓度也可延长PAE的时间 亚MIC浓度可使细菌缓慢生长并 产生丝状的形状学改变 PALE 细菌在抗生素后期对细胞内杀菌 或对白细胞的吞噬作用更为敏感 PALE对体内、体外均可延长 PAE 抗菌药物据杀菌活性分类 第一大类： 时间依赖杀菌作用 （持续后效应-无或轻、中度） -L Abx（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环 （红、克、阿齐）、四环、链、万古 在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合 杀菌范围主要依赖于接触时间 超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数 第二大类 浓度依赖杀菌作用药物 氨

14、基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑 投药目标达到最大药物接触，药 物浓度越高， 杀菌率及杀菌范围 也越大 24小时AUC/MIC、峰浓度/MIC 是疗效相关的主要参数 抗菌药物合理应用的药理学考虑 药动学/药效学参数与抗菌效力（动物模型） 参数 药物 高于MIC时间青、头孢、碳青烯、氨曲、大 环、克林 24h AUC/MIC氨基糖苷、氟喹酮、阿齐 峰值/MIC 四环、万古、链阳 氨基糖苷、氟喹酮 主要抗菌药物 -内酰胺类 血药浓度高于MIC时间最主要参数 给药间期并不需要都超过MIC T%MIC30-40% 起效 T %40-50% MIC，SR 90-100% 青、羧苄 ： T% MIC稍低 几种B-lacts抗生素对青霉素不敏感肺炎球菌药动学参数 喹诺酮类 AUIC（AUC/MIC）最相关 峰浓度/MIC 动物模型 24hr AUIC50% AUIC 100， Mortality 0 24hr AUC平均为MIC1.5倍(24x 1.5=36 ） 临床 24hr AUIC 125 疗效好 环丙：AUIC 125 ，治愈率100或峰浓/MIC 12,治 疗成功和防止耐药突变 峰浓/MIC 8-10提示可防止体内外耐药 菌突变株产生 环丙沙星静脉给药 疗效反反应与细菌对药物的敏感性 及药物动力学 治治愈愈率率 AUIC病病例例数数 临临床床动