中枢神经系统药物学习课件

1、中枢神经系统药物分类中枢神经系统药物分类 1.1.镇静催眠药镇静催眠药 2.2.抗癫痫药物抗癫痫药物 3.3.抗精神病药抗精神病药 4.4.抗忧郁药物抗忧郁药物 5.5.镇痛药物镇痛药物 6.6.中枢兴奋药中枢兴奋药 中枢神经系统药物对中枢神经活中枢神经系统药物对中枢神经活 动分别起到抑制或兴奋的作用动分别起到抑制或兴奋的作用 第一节镇第一节镇 静静 催催 眠眠 药药 edative-hypnoticsedative-hypnotics 催眠药：引起类似正常睡眠状态的药物。催眠药：引起类似正常睡眠状态的药物。 镇静药：使服用者处于安静或思睡状态。镇静药：使服用者处于安静或思睡状态。无明显区别，

2、小剂量镇静，无明显区别，小剂量镇静， 较大剂量催眠，大剂量麻较大剂量催眠，大剂量麻 醉、抗惊厥作用。醉、抗惊厥作用。 一、催眠镇静与剂量的关系一、催眠镇静与剂量的关系 小剂量 中等剂量 大剂量 过量 镇静镇静 催眠催眠 深度抑制深度抑制 死亡死亡 麻醉麻醉 自杀自杀 苯巴比妥的用法苯巴比妥的用法 二、镇二、镇 静静 催催 眠眠 药药 分分 类类 按化学按化学结构结构分为三类：分为三类： 巴比妥类 苯二氮卓类 其它类 无共同结构特征无共同结构特征 6 5 4 2 1 3 1 1 2 2 4 5 3 5-5-乙基乙基-5-5-（3-3-甲基丁基）甲基丁基）-2-2，4 4，6-6-（1 1HH，3

3、 3HH，5 5HH） 嘧啶三酮嘧啶三酮 5-Ethyl-5-(3-methyl butyl)-2,4,6-5-Ethyl-5-(3-methyl butyl)-2,4,6- (1H,3H,5H)-pyrimidinetrione(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione AmobarbitalAmobarbital 添加氢 嘧啶嘧啶 药物结构的系统命名顺序排列：药物结构的系统命名顺序排列： “立体构型+取代基+基本骨架+官能团” 离子化合物和中性配位化合物的名称总放在最后。 l在环系上为了提供在环系上为了提供结构特征结构特征而而添加添加的的氢氢 - -不是结构位置上的氢不是结构位

4、置上的氢 - -由由定位号定位号和和H H，加上，加上圆括号圆括号 - -紧接在结构特征定位号的后面紧接在结构特征定位号的后面 添加氢有三种形式添加氢有三种形式 l取代基取代基引入形成的加氢引入形成的加氢 l官能团官能团引入形成的加氢引入形成的加氢 l键饱和键饱和形成的加氢形成的加氢 牛牛文库文档分享 l取代基取代基引入形成的加氢引入形成的加氢 由取代基的引入而产生的额外氢称为加氢，用此氢所在的位次由取代基的引入而产生的额外氢称为加氢，用此氢所在的位次 加加“hydro”hydro”表示，如：米力农系统命名中的表示，如：米力农系统命名中的1 1，6-dihydro-6-dihydro-， 中文

5、译为中文译为1 1，6-6-二氢。二氢。 1 1，6-6-二氢二氢-2-2-甲基甲基-6-6-氧代氧代-3-3，4-4-二吡啶二吡啶-5-5-甲腈甲腈 1 1，6-Dihydro-2-methyl-6-oxo- 36-Dihydro-2-methyl-6-oxo- 3，4-bipyridin-5-4-bipyridin-5- carbonitrilecarbonitrile H O CN H3C N N 在选择在选择5 5位氰基作为官能团后，羰基作为取代基在位氰基作为官能团后，羰基作为取代基在6 6位位 引入，使引入，使1 1、6 6位加二氢，书写为：位加二氢，书写为：1 1，6-6-二氢二氢

6、-6-6-氧代氧代 1 6 2 3 4 5 4 N N 1 2 3 4 5 6 1 23 4 5 6 H O CN H3C N N 1 6 加氢加氢 牛牛文库文档分享 l官能团官能团引入形成的加氢引入形成的加氢 由官能团的引入而产生的额外氢也称为加氢或者称为新标氢，由官能团的引入而产生的额外氢也称为加氢或者称为新标氢， 用官能团的位次加括号，括号内用此氢所在的位次后跟斜体大用官能团的位次加括号，括号内用此氢所在的位次后跟斜体大 写写 H H 表示表示 ，如：氨力农系统命名中的，如：氨力农系统命名中的6 6（1 1H H ）- -酮。酮。 5-5-氨基氨基-3-3，4-4-二吡啶二吡啶-6-6（

7、1 1H H ）- -酮酮 5-Amino- 35-Amino- 3，4-bipyridin-6(1H)-one4-bipyridin-6(1H)-one H ON 1 6 NH2 N 羰基作为官能团在羰基作为官能团在6 6位引入，使位引入，使1 1位加氢，位加氢， 书写为：书写为：6 6（1H1H）- -酮酮 N N 1 2 3 4 5 6 1 23 4 5 6 H ON 1 6 N 加氢加氢 牛牛文库文档分享 l键饱和键饱和形成的加氢形成的加氢 基本骨架上双键饱和形成加氢。也用此氢所在的位次加基本骨架上双键饱和形成加氢。也用此氢所在的位次加 “hydro”hydro”表示，如：硝苯地平系统

8、命名中的表示，如：硝苯地平系统命名中的1 1，4-dihydro-4-dihydro-， 中文译为中文译为1 1，4-4-二氢。二氢。 1 1，4-4-二氢二氢-2-2，6-6-二甲基二甲基-4-4-（2-2-硝硝 基苯基）基苯基）-3-3，5-5-吡啶二甲酸二甲酯吡啶二甲酸二甲酯 1 1，4-Dihydro-24-Dihydro-2，6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5- pyridine dicarboxylic acid dimethyl esterpyridine dicarboxylic a

9、cid dimethyl ester N NO2 H H3COOC COOCH3 H3C CH3 H 62 4 2 35 1 基本骨架为吡啶环，其中一个双键被饱和，在基本骨架为吡啶环，其中一个双键被饱和，在 1 1，4 4位各加一个氢，书写为：位各加一个氢，书写为：1 1，4-4-二氢吡啶。二氢吡啶。 N H 1 4 HH N N NO2 H H3COOC COOCH3 H3C CH3 H 1 4 2 2 加氢加氢 牛牛文库文档分享 典型反应法是采用丙二酸二乙酯合成采用丙二酸二乙酯合成 关环关环 1 1 2 2 3 3 丙二酸二乙酯丙二酸二乙酯 催化 催化 缩合 牛牛文库文档分享 内酰亚胺醇内

10、酰亚胺醇 内酰亚胺醇内酰亚胺醇- -内酰胺的互变异构体，呈弱酸性内酰胺的互变异构体，呈弱酸性 内酰胺内酰胺 内酰亚胺醇内酰亚胺醇 苯巴比妥钠苯巴比妥钠 异戊巴比妥异戊巴比妥 HH+ + 异戊巴比妥异戊巴比妥 HH+ + 2 2 2-2-异戊基丁酰脲异戊基丁酰脲 异戊巴比妥钠与水接触分解成异戊巴比妥钠与水接触分解成2-2-异戊基丁酰脲异戊基丁酰脲而失去活性而失去活性 注射剂使用注意：注射剂使用注意： l 为避免注射剂水解失效为避免注射剂水解失效 -不能预先配制，进行加热灭菌 -须制成粉针剂，临用时溶解 与与铜盐铜盐作用能产生类似双缩脲的紫蓝色络合物作用能产生类似双缩脲的紫蓝色络合物 （与金属离子

11、铜、汞、银）（与金属离子铜、汞、银） 紫蓝色络合物紫蓝色络合物 解离解离 2 2个吡啶个吡啶 络合络合 硫酸铜硫酸铜 巴比妥类含硫则显绿色 水溶液 牛牛文库文档分享 与与硝酸汞硝酸汞作用产生白色胶状沉淀，溶于过量试剂和氨中作用产生白色胶状沉淀，溶于过量试剂和氨中 白色胶状沉淀白色胶状沉淀 溶解溶解 牛牛文库文档分享 与与硝酸银硝酸银作用产生白色二银盐沉淀作用产生白色二银盐沉淀 白色二银盐沉淀白色二银盐沉淀 溶液溶液 络合 碳酸钠溶液中 单银盐沉淀 单银盐沉淀 巴比妥药物作用于网状兴奋系统的突触传递过程，阻断脑干的网状结构上行激 活系统，使大脑皮层细胞兴奋性下降，产生镇静催眠抗惊厥作用。 牛牛文

12、库文档分享 酸性 水解性 鉴别反应 5 5 肝脏肝脏 葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸 硫酸酯硫酸酯 结合物结合物 5 5 5 5 12 3 5-5-（3-3-羟基羟基-3-3-甲基丁基）甲基丁基）5-5-乙基巴比妥乙基巴比妥 易溶于水，可从肾脏消除易溶于水，可从肾脏消除 氧化氧化 4 因为异戊巴比妥的5位侧链上有支链，具叔碳原子，叔碳上的氢比仲碳和伯碳上 的氢易被氧化成羟基，在体内氧化也有这个倾向。 根据药效作用时间长短分根据药效作用时间长短分4 4类类 短时 超短时 中时 长时 1 2 3 4 5 2 3 4 5 1 牛牛文库文档分享 N N O OH R2 O R R1 甲基取代起甲基取代起 效快效

13、快 硫取代硫取代 起效快起效快 若若R R、R R1 1为氢则无活性为氢则无活性 应有应有2-52-5碳链取代，碳链取代， 或有一为苯环取代或有一为苯环取代 R R、R R1 1的的 总碳数为总碳数为 4-84-8最好最好 CH3 S H H CH2CH3 CH3 CH3 CH2 CH2 CH SNa H CH3 CH3 CH2 CH2 CH 异戊巴比妥异戊巴比妥 硫喷妥钠硫喷妥钠 解离常数解离常数 脂水分配系数脂水分配系数 体内代谢过程体内代谢过程 99%99%以上被解离，以离子状态存在，不能透过细胞膜和血脑屏障，故以上被解离，以离子状态存在，不能透过细胞膜和血脑屏障，故 无镇静作用。无镇静

14、作用。 R R1 1为直链烃或芳烃：长效；为直链烃或芳烃：长效； 支链烃或不饱和烃：短效支链烃或不饱和烃：短效 牛牛文库文档分享 在生理在生理PH7.4PH7.4的条件下药物在体内解离常数的条件下药物在体内解离常数 解离度影响进入脑内药物的量解离度影响进入脑内药物的量 影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢 lg RCOOH RCOO - pKa pH + = 由解离常数整理由解离常数整理 牛牛文库文档分享 解 离 平 衡 常 数 K a= R C O O H R C O O - +H + R C O O - H + R C O O H pK a=- lg R

15、 C O O - H + R C O O H = PH+lg R C O O H R C O O - 解离率=解离度= 已解离的分子数 原有分子总数 = 解离分子数B- 未解离分子数HB解离分子数B-+ + 巴比妥酸无活性巴比妥酸无活性 l巴比妥巴比妥酸酸和和5-5-苯基巴比妥苯基巴比妥酸酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 - - 进入脑内的药量极微进入脑内的药量极微 - - 无无镇静催眠作用镇静催眠作用 分子态易于吸收及进入中枢发挥作用分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 - -苯巴比妥、海索巴比妥未解离的分子分别为苯巴比妥、海索巴比妥未解离的分子分别为50%50%和和9

16、0.91%90.91% - -海索巴比妥的作用比苯巴比妥快海索巴比妥的作用比苯巴比妥快 苯巴比妥苯巴比妥海索巴比妥海索巴比妥 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后 脂溶性和水溶性的相对大小脂溶性和水溶性的相对大小 P = CP = C0 0 / C / CW W 非水相常用正辛醇非水相常用正辛醇 一定的脂水分配系数一定的脂水分配系数 - - 保证药物保证药物既能既能在体液中转运，在体液中转运，又能又能透过血脑屏障透过血脑屏障到达作用部位到达作用部位 - - 溶于水溶于水 在体液中转运在体液中转运 - - 溶于脂溶于脂 透过细胞膜透过细胞膜 N N

17、 O N Cl 氟西泮 F N N O Cl 地西泮 N N O 硝西泮 H O2N 牛牛文库文档分享 DiazepamDiazepam 1-1-甲基甲基-5-5-苯基苯基-7-7-氯氯- -1 1，3-3-二氢二氢- - 2 2HH- -1 1，4-4-苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓-2-2-酮酮 7-Chloro-17-Chloro-1，3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-13-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepine-2-one4-benzodiazepine-2-one 3 标氢（定位氢或指示氢）标氢（定位氢或指

18、示氢） 标氢的定义 环系中环系中最大限度导入最大限度导入非累积双键后所留下的非累积双键后所留下的“额外氢额外氢”称为标称为标 氢，用此氢所在氢，用此氢所在位次后位次后加斜体大写加斜体大写 H H 表示表示，如，如 ：1 1H H、2 2H H、3 3H H。 1 2 3 1 1H H - -吡咯吡咯 2 2H H - -吡咯吡咯3 3H H - -吡咯吡咯 标氢书写：如：如：-2-2H H - - 置于环系前，表示环上置于环系前，表示环上饱和饱和元素的位置，也元素的位置，也 可指示主要功能基。可指示主要功能基。 牛牛文库文档分享 药物结构基本骨架 标氢 N N H H 2 1 3 4 5 6

19、7 8 9 地西泮地西泮 2 2H H-1-1，4-4-苯并二氮卓苯并二氮卓 N N 2 1 3 4 5 6 7 8 9 O 引入官能团 N N CH3 Cl O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 牛牛文库文档分享 药物结构基本骨架标氢 O O O H N N HH3C N N 嘧啶嘧啶 1 1 3 3 5 5 2 2 4 4 6 6 苯巴比妥苯巴比妥 1 1 3 3 5 5 引入官能团 O O O H N N H H H 1 1 5 5 3 3 牛牛文库文档分享 苯环和苯环和七元亚胺内酰胺环七元亚胺内酰胺环骈合的母核骈合的母核 氯氮卓是第一个用于临床的氯氮卓是第一个用于临床的 本类药物本类

20、药物又称利眠灵又称利眠灵 在母核上：在母核上：1 1号位有甲基、号位有甲基、7 7 号位有氯、号位有氯、5 5号位有苯环号位有苯环 内酰胺内酰胺 亚胺亚胺 牛牛文库文档分享 氧和脒结构氧和脒结构不不 是活性的必要部分是活性的必要部分 结构简化结构简化 氯氮卓氯氮卓地西泮地西泮 牛牛文库文档分享 较好的较好的抗焦虑抗焦虑和镇静催眠作用和镇静催眠作用 安全范围大安全范围大 几乎完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药几乎完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药 N N O Cl 1 2 4 5 7 地西泮地西泮 地西泮地西泮 DiazepaDiazepam m N+ 3-3-苯苯-5-5-氯嗯呢氯嗯呢 1 1

21、 2-N-2-N-甲基甲基- -氯乙酰氨基氯乙酰氨基-5-5-氯二苯甲酮氯二苯甲酮 2-2-甲氨基甲氨基-5-5-氯氯- -二苯甲酮二苯甲酮 盐酸乌洛托品盐酸乌洛托品 硫酸二甲酯硫酸二甲酯 N上甲基化 还原 氯乙酰氯氯乙酰氯酰化环化 1 1 2 2 3 3 4 4 5 56 6 7 7 8 8 9 9 4 4 5 5 氨基乙酸钠氨基乙酸钠 5 5 5 5 l 酰胺酰胺 l 亚胺亚胺 2-2-甲氨基甲氨基-5-5-氯氯- -二苯甲酮二苯甲酮 水解 水解 水解 水解 牛牛文库文档分享 可逆性水解可逆性水解 在胃酸作用下，在胃酸作用下， 4 4、5 5位间开环，进位间开环，进 入碱性肠道，又闭环。入

22、碱性肠道，又闭环。 在在7 7位和位和1 1，2 2位有强的位有强的吸电子基团吸电子基团存在时，水解反应几乎存在时，水解反应几乎 都在都在4 4，5 5位上进行。如：位上进行。如：-NO-NO2 2或三唑环等。或三唑环等。 1 1 2 2 4 4 5 5 7 7 临床用于安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用，临床用于安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用，治治 疗神经官能症。疗神经官能症。 牛牛文库文档分享 肝脏代谢肝脏代谢 奥沙西泮奥沙西泮 葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物 N-1N-1去甲基去甲基 C-3C-3羟基化羟基化 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出体外羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合

23、排出体外 体外 地西泮地西泮 活性活性 牛牛文库文档分享 Oxazepam 的作用 很好的催眠、镇静活性 C-3为手性中心，具旋光性 右旋体的作用 左旋体 H N N O Cl OH H 3 H N N O Cl OH H 3 D-奥沙西泮L-奥沙西泮 牛牛文库文档分享 R 1 R2 R 4 4，5 5双键被饱和或并双键被饱和或并 入四氢噁唑环，增加入四氢噁唑环，增加 镇静和抗抑郁作用镇静和抗抑郁作用 七元亚胺内七元亚胺内 酰胺环为活酰胺环为活 性必需结构性必需结构 引入吸电子基团引入吸电子基团 活性增强，如氟活性增强，如氟 以长链烃基取以长链烃基取 代，如环氧甲代，如环氧甲 基，可延长作基，

24、可延长作 用时间用时间 引入吸电子引入吸电子 基团活性增基团活性增 强如：硝基强如：硝基 牛牛文库文档分享 TriazolamTriazolam 1 1，2 2位并强吸电子基团（三唑环）增加了位并强吸电子基团（三唑环）增加了1 1，2 2位稳定性位稳定性 水解反应几乎都在水解反应几乎都在4 4，5 5位上进行位上进行 结构改造增强了药物与受体结构改造增强了药物与受体 的亲和力和代谢稳定性，减少的亲和力和代谢稳定性，减少 了七元环水解，增加了药物生了七元环水解，增加了药物生 理活性。理活性。 1 1 2 2 4 4 5 5 三唑仑催眠作用较强，为氟三唑仑催眠作用较强，为氟 西泮西泮30-4030

25、-40倍，硝西泮倍，硝西泮10 10倍倍 牛牛文库文档分享 第一个上市的第一个上市的咪唑咪唑并并吡啶吡啶类镇静催眠药类镇静催眠药 为新结构类型催眠药，欧美国家主要镇静催眠药为新结构类型催眠药，欧美国家主要镇静催眠药 N N，N N，6-6-三甲基三甲基-2-2-（4-4-甲基甲基 苯基）苯基）咪唑咪唑11，2-a2-a并吡啶并吡啶- - 3-3-乙酰胺乙酰胺半酒石酸盐半酒石酸盐 ZolpidemZolpidem 1 2 HO HO COOH COOH b c d ef 牛牛文库文档分享 稠杂环命名规则 l先确定基本环与附加环，命名时先确定基本环与附加环，命名时附加环附加环在前，在前，基本环基本

26、环在后。在后。 l将基本环与附加环分别编号，将基本环与附加环分别编号，基本环基本环以以a a、b b、cc标示边的标示边的 位次，位次，附加环附加环以以1 1、2 2、33标示原子的位次，编号时都尽可能标示原子的位次，编号时都尽可能 使使稠合边稠合边和和原子位次原子位次最小。稠合时最小。稠合时附加环附加环的原子编号顺序若的原子编号顺序若 与与基本环基本环的的a a、b b、cc各边顺序不同方向时，将附加环的原子各边顺序不同方向时，将附加环的原子 编号顺序倒置编号顺序倒置。 l两者都放在括号内，数字在前，字母在后。两者都放在括号内，数字在前，字母在后。 牛牛文库文档分享 l 稠杂环体系的编号 从

27、稠环的从稠环的右上方一环右上方一环的非骈原子开始，沿环按的非骈原子开始，沿环按顺时顺时 针针方向依次编号，依方向依次编号，依O O、S S、NHNH、N N的顺序，尽可能的顺序，尽可能 使杂原子的使杂原子的编号最低编号最低。共用碳原子（角原子）的编。共用碳原子（角原子）的编 号为号为前边原子前边原子所在的位次后所在的位次后分别加下标分别加下标a a、b b、cc 表示之，但表示之，但共用杂原子予于编号共用杂原子予于编号。若有标氢，。若有标氢， 则以最小位次标出。则以最小位次标出。 牛牛文库文档分享 l杂环优于芳环；大环优于小环；杂环优于芳环；大环优于小环； l环大小相同时杂原子数多者优先；环大

28、小相同时杂原子数多者优先； l环大小、杂原子数相同时，按环大小、杂原子数相同时，按N N、O O、S S顺序优先确定顺序优先确定 l环大小、杂原子数相同时，杂原子种类多者优先；环大小、杂原子数相同时，杂原子种类多者优先； l环大小、杂原子种类、数目相同时，稠合前编号低者优先；环大小、杂原子种类、数目相同时，稠合前编号低者优先； l两环共用的杂原子同属于两环。两环共用的杂原子同属于两环。 牛牛文库文档分享 NH N 3 2 1 S N a b c 2 1 N N S b 2 1 N N S 3 4 5 6 7 7a 咪唑并咪唑并【2 2，1-b1-b】噻唑噻唑 咪唑咪唑 噻唑噻唑 牛牛文库文档分

29、享 口服给药后迅速吸收口服给药后迅速吸收, ,并发生氧化反应并发生氧化反应 3 3 1 1 1 1 1 1 1 1 3 3 3 3 3 3 唑吡坦唑吡坦 氧化 氧化 氧化 生物利用度生物利用度70%70%，半衰期，半衰期2 2小时，代谢以氧化为主小时，代谢以氧化为主 6 6 2 2 6 6 牛牛文库文档分享 作用靶点 选择性地与苯二氮卓1受体亚型结合 与2、 3受体亚型亲和力很差 N N O N 1 3 6 牛牛文库文档分享 作用 具较强的镇静、催眠作用 对呼吸系统无抑制作用 抗惊厥和肌肉松弛作用较弱 在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性 。 牛牛文库文档分享 构效关系构效关系 分类分

30、类 化学命名化学命名 化学稳性化学稳性 结构特征结构特征 镇静催眠药镇静催眠药 鉴别反应鉴别反应 分类分类 化学合成化学合成 体内代谢体内代谢 熟悉镇静催眠药的结构类型和作用机制。掌握异熟悉镇静催眠药的结构类型和作用机制。掌握异 戊巴比妥、地西泮的化学名、理化性质、体内代戊巴比妥、地西泮的化学名、理化性质、体内代 谢及用途。熟悉奥沙西泮、唑吡坦的结构、化学谢及用途。熟悉奥沙西泮、唑吡坦的结构、化学 名及用途。了解三唑仑的结构和用途。了解异戊名及用途。了解三唑仑的结构和用途。了解异戊 巴比妥的合成路线。熟悉巴比妥药物的构效关系。巴比妥的合成路线。熟悉巴比妥药物的构效关系。 牛牛文库文档分享 l取代基取代基引入形成的加氢引入形成的加