弥散性血管内凝血

1、怀化医专病理学与病理生理学教案 编号2005 学年下学期 授课教师吴和平教研室主任审核签名 曹述铁教学课题DIC课时授课 时间9月12日9月13日9 月 14 日9月 15 日9 月 16 日月日2星期星期星期星期四星期五星期授课对象04级临床医学专业班级912581 -417-2013-16目的要求1. 掌握 DIC 的概念、发生机制； DIC发生出血、休克、器官功能障碍和贫血的机 制。2.熟悉 DIC的常见原因，影响 DIC发生、发展的因素， DIC的分期和分型。3.了解 DIC的防治原则。教学重点及难点1. DIC 的概念、发生机制。2. DIC 发生出血、休克、器官功能障碍和贫血的机制

2、。3. 影响 DIC 发生、发展的因素， DIC的分期。教法与学法提问式、启发式教学，理论联系实际，基础联系临床。课型理论课教学手段多媒体课件教学教学 内容 与时间 分配1. DIC 的病因与发病机制 15min2. DIC 发生发展的影响因素 15min3. DIC 的分期与分型 40min4. DIC 的主要临床表现 15min 5DIC 防治的病理生理基础5min复习 思考题1什么叫 DIC？试述 DIC 的发生机制。2简述 DIC 的临床分期及各期特点。3. 为什么 DIC 病人常有广泛的出血？4. 试述休克与 DIC的关系。5. 简述 DIC发生贫血的机制。参考资料1、吴和平、李晓阳

3、主编 .病理学及病理生理学 第一版. 湖南科学技术出版社， 20042、陈主初 主编. 病理生理学（七年制） .人民卫生出版社 . 20013、金惠铭 主编 病理生理学 第六版 人民卫生出版社 2004 4、李玉林主编 . 病理学. 第六版.北京人民卫生出版社20045、叶任高、陆再英主编 .内科学. 第六版.北京. 人民卫生出版社 2004 6、高英茂主编 . 七年制组织学与胚胎学 . 北京人民卫生出版社 2001自评本次课充分利用多媒体等多种教学手段、形象、直观、生动地帮助学生理解所学知识，让学生轻松得接收所学理论知识。第六章 弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血（disseminated o

4、r diffuse intravascular coagulation,DIC是） 指机 体在致病因子的作用下， 引起的一种以凝血系统激活为始动环节， 以广泛微血栓 形成、继发性纤维蛋白溶解功能亢进和相继出现的止、 凝血功能障碍为病理特征 的临床综合征。主要临床表现为出血、休克、多系统器官功能障碍和溶血性贫血。DIC 可起源于多种疾病，发病率约 0.2 0.5，死亡率则达 50以上，受 到医学基础研究和临床工作者的高度重视。第一节 DIC 的病因与发病机制一、 DIC 的病因 一）感染性疾病1. 细菌感染、败血症2. 病毒性肝炎3. 流行性出血热4. 病理性心肌炎（二）肿瘤性疾病 消化系统：胰

5、腺癌、结肠癌、食管癌、胆囊癌、肝癌、胃癌血液系统：白血病 泌尿系统：前列腺癌、肾癌、膀胱癌 女性生殖系统：绒毛膜上皮癌、卵巢癌、 子宫颈癌、恶性葡萄胎（三）妇产科疾病流产 妊娠中毒症 子痫及先兆子痫 胎盘早期剥离 羊水栓塞 子宫破裂 宫内死胎 腹腔妊娠 剖腹产手术四）创伤及手术 严重软组织创伤 挤压综合征 大面积烧伤 前列腺、肝、脑、 肺、胰腺等脏器大手术、器官 移植术等。无论在上述何种原发病条件下，凡能触发和促进 DIC 发生、发展的因素， 称 DIC 触发因素。主要有：组织损伤，释放组织因子（ TF ）；血管内皮细胞 损伤；细菌内毒素；抗原 -抗体复合物，蛋白水解酶类；颗粒或胶体物 质；病

6、毒或其它病原微生物等。XIIaXIIXIaXIIXIXaPLVIIIaXVarothrombinrothrombin、 DIC 的发病机制内 源 性 凝 血 系 统凝血和抗凝平衡破坏 !DIC 的发病机制尽管十分复杂，但无论何种原发病或触发因素作用下所致 的 DIC ，均会形成以下这样一个发生、 发展过程： 触发凝血活化， 激活血小板， 生成大量不溶性纤维蛋白（ Fbn）；所产生的 Fbn 难以被纤溶系统完全水解， 而沉降在微血管内。 随之出现继发性纤溶功能亢进。 上述变化与微血栓形成和 出血倾向等密切相关。（一）凝血系统的激活 近年研究证明，组织因子是凝血系统激活最重要的生理性启动因子。它对

7、 凝血过程启动的作用至关重要。 因此，以往认为凝血系统启动主要依靠表面接触 活化系统促使 FX 活化的理论已被更正。目前，凝血系统的激活机制为：1. 组织损伤（主要激活外源性凝血系统） 组织因子（ tissue factor, TF） 广泛分布于各部位组织细胞，则以脑、肺、胎盘等组织含量最丰富。显然，当严 重创伤、大面积烧伤、外科手术、产科意外、癌组织坏死、白血病放疗或病变器 官组织大量坏死时，均可使 TF 大量释放入血。同时，受各种感染或炎症介质的 作用，一些与血液接触，且平常不表达 TF 的内皮细胞、单核细胞、中性粒细胞 及巨噬细胞也可迅速诱导出 TF，参与凝血反应。通常，凝血因子（）在血

8、液中以蛋白酶原形式存在，其分子中所含的 r-羧基谷氨酸带有负电荷，可结合数个 Ca2+。于是 F可通过 Ca2+与 TF 形成复 合物，而使自身激活为 a。此外， a， a，凝血酶等也可 使 激 活 为 a。这 样， a-TF 复合物既可按传统通路激活 X，也可按选择通路激活 X，进 而使凝血酶原激活为凝血酶， 并接着通过一系列顺序性连锁反应， 最终使微循环 内大量微血栓形成和 DIC 的发生（见上图）。2. 血管内皮损伤（主要激活内源性凝血系统） 当有关病因（细菌，病毒， 缺氧，酸中毒，抗原 -抗体复合物等）损伤血管内皮细胞（ VEC ），尤其是微血管 VEC 时，一方面使带负电荷的胶原暴露

9、，除引起血小板粘附，聚集和释放，加 剧凝血反应外，还可激活单核 -吞噬细胞和 T 淋巴细胞，释放 TNF，IL-1 ，IFN， 补体成分 C3a，C5a及 O2等，来加重 VEC 损伤和促使 TF 释放。另一方面 VEC 的损伤，可暴露和表达 TF，直接发挥激活凝血系统的作用。显然， VEC 损伤和 凝血系统激活是 VEC 和多种血细胞共同作用的结果。必须指出，在病理情况下， VEC 损伤，胶原暴露后，除上述作用外，还可激 活因子， 启动内源性凝血系统， 因而有促进凝血反应的可能性。 如一些恶性肿 瘤并发 DIC 的患者，其 a、KK （激肽释放酶）等较无 DIC 并发症者明显降低。内皮细胞损

10、伤胶原暴露，激活内源性凝血系统；胶原 固相激活 a（内源性凝血系统激活）释放组织因子，激活外源性凝血系统；激活血小板损伤的 EC 抗凝功能障碍二）血小板激活和血细胞大量破坏血小板粘附、聚集的分子机制1. 血小板激活 在促发 DIC 的过程中，血小板的作用甚为重要。当致病因 素（如外伤，缺氧，酸中毒，细菌等）损伤 VEC 并暴露胶原后，血小板膜糖蛋 白（ GPIb）借助血管性假血友病因子（ vWF ）与暴露的胶原结合，并产生粘附 作用。同时，胶原可作为激活剂，在 G 蛋白的介导作用下，结合血小板膜相应 受体，通过一系列反应，使膜上的纤维蛋白原受体活化。此时，由于纤维蛋白原 是二聚体，可与两个相邻

11、的血小板膜上的这种受体结合，以“搭桥方式”促使血 小板聚集，进一步造成血小板骨架蛋白再构筑，以致血小板扁平，伸展或聚集， 其表面出现带负电荷的磷脂，结果使与之结合的多种凝血因子（ VI，IX ，X，凝 血酶原等） 在磷脂表面被局限和浓缩， 从而产生大量凝血酶， 不断促进纤维蛋白 网形成 ，血小板进一步聚集和 VEC 表达 TF，直至发生 DIC。血小板粘附在内皮下胶原。 在ADP 作用下，血小板变形血小板不可逆聚集并释放 微血栓内的血小板2. 红细胞破坏 如急性溶血时，血液中红细胞大量破坏，释放大量对血小 板具有较强激活作用的 ADP ，进而促使血小板粘附，聚集同时，红细胞膜磷 脂可浓缩，局限

12、多种凝血 因 子 （V、IX 、X 及凝血酶原等），导致凝血酶大 量生成，从不同侧面促发 DIC 产生。3. 白细胞损伤 急性早幼粒细胞性白血病时，病人在化疗，放疗的作用下， 可造成大量破坏的白细胞释放 TF样物质入血，有利于 DIC 的形成。此外，在内 毒素，IL-1 ，TNF等刺激下，血液中的单核细胞， 中性粒细胞均可诱导表达 TF， 参与启动凝血反应。血细胞大量破坏，血小板激活释放ADP 、TXA2等促凝物质 形成血小板团块 粘附、聚集和释放释放ADP 细胞膜磷脂诱导表达组织因子（三）其他促凝物质入血 在一些病理情况下，可通过其它凝血系统激活途径来促发DIC 。如：1. 被激活的单核 -

13、吞噬细胞和白细胞不仅可表达 TF，而且在破裂时能释放溶 酶体酶溶解多种凝血因子（如 V，V ，X等），故可促成 DIC。2. 急性坏死性胰腺炎时，释放大量胰蛋白酶入血，可直接激活凝血酶原， 促使凝血酶大量生成。3. 一些外源性毒素（如某些蜂毒和蛇毒）可直接激活 X ，凝血酶原，或促 使纤维蛋白溶解，而有利于 DIC 形成。总之， DIC 的发生，发展是不同病因通过多种机制综合作用的结果。促凝物质入血第二节 DIC 发生发展的影响因素一、单核吞噬细胞系统功能害损 正常状态下，单核吞噬细胞系统以其分布广，吞噬功能强的特点，可吞噬， 清除血液中凝血酶、纤维蛋白原、纤溶酶、 FDP、激活的凝血因子及内

14、毒素等。 因此，当一些病因（如细菌，坏死组织等）使该系统功能受到抑制或损害时，则 可在一定程度上破坏机体的正常抗凝机制，容易引发 DIC 。单核吞噬细胞功能受损清除促凝物质，如内毒素、含 TF的细胞碎 片、 Ag-Ab复合物。反复感染或严重肝病吞噬清除活化了的 凝血因子、纤维蛋 白、纤维蛋白单体、 FDP和红、白细胞 碎片等。见于长期大量应用糖皮质激素、二、肝功能严重障碍导致肝脏病变的一些病因（如肝炎病毒，抗原 -抗体复合物等）可激活凝血 系统。急性肝坏死时，肝细胞弥漫性破坏，可释放大量 TF 入血。晚期肝硬化时 因肝内组织结构破坏， 肝血流障碍及侧支循环开放， 可使相当部分肠源性毒性物 质（

15、含内毒素）绕过肝脏直接进入体循环而促进凝血反应。除此之外，由于肝脏 是大多数凝血物质生成和灭活的主要器官， 当肝功能严重障碍时， 肝细胞不仅生 成凝血因子（如 V、V、 IX、X 及凝血酶原）和抗凝因子（如 AT、PC）的 能力降低，而且灭活活化型凝血因子（如 IXa、 Xa、XIa）的功能也减弱，这样 一旦有促凝物质进入体内，极易造成血栓形成或出血倾向，促进 DIC 的发生与 发展。严重肝功能疾病引起肝病的病因：肝炎病毒、 Ag-Ab复合物 和某些药物等可引起凝血系统激活。 急性肝坏死时可释放大量 TF和溶酶体酶（抗）凝血因子很多 在肝脏产生和灭活， 严重肝病患者，维持 机体凝血、抗凝的平

16、衡能力低。三、血液高凝状态 血液高凝状态是指在一些生理或病理条件下，所形成的一种血液凝固性增 高，有利于血栓形成的状态。 通常， 妊娠未期妇女因胎盘产生的纤溶酶原激活物 抑制物（ PAI）活性增高，血小板， 凝血因子（如 V、凝血酶原） 及血浆 Fbg 增多， AT-及纤溶酶原（ PLg）降低而呈生理性高凝状态，故一旦 发生产科意外（如宫内死胎、胎盘早剥和羊水栓塞等） ，易导致 DIC 。其次因遗以及因肾病综合征、 白血病、均可造成血液凝固性增高传性 AT-及蛋白 C 缺乏症所致的原发性高凝状态， 转移的恶性肿瘤和妊娠中毒症引起的继发性高凝状态， 而促发 DIC 。原发性高凝状态 见于遗传性

17、AT、 PC缺乏症等； 继发性高凝状态 见于恶性肿瘤、白血病等。妊娠后期或老年 生理性高凝状态。 酸中毒 可使 EC受损，肝素抗凝活性减弱，凝血活性和血小板 聚集性增高，是严重缺氧 （如循环功能障碍 ） 时引起血 液高凝状态的重要原因。四、微循环障碍休克时血管紧张性的异常改变常可导致微循环障碍，此时微循环内血流缓慢、 血液粘度增高，血流淤滞、甚至呈“泥化”状态。加上严重缺氧，酸中毒和白细 胞的介质作用使 VEC 损伤，因此可通过促使凝血系统激活，活化型凝血因子和 纤溶产物清除不足， 血管舒缩反应障碍而加速 Fbn 沉着和微血栓形成等环节， 有 利于 DIC 的发生。微循环障碍休克等原因引起微循

18、环障碍 时，微循环内血流缓慢，血 液粘度增高，血流淤滞。红 细胞聚集，血小板粘附聚 集。加之在原始动因 （ 如菌 血症与内毒素血症 ） 或严重 缺氧、酸中毒和炎症介质作 用下使 EC受损均有利于 DIC 的发生。五、机体纤溶系统功能降低DIC的发生、发展与纤溶系统功能降低有关。 将凝血酶和 6-氨基已酸（EACA ， 一种纤溶抑制剂）同时应用于实验动物，可使其体内的微血栓长期存在。因此， 临床上若应用 EACA 或对羧基苄胺（ PAMBA ）不当，可过度抑制机体的纤溶功 能，容易造成 DIC 。机体纤溶系统功能降低高龄吸烟 妊娠后期 糖尿病患者临床上不恰当 地使用纤溶功 能抑制药物DIC 的分

19、期与分型一、DIC 的分期根据 DIC 的发生发展过程和病理生理特点，一般可分为以下三期：（一）高凝期 主要表现为血液呈高凝状态， 这是因为在各种病因的作用下， 机体凝血系统 被激活，促使凝血酶生成明显增多， 各脏器微循环内微血栓大量形成。 但部分病 人（ 尤其是急性 DIC 者）临床症状不明显。实验室检查可发现凝血时间缩短， 血小板粘附性增高等。（二）消耗性低凝期 以血液继发性地转为低凝状态为主要表现。 此时大量凝血酶产生和微循环内 广泛微血栓形成， 造成凝血因子大量消耗， 血小板明显减少。 加上继发性纤溶系 统激活，患者血液常处于低凝状态而有程度不一的出血表现。 实验室检查可见血 小板和血

20、浆 Fbg 含量明显减少，凝血时间显著延长等方面异常。（三）继发性纤溶功能亢进期 此时，凝血酶及活化的凝血因子 Xa，Xa 等激活了纤溶系统，造成大量 纤溶酶产生，进而使纤维蛋白降解， FDP 大量生成，患者大多有严重的出血倾向。 实验室检查除原有的异常外，还可见反映继发性纤溶功能亢进的指标异常变化， 如凝血酶时间延长， 凝血块或优球蛋白溶解时间缩短及血浆鱼精蛋白副凝固试验 （3P试验）阳性等。分期高凝期消耗性低凝期继发性纤溶期凝激活，凝血系统激活的同纤溶系统继发性激血、凝血酶时纤溶系统也被激活，纤溶酶大量生纤溶微血栓形成活；凝血因子和血成； FDP产生；血系液统凝小板消耗；固性升高降低降低实

21、验 室检 查凝血时间 血小板粘附性血小板 ， Fg 凝血时间延长 3P试验阳性血小板， Fg, FDP ， 3P试验阳 性凝血酶时间延长二、DIC 的分型根据 DIC 的原因，发生速度及表现形式，常可分为以下几种类型：（一）按 DIC 的发生速度分型1. 急性 DIC 以严重感染，休克，羊水栓塞，异型输血，急性移植物反应等 为常见，可在数小时或 12 天发生，主要临床表现是出血和休克，并分期不明 显，病情恶化快。2. 亚急性 DIC 可在数天内逐渐发生，临床表现介于急性和慢性 DIC 之间， 常见于恶性肿瘤转移，宫内死胎等。3. 慢性 DIC 发病缓慢，病程较长，临床表现不明显，常以某些实验室

22、检查 异常或某脏器功能不全为主要表现，有的病例甚至只在尸检中才被发现有慢性 DIC。（二）按 DIC 时机体的代偿情况分型1. 失代偿型 以急性 DIC 常见。由于凝血因子和血小板消耗过度， 机体一时 难以充分代偿， 病人带有明显的出血和休克， 实验室检查则具有血小板， 纤维蛋 白原显著减少的特征。2. 代偿型 以轻症 DIC 多见，此时凝血因子和血小板的消耗与代偿处于动态 平衡状态， 临床表现为不明显或仅有轻度出血， 实验室检查也常无明显异常， 使 得临床诊断较困难，并可向失代偿型 DIC 转变。3. 过度代偿型 主要见于慢性 DIC 或 DIC 恢复期。病人因过度代偿，促使 凝血因子和血小

23、板的生成超过消耗， 临床表现不明显， 实验室检查可见纤维蛋白 原短暂性升高。若病因性质和强度发生改变，则可转变为失代偿型 DIC 。第四节 DIC 的主要临床表现DIC 的临床表现相当复杂，多样，但主要的表现有以下四种：出血广泛、多个部位出 血，不能用原发疾 病解释；常伴有 DIC的其它 临床表现，如休克 等； 常规的止血药无 效。临床表现出血 器官功能障碍 休克贫血一、出血为大多数 DIC 患者（ 70%80%）的初发症状，且形式多样，涉及广泛。如： 皮肤瘀点瘀斑，紫癜，呕血，黑便，咯血，血尿，牙龈出血，鼻出血等。出血程 度轻者创口（手术创面或采血部位）渗血不止；重者多部位大量出血。其出血机

24、制目前认为：（一）凝血物质大量消耗在 DIC 发生发展过程中，微循环内微血栓的广泛形成，大量消耗了凝血因 子（Fbg、V、V、IX、X）和血小板，当机体代偿不足时，血液则因这些凝血 物质的锐减而呈低凝状态，结果导致凝血功能障碍，产生多种出血现象。（二）继发性纤溶亢进DIC 时，激肽释放酶的生成，增多和来自受损组织（如子宫，前列腺，肺） 纤溶酶原激活物的大量释放， 可迅速激活纤溶系统， 使纤溶酶生成剧增， 活性增 高，不仅迅速降解纤维蛋白，产生大量 FDP。而且有效水解各种凝血因子（ V 、 V、Xa、凝血酶等），使凝血因子不断减少，从而加剧凝血功能障碍致使出 血。（三）纤维蛋白（原）降解产物的

25、形成纤溶酶水解纤维蛋白原 （ Fbg）和纤维蛋白（ Fbn）所致的各种片段 （X，Y， D， E 等）统称为纤维蛋白 （原） 降 解 产 物（FDP）。其中 Y，E 片段有抗凝血酶作用； X ，Y 片段可为纤维蛋白单体（ FM ）形成可溶性 FM 复合物，从而 妨碍其交连聚合成大分子纤维蛋白； 同时，大部分碎片能抑制血小板粘附和聚集。 所以，通过上述 FDP 及 FgDP各种成分所产生的强大抗凝和抗血小板聚集作用， 造成凝血功能明显降低，病理性抗凝作用显著增强，乃是 DIC 出血的一种至关 重要的机制。（四）血管损伤也是 DIC 发生出血的机制之一，往往为 DIC 的各种原始病因所致的缺氧，

26、酸中毒，细胞因子和自由基等，对微小血管管壁损害性作用的结果。致病因素激活凝血DIC出血的发生机制纤溶激活纤溶酶栓形成水解凝血因子微FDP 血小板、凝 血因子消耗出血二、休克常伴发于急性 DIC ，其发生机制为：1.回心血量急剧减少 广泛微血栓形成和多部位出血， 造成回心血量急剧减 少。2.外周阻力降低 肾上腺素能神经兴奋，激活激肽，补体系统生成血管活性 介质（如激肽、组胺等） ，一方面扩张血管，降低外周阻力，导致血压降低；另 一方面在 FDP 小片段成分（ A 、B、C）的协同作用下，促使微血管壁通透性升 高，血浆大量外渗。3. 心功能障碍 主要与 DIC 时组织酸中毒直接抑制心肌舒缩功能、

27、肺内微血 栓形成导致肺动脉高压而加大右心后负荷； 心内微血栓形成使心肌缺血而减弱心 泵功能等机制有关。休克休克回心血量减少 心输出量降低 外周血管阻力 降低三、多系统器官功能障碍与 DIC 发生的范围、病程及严重程度密切相关。轻症者造成个别器官部分 功能障碍，重症者则可引起多系统器官功能衰竭，甚至死亡。主要原因： 微血管中广泛的微血栓形成， 阻塞受累器官的微循环， 致使组织 缺氧，局灶性变性坏死，并逐步产生功能障碍。器官功能障碍DIC时，器官功能障碍主要由于微血栓 形成！累及脏器不同，可有不同的临床表现临床表现：依受累器官的不同而不同： 若在肺，可损害呼吸膜，引发呼吸困难、肺出血、甚至呼吸衰竭。 若在肾，可导致双侧肾皮质出血性坏死和急性肾功能衰竭， 产生少尿，