怎样设计一条合理的冻干曲线

1、怎样设计一条合理的冻干曲线答：1.要看冻干的对象，也就是冻干的品种，了解一下冻干品种的特性比如对温度 是否敏感，热稳定性，降解速度如何等等，这是冻干曲线设计的基础。2. 要弄清产品的共晶点温度（或者共熔点温度）（对于结晶类药品而言）或者 玻璃化转变温度（对于非结晶类药品而言），这是确定产品品种后整个冻干过程中 最关键的一个工艺参数，整个冻干过程的进行要一直以共晶点温度 （或共熔点温度） 或者玻璃化转变温度为中心进行。即预冻和升华干燥都要紧紧围绕这个温度进行。3. 预冻方式的选择。根据产品的特性进行选择预冻方式。也就是快冻还是慢冻。或 者反复进行预冻。选用预冻方式的原则要形成较好的晶体结构，有利

2、于产品的干燥 进行，有利于产品的质量及产品的经济性。不可过快冷冻，否则可能会造成不完全 结晶，产品干燥后会形成空洞较多，结构不平整等缺陷。当然预冻方式的选择还受承装容器的影响。预冻方式可参考预冻方法小结。4. 预冻温度（在冻干工艺上一般指预冻温度就是指的低温保温温度，平时在生产中 经常有一种温度叫加料温度，一般要高于预冻温度，根据冻干工艺要求进行确定） 的选择。参照共晶点温度（或共熔点温度）或玻璃化转变温度按相关规律设置预冻温度，（一般规定低于上述温度 5-10 C。）5. 保温时间的选择，也就是冻结温度时间长短的选择，一般时间不超过3小时。原 则是以冻实为准，也就是完全结晶最好。如果产品冻不

3、实，则产品没能完全结晶， 也就没有一个完整的共晶点，也就是说产品中还有水存在，即溶液过饱和度不够，抽真空时会融化，溶解空气会沸腾。起包。可能引起冻干过程失败。（保温时间的 长短受冻干机制冷能力、加料厚度、产品特性等因素的影响，一般考虑参考1cm厚度一小时的保低温时间。）6. 真空度的选择。（真空度的作用：1.冻干过程的传热2.冻干过程中对产品温度的 调控。）也是参照共晶点温度（或共熔点温度）或玻璃化转变温度进行按规律取值， 原则为：既能保证产品的干燥速率又能保证产品不能融化。 主干燥阶段以10pa为界， 少了则传热太慢。压力太高虽有利于对流传热，但是由于分子碰撞增加，反而影响干燥速度。共晶点温

4、度（或共熔点温度）或玻璃化转变温度对应饱和蒸汽压仅仅作为 真空度的参考值，不能完全依靠其值，说明白一些，真空度就是用来进行对流传热 和调控产品的温度的，真空泵抽真空，剩下一定的压力（剩下的这层压力就是我们 常说的真空度），来进行对流传热，加快干燥速度用的。这部分压力其实就是覆盖 在冻干产品上的一层压力，产品中升华出来的水要冲破这层压力层达到冷阱处进行 捕捉的。真空度要略低于制品温度对应的饱和蒸汽压值，调控产品的温度主要是在 外部制冷机达不到设计能力时采取的措施。7. 主干燥第一温度台阶的设置。主干燥的传热方式主要为对流和传导。设置温度台阶的目的是为了较快速度的出水。原则为既能保证一定的出水速度

5、，又能让冷凝器 捕捉住，这个平衡很重要。保证真空度正常，对热稳定性较好的品种可以第一个台 阶稍高一点，根据出水的快慢及真空度、出水量多少来确定第一个台阶的时间长短， 一般情况为第一个台阶温度相对较低（按品种分或者按工艺要求进行确定），时间 较长（因为第一台阶将大量的水出来需要较长的时间。第一温度台阶很重要要根据 对产品的熟悉程度进行设定，一般原则是宜低不宜高。主干燥第一台阶的设定关键 要看后箱冷凝器补水的能力，即能不能捕住水，若能捕住则可以继续按此温度运行， 若捕不住则需要降温，当然即使能捕住也要看出水的速度，不能升华出水的速度将 制品从容器中吹出来，这一点要注意，原则就是：在保证真空度、出水

6、速度、产品 特性都正常的情况下最高的温度加热，以缩短整个冻干过程的周期。），最重要的 一点就是：一定要让主干燥的水在第一个温度台阶（即在较低温）基本将游离水出 完，无论如何不能留太多水到主干燥高温台阶，否则就容易融化，出现大面积湿粉，鼓包，夹心等等，第一阶段的温度一般可以参考共晶点温度加上40-50 C,进行确定（对于西药来说）。升华干燥的关键所在就是已尽可能接近共晶点或玻璃化转变温度的温度进行加热，以达到最快的干燥速度。8. 主干燥第二温度台阶的设置。略低于产品品种允许的最高温度即可（保证产品的 特性不受破坏）。由于这一阶段大量的游离水已出差不多，冷井温度已下降，压缩 机负荷已下降，可以高温

7、快速出主干燥剩余的水了，只要真空能控制住即可。其实 这一阶段时间不宜太长，温度不宜太高，长时间高温加热对所有产品来说都是不利的。设置这一台阶的目的在于将残余的游离水彻底出来，通过压力升高值测试来确定进行次干燥与否。完成相应的压力升高值测试即可进入次干燥。9. 次干燥的选择。次干燥的主要传热方式为传导。温度达到最高允许温度，高真空， 1-2pa之间或者既定的真空值，利用前后箱巨大的压力差将产品中的结构水等拿出来。 完成相应的压力升高值测试即可降温卸料。特点：低压高温快速出水。时间不宜过长，以不超过3小时为宜。1. 次干燥时间的长短要根据产品水分的要求及产品的热稳定性等指标进行确定。2. 主、次干

8、燥出水方式不相同，所以两者设置参数要考虑这一点。3. 温度升高速度的控制。注意出水速度及真空度的控制。可以考虑快升或慢升。一 般可分温度台阶进行选择。原料药和瓶剂的升温速度不一样。瓶剂的速度要明显 慢于原料药。因为它要考虑玻璃瓶的膨胀系数，不可过快，否则就会出现爆瓶的 现象。4. 冻干曲线的设置要保证预冻结构有利于产品的升华，主干燥产品升华出水的速度和冷阱捕水的速度达到平衡，即板温和真空度要平衡，次干燥出水要快，即低压、高温、快速出水。5. 考虑冻干机的性能，能达到多少制冷能力，抽空能力，加热能力等等。6. 产品升华速率的考虑：产品升华的动力为产品升华温度对应的饱和蒸汽压与冷阱表面温度对应的饱

9、和蒸汽压的压力差，当这个差值达到1/2时升华速率最大，由此可参考后箱设定冷阱温度（最高值，不能参考为最低值因为参考最低值会在出水最大时无法及时捕住水）。7. 冻干周期的选择：冻干周期的长短就是意味着产品的受热时间长短，受热时间越长越容易出现产品的分解和降解。质量就会越受影响，反之则会越好。8. 应进行制品压力，温度等工艺参数值的实时监控，确保各值不会超限。大原则：预冻（加料温度）、保温、升华干燥要紧紧围绕共晶点（或共熔点温度）或玻璃化转变温度做文章，即预冻、保温要将产品冻实，最好做到无温差或温差小，晶型好，出水通道好，出水速度快，干燥速度快，升华干燥时板层温度和真空度之间要形成一种平衡，这个平

10、衡点就是两者控制的制品温度要始终低于共晶点温度，并以最接近于共晶点的温度进行干燥，以达到最快的干燥速度，获得最短的冻干周期，以保证冻干产品的质量。其实在冻干过程中存在两个平衡：即热量平衡和水传递平衡。热量平衡就是说在冻 干过程中搁板供给的热量要始终等于或接近等于升华所需的热量；水传递平衡就是 说出水速度和捕水速度到达一种平衡。任何一种平衡破坏就意味着出现问题。冻干曲线的制订制订冻干曲线应该知道产品的一些数据和装载情况，作为设定温度， 时间和真空的依据，这些数据和情况是：产品的共晶点和崩解点温度，产品冷冻时是否会形成玻璃态， 如果会形成玻璃态，产品的回热温度是多少，产品的装载厚度，产品的容器和装

11、载 方法，产品的浓度，产品的最高许可温度和干燥后的残水含量等。例如假设某一产品的共晶点是-20C，崩解点高于共晶点（-18C），产品冷冻时会形成玻璃态，产品的回热温度是-22C,产品的装载厚度是12毫米，小瓶装载并直接放置在板层上，产品的浓度是15%，产品的最高许可温度是30C，干燥后残余水分含量要求是2%。要制订冻干工艺曲线。预冻阶段：为了获得产品一致的冷冻结构，产品在 5C进箱，进箱完毕后保持1小 时，使所有产品从5C的同一起点降温到-40C，并在-40C并保持1小时，由于产品 冷冻时形成玻璃态，因此需做回热处理，把产品加热到-22 C并保持1小时，使产品从玻璃态转变为结晶态，然后使产品再次降温，并在 -35 C保持1小时，预冻阶段结束。升华阶段：板层温度控制在10C，使产品的温度维持在-25C，比产品的共晶点温度低5 C,并在此状况下维持15小时，直到产品中的冻结冰升华完毕为止；冻干箱的真 空度控制在产品温度所对应的饱和蒸汽压的30%左右，-25C对应的饱和蒸汽压是0.63毫巴，0.63WX30% =0.189毫巴。(1mbar=100pa).解吸阶段：把产品温度加热到最高许可温度 30C并维持到冻干结束，真空控制在