慢性乙性肝炎VIP

1、 疾病知识疾病知识 贺普丁贺普丁 贺维力贺维力 疾疾 病病 知知 识识 肝脏的功能肝脏的功能 生成和输送胆汁 代谢功能（糖类、脂肪、蛋白质、维生素、激素） 解毒功能 凝血作用 储血库作用 潘晨，新编病毒性肝炎，1998 病病 毒毒 什么是病毒？什么是病毒？ 病毒一般由蛋白质(衣壳)和核酸（遗传物质DNA 或RNA ）组成。 病毒不能独立复制，必须依赖宿主细胞才能复制 某些病毒具有由脂质、蛋白及糖蛋白构成的外膜 或包膜 乙肝病毒乙肝病毒 乙肝病毒（HBV）属嗜肝DNA病毒科，完整的HBV 病毒颗粒为圆形，直径42nm，双层结构，包括以下 两部分： 外层蛋白 核心成分： 核心蛋白（HBcAg) 病

2、毒DNA(HBV DNA)遗传物质 DNA聚合酶（DNAP) 1. 完整的病毒 颗粒，也称 为Dane颗粒 2. 球形颗粒 3. 管形颗粒 乙肝病毒（乙肝病毒（HBVHBV）的形态类型）的形态类型 *球形和管形的颗粒分别为过剩的HBV外壳蛋白和不完整（空心）的颗粒 乙肝病毒结构乙肝病毒结构 l乙肝表面抗原 (HBsAg)，为存在 于三种病毒颗粒表 面的糖蛋白,作为病 毒的附属蛋白 l乙肝核心抗原 (HBcAg)，只存在 于Dane颗粒中的已 磷酸化的衣壳蛋白 l乙肝e抗原(HBeAg) ，为被感染的宿主 细胞产生和分泌的 一种蛋白质 乙肝病毒基因组（乙肝病毒基因组（HBV DNAHBV DNA

3、） 乙型肝炎病毒（HBV）基因组长约3.2kb，为部分双 链环状DNA 负链包括4个基因区，分别称为S,C,P,X区，编码不 同蛋白 S基因，编码病毒外壳蛋白，如表面抗原 前C/C基因，编码核心蛋白，包括e 抗原 P基因，编码病毒多聚酶(逆转录酶) X基因，编码一种X蛋白 部分双链 的DNA 胞浆膜 乙肝病毒的复制乙肝病毒的复制 细胞核细胞浆 内质网 A(n) 有感染性的 HBV毒粒 (-)-DNA mRNAcccDNA 有感染性的 HBV毒粒 有包膜的 前基因组 肝细胞 转录 逆转录 HBsAg的囊膜 抗原成分 翻译 乙肝病毒复制的独特性表现在细胞 核内存在稳定的cccDNA池，该池 的存在

4、成为乙肝慢性感染持久不愈 的根源。 姚光弼，临床肝脏病学，2004 乙肝病毒乙肝病毒(HBV)(HBV)的基因分型的基因分型 野生型的乙肝病毒包括多种有差异的毒株，表现为 不同的基因型。 HBV基因型可分为8型（A,B,C,D,E,F,G,H） 中国人主要为B型和C型 不同基因型对疾病发展、治疗的影响 自发性HBe血清转换 肝病活动性，肝硬化、肝癌的易患性 对干扰素的治疗应答 慢性乙肝治疗指南，2005 乙肝病毒的突变乙肝病毒的突变 乙肝病毒的自发突变：乙肝病毒(HBV)有非常高的复 制率。HBV复制由前基因组RNA逆转录为负链DNA 的过程利用病毒本身的DNA聚合酶，此酶缺乏校对 活性，故复

5、制过程中发生核苷酸错配后难以修正， 造成自发性突变。 选择作用：随机变异的HBV病毒株在宿主免疫或药 物的干预下，一部分病毒株逃避免疫或药物清除作 用取代原有野毒株而成为优势病毒株的作用称为选 择作用。 1.骆抗先，乙型肝炎基础和临床骆抗先，乙型肝炎基础和临床.第第2版版.北京：人民卫生出版社北京：人民卫生出版社 是什么使得变异株成为优势株是什么使得变异株成为优势株? ? 适者生存: 抗病毒治疗过程中,在药物选择的压力下,总是那些 对其生存复制有利的株群成为优势株. S S S R S S R R R S S R R R S 抗病毒治疗抗病毒治疗 变异可存在于乙肝病毒多个基因编码区变异可存在于

6、乙肝病毒多个基因编码区 前C区变异：病毒仍继续复制，不能产生e抗原，但 仍有抗HBe产生 S区变异：病毒产生的S抗原很难用常规试剂检测到 P基因区变异：由于药物的诱导，抑制了原来的病毒 野生株，由原来被抑制的少数变异株被选择成优势 株，如YMDD变异 姚光弼，临床肝脏病学，2004 什么是耐药变异？什么是耐药变异？ 由于编码病毒逆转录酶的基因发生变异，导致结合位点改变从而降 低了药物与核苷类似物的亲和力，使得药物对病毒复制的抑制作用 下降。 高亲和力 核苷酸 负链单链DNA 药物抑制 HBV 多聚酶 (野生型) M D Y D 核苷酸 负链单链DNA 药物抑制减弱 HBV 多聚酶 (变异株)

7、亲和力 降低 V D Y D 耐药变异的定义耐药变异的定义 基因型耐药(Genotypic Resistance): 已发现在抗病毒治疗 中产生的HBV基因组变异 病毒学反跳(Virologic Rebound): 发生基因型耐药后， 血清 HBV DNA水平反弹 临床反跳(Clinical Breakthrough): 病毒学反跳伴有ALT 水平升高或肝组织学恶化 表型耐药(Phenotypic Resistance): 体外实验室试验证实对抗病毒药物的敏感性下降，与 基因型耐药相关 临床反跳 交叉耐药(Cross Resistance): 一种药物选择出的变异株， 对其他抗病毒药物同样也耐

8、药（体外和体内） 肝炎分类及其危害性肝炎分类及其危害性 病毒性肝炎病毒性肝炎 病毒性肝炎是指由几种不同的病毒感染所引起 的肝脏炎症损伤的传染性疾病 迄今已分离出的病毒有甲 、乙，丙 、丁、戊， 庚六种类型 病毒性肝炎的分类病毒性肝炎的分类 种类种类病原学病原学传播方式传播方式起病方式起病方式流行情况流行情况疫苗疫苗 甲肝甲肝甲肝病毒甲肝病毒 (HAV) 消化道消化道急性急性流行性，可呈暴流行性，可呈暴 发流行发流行 有有 乙肝乙肝乙肝病毒乙肝病毒 (HBV) 血液、体液血液、体液 及母婴及母婴 急性、慢性急性、慢性散发性散发性有有 丙肝丙肝丙肝病毒丙肝病毒 (HCV) 血液、体液血液、体液 及

9、母婴及母婴 急性、慢性急性、慢性散发性散发性无无 丁肝丁肝丁肝病毒丁肝病毒 (HDV) 血液、体液血液、体液急性、慢性急性、慢性散发性散发性无无 戊肝戊肝戊肝病毒戊肝病毒 (HEV) 消化道消化道急性急性流行性，可呈暴流行性，可呈暴 发流行发流行 无无 庚肝庚肝庚肝病毒庚肝病毒 (HGV) 血液，体液血液，体液 及母婴及母婴 急性，慢性急性，慢性常与常与HBV或或 HCV合并感合并感 染染 无无 姚光弼，临床肝脏病学，2004 马亦林，传染病病学，2005 什么是乙型肝炎？什么是乙型肝炎？ 乙型肝炎是由乙肝病毒引起的一种肝脏疾病。常乙型肝炎是由乙肝病毒引起的一种肝脏疾病。常 导致慢性感染，最终

10、可形成肝硬化和肝癌，是严导致慢性感染，最终可形成肝硬化和肝癌，是严 重危害人民健康的重要传染病。重危害人民健康的重要传染病。 姚光弼，临床肝脏病学，2004 乙肝是一危害全球健康的问题乙肝是一危害全球健康的问题 全世界有3.5亿慢性携带者 最高可达25%的人将死于 乙肝或其相关并发症 每年有一百万人死于HBV 感染,是全球范围内第9位 死因 世界其它地区世界其它地区 传播途径传播途径 水平传播水平传播 经血液传播 血或血制品 未经严格消毒的针和外科器具，包括纹身和穿耳设备 静脉注射 污染的剃刀或牙刷 经体液传播 - 性接触 垂直传播垂直传播(即母婴传播)： - 可能与分娩时或分娩后婴儿与母血接

11、触有关 乙肝的发病机制及病程乙肝的发病机制及病程 乙肝病毒是如何致病的？乙肝病毒是如何致病的？ 宿主免疫系统识别并攻击受感染的肝细胞表面表达的HBV抗原， 导致受感染的肝细胞破裂。此时炎性细胞释放出化学介质(细胞 因子)引起了炎症反应。这个机制在清除病毒的同时，引起肝脏 的损伤。所以，HBV感染所致的肝脏损害并非病毒本身感染所致的肝脏损害并非病毒本身 的直接作用的直接作用 大部分急性乙型肝炎患者的免疫系统最终可成功清除乙肝病毒， 并且其肝脏损伤可痊愈。但对进展成慢性乙肝的患者，其免疫 系统不足以清除乙肝病毒因而其肝脏损害持续存在。 变性变性 坏死坏死 小叶支架塌陷小叶支架塌陷 纤维化纤维化 假

12、小叶假小叶 肝硬化肝硬化 HBV 复制复制 免疫清除免疫清除 功能性肝细胞功能性肝细胞 纤维瘢痕组织纤维瘢痕组织 乙肝病毒是如何致病的？乙肝病毒是如何致病的？ - -免疫清除的双刃性免疫清除的双刃性 反复发作反复发作 乙肝的分类乙肝的分类 急性肝炎急性肝炎病程较严重的肝炎，机体免疫系统 于6个月内清除病毒。 慢性肝炎慢性肝炎长病程的肝炎，因机体免疫系统无 法清除病毒，持续感染超过6个月 （HBsAg阳性6个月） 非活动性非活动性HBsAg携带者携带者 无任何临床症状和体征，肝功能正 常， HBsAg持续阳性6个月以上 幼龄感染幼龄感染 成年感染成年感染 90%慢性化慢性化 10%清除病毒清除病

13、毒 急性肝炎急性肝炎 105copy/ml) 阴性（ -），低复制状态(HBV DNA105copy/ml) 定量 常用单位：copy/ml ，pg/ml，Eq/ml，IU/ml 注：1pg /ml HBV DNA= 2.83105copy/ml; 1pg/ml HBV DNA=2.85104Eq/ml； 1 IU/ml 5.6copy/ml 生化学检测生化学检测 主要指标：ALT（谷丙转氨酶）/AST（谷草转氨酶） 正常值： 6个月，HBeAg阳性，抗HBe阴性 ALT持续或者反复升高或肝组织学检查有肝炎病变 HBeAg阴性慢性乙型肝炎（主要由于前C区变异和/或核心启 动子区变异所致） HB

14、V DNA 阳性 HBsAg阳性 6个月 ，HBeAg阴性，抗HBe阴性或者 阳性 ALT持续或者反复升高或肝组织学检查有肝炎病变 隐匿性慢性乙型肝炎隐匿性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阴性，但血清和 (或) 肝组织中HBV DNA阳性， 并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、 抗-HBe和 (或) 抗-HBc阳性 另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA阳性外，其 余HBV血清学标志均为阴性。 诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤 乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织学表现 为弥漫性纤维化及假小叶形成，两者必须同时具备才能作

15、出 肝硬化病理诊断。 代偿期肝硬化 失代偿期肝硬化 乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化 代偿期肝硬化 乏力 食欲不振 恶心 腹涨不适 上腹隐痛 腹泻 肝功多正常或轻度异常 乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化 失代偿期肝硬化 全身症状 消化道症状 肝脏改变 肝功能减退与代谢失调 骨与关节变化 脾脏肿大 腹壁静脉曲张 腹水 脐疝及股疝 脐下垂 乙肝的预防乙肝的预防 切断传播途径切断传播途径 传染途径传染途径 传染源传染源健康人群健康人群 接种疫苗是预防乙肝最有效的方法接种疫苗是预防乙肝最有效的方法 乙肝疫苗通过刺激机体免疫系统产生特异性抗体来预防肝炎 的发生 乙肝疫苗主要有两类： 源自血浆的疫苗：含有从乙肝病

16、毒携带者血液中纯化的 HBsAg颗粒 重组疫苗：含有通过基因技术并在实验室制备的HBsAg 疫苗只含有表面抗原而无病毒其它成份，疫苗在刺激机体免 疫反应的前提下，无导致感染的危险 疫苗的接种对象疫苗的接种对象 新生儿 婴幼儿 高危人群 HBsAg阳性的家庭成员 静脉药瘾者 多个性伴侣者 移植受者 医务工作者 接触血液及血制品的辅助部门及公众机构雇员 乙肝的治疗乙肝的治疗 乙肝的难治性乙肝的难治性 病毒因素 CCC-DNA的稳定性 病毒的变异 宿主因素 大部份患者为幼年期感染 免疫清除的复杂性 治疗的局限性 现有药物不能彻底杀灭病毒 持续抑制病毒复制是治疗的关键！持续抑制病毒复制是治疗的关键！

17、持续抑制持续抑制 HBV 复制复制 治疗目标治疗目标 持续抑制乙肝病毒复制，阻止肝病进展为肝持续抑制乙肝病毒复制，阻止肝病进展为肝 硬化或肝癌硬化或肝癌1,2,3,4 1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中国慢性乙肝防治指南2005, 4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US 慢性乙肝的治疗方法慢性乙肝的治疗方法 抗病毒治疗 核苷（酸）类似物 干扰素 免疫调节治疗 - 胸腺肽 抗炎保肝治疗 抗纤维化治疗 中药治疗

18、慢性乙肝治疗指南，2005 抗病毒治疗是关键，只要有适应抗病毒治疗是关键，只要有适应 证，且条件允许，就应进行规范的抗证，且条件允许，就应进行规范的抗 病毒治疗病毒治疗 中国慢性乙肝防治指南 现有的核苷（酸）类似物现有的核苷（酸）类似物 拉米夫定（拉米夫定（Lamivudine） 阿德福韦酯（阿德福韦酯（Adefovir） 恩替卡韦（恩替卡韦（Entacvir） 替比夫定替比夫定 （L-dt） HBsAg 衣衣 壳壳 部分双链部分双链 DNA 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 替比夫定 A(n) 有感染性的乙有感染性的乙 肝病毒颗粒肝病毒颗粒 (-)-DNA 有感染性的乙有感染性的乙 肝病毒颗粒肝

19、病毒颗粒 mRNAcccDNA DNA多聚酶多聚酶 RT 被包裹的被包裹的 前基因组前基因组 mRNA 核苷核苷( (酸酸) ) 类似物类似物的作用机制的作用机制 干扰素干扰素 干扰素 聚乙二醇化干扰素 HBsAg 衣衣 壳壳 部分双链部分双链 DNA A(n) 有感染性的乙有感染性的乙 肝病毒颗粒肝病毒颗粒 (-)-DNA 有感染性的乙有感染性的乙 肝病毒颗粒肝病毒颗粒 mRNAcccDNA DNA多聚酶多聚酶 RT 被包裹的被包裹的 前基因组前基因组 mRNA 干扰素干扰素的作用机制的作用机制 干扰素 免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的另一个方面，但目前 尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法 适

20、用于不能耐受或者不愿接受干扰素和核苷（酸）类似物 治疗的患者 现有的药物主要有胸腺肽 1，可增强非特异性免疫功能 - 主要产品：日达仙（美国赛生公司） 免疫调节治疗免疫调节治疗 抗炎保肝治疗和抗纤维化治疗抗炎保肝治疗和抗纤维化治疗 抗炎保肝治疗和抗纤维化 都只是综合治疗的一部 分，并不能取代抗病毒治疗。 有研究表明，经IFN或核苷 (酸) 类似物抗病 毒治疗后，肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化 有所减轻，因此，抗病毒治疗才是根本。 抗炎保肝治疗和抗纤维化的主要产品抗炎保肝治疗和抗纤维化的主要产品 护肝药物： 肌苷、益肝灵（水飞蓟草）、肝得健,VitB、C、 还原型谷胱苷肽 缓解炎症药物： 甘草

21、甜素、强力新（强力宁）等 降酶药物： 联苯双脂、五味子、垂盆草、百赛诺等 中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多 数药物缺乏严格随机对照研究，其疗效尚需进一步 验证。 苦参素 (氧化苦参碱) 系从中药苦豆子中提取，已 制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。作用机制 不明确，疗效尚需进一步验证 - 主要产品：天晴复欣（正大天晴） 中药治疗中药治疗 产品知识产品知识 贺普丁产品知识贺普丁产品知识 贺普丁历史回顾贺普丁历史回顾 治疗治疗HIV感染感染/艾滋病：艾滋病： 1995.11：FDA批准片剂和溶液治疗（益平维） 1997.09：FDA批准和齐多夫定的二联治疗（双汰芝 ） 2000.11：

22、FDA批准和齐多夫定、阿巴卡韦的三联治疗（三协 唯 ） 治疗慢性乙型肝炎：治疗慢性乙型肝炎： 1998.12：FDA批准片剂和溶液治疗慢性乙肝（EPIVIR-HBV ） 1998.12：我国SDA批准片剂治疗慢性乙肝（Heptodin ，贺 普丁 ） 1999.09: 贺普丁在中国上市 2003.06: 中国本地正式生产（苏州） 贺贺 普普 丁丁 l通用名：拉米夫定片 l核苷类似物 l23-二脱氧3-硫代胞嘧啶的左旋镜像体 l与核苷相互作用的人体蛋白质只对右旋镜像体 构型有高度选择性 左旋镜像体 N NH2 O O S HO N 阻止HBV DNA合成，通过： l竞争性抑制HBV DNA聚合酶

23、 l参与新的HBV DNA链合成过程中，终止新链合成 拉米夫定 拉米夫定三磷酸盐(拟dCTP) 拉米夫定的作用机制拉米夫定的作用机制 拉米夫定的药代动力学拉米夫定的药代动力学 l吸收： - 生物利用度为8085% - Cmax为1.1-1.5ug/ml ， Cmax 的Tmax约1小时 l排泄： - 清除半衰期为5-7小时 - 体外实验中，拉米夫定三磷酸盐在肝细胞中的半衰 期为17-19小时 l拉米夫定主要以原形经肾脏排泄 l拉米夫定的肝脏代谢程度低(5-10%) l临床上明显的药物相互作用少见 l与食物同时服用，不会改变其生物利用度 l肌酐清除率12 岁，体重岁，体重33公斤公斤 进入研究前

24、病人分组：进入研究前病人分组： HBsAg 阳性阳性, HBeAg阳性阳性, HBVDNA阳性阳性, ALT异常 HBsAg 阳性阳性, HBeAg阴性阴性, HBVDNA阳性, ALT异常 HBsAg 阳性阳性, HBeAg阳性阳性, HBVDNA阳性, ALT正常 中华传染病杂志，2003，11(2):103-108 各组患者治疗后各组患者治疗后HBV DNAHBV DNA转阴率转阴率 病人数：病人数： 951 951 1317 1115 1317 1115 226 294 260 226 294 260 119 144 129 119 144 129 中华传染病杂志，2003，11(2)

25、:103-108 治疗治疗1212个月个月HBeAgHBeAg阴转和阴转和HBeAgHBeAg血清转换率血清转换率 随治疗前随治疗前ALTALT水平的变化水平的变化 病人病人 (%) (%) 中华传染病杂志，2003，11(2):103-108 病人数病人数 784 111 1003 129 996 114 1016 113 治疗后治疗后ALTALT正常化正常化 中华传染病杂志，2003，11(2):103-108 治疗后肝脏组织学的改善治疗后肝脏组织学的改善 改善改善 进展进展 中华传染病杂志，2003，11(2):103-108 治疗后肝脏组织学的改善治疗后肝脏组织学的改善 改善改善 进展

26、进展 中华传染病杂志，2003，11(2):103-108 治疗后生活质量治疗后生活质量(QOL)改善改善 贺普丁治疗贺普丁治疗6个月和个月和12个月，生活质量多项评分与基线相个月，生活质量多项评分与基线相 比均有改善。比均有改善。12个月时的评分高于个月时的评分高于6个月时的评分个月时的评分 12个月时，总体健康感觉个月时，总体健康感觉(GH)和精神健康和精神健康(MH)评分改变评分改变 具有显著统计学意义，临床意义接近于显著具有显著统计学意义，临床意义接近于显著 中华传染病杂志，2003，11(2):103-108 不良事件不良事件占所有不良事件的百分比占所有不良事件的百分比 III期临床

27、IV期临床 183(n=439)364(n=2200) 呼吸呼吸道感染道感染2424.2 乏力疲倦乏力疲倦128 腹部不适或疼痛腹部不适或疼痛113.3 发热发热92.2 腹泻腹泻85.4 头晕头晕83.8 肝胆症状肝胆症状83.3 头痛头痛72.7 恶心呕吐恶心呕吐56.3 皮疹皮疹23.6 中华传染病杂志，2003，11(2):103-108 安全性安全性评估评估- -不良事件不良事件 - - 与与IIIIII期临床研究期临床研究( (NUCB 3026)NUCB 3026)结果比较结果比较 研研 究究 结结 论论 贺普丁治疗有效地抑制HBV复制，治疗12个月末， HBVDNA转阴率达到8

28、0% 贺普丁治疗使大多数病人ALT 正常化，治疗12个月末， ALT复常率为72 贺普丁治疗可促进HBeAg血清转换，治疗12个月末，18% 治疗前ALT异常的病人实现HBeAg血清转换 贺普丁治疗一年，54%进入肝脏组织学评估的病人获得肝 脏组织学改善。治疗前ALT异常组较ALT正常组组织学改善 显著。在治疗过程中实现HBeAg血清转换的病人，其肝脏 组织学改善尤其显著 贺普丁治疗的安全性和耐受性好 中华传染病杂志，2003，11(2):103-108 请思考：请思考： 请简述贺普丁的作用机理及药代动力学？ 请简述3026临床观察的相关数据？ Dienstag J et al. Gastro

29、enterol. 2003; 124: 105-17 贺普丁长期治疗对肝脏组织学改变的影响贺普丁长期治疗对肝脏组织学改变的影响 -NUCB3017-NUCB3017 研究设计研究设计 拉米夫定拉米夫定1 (给药研究期给药研究期) 拉米夫定拉米夫定 无拉米夫治疗期无拉米夫治疗期 (0-12 月月) 012345 Bx = 肝活检肝活检 Y= YMDD 变异检测变异检测 BxBx Y 01 Bx YYY Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17 改善改善 (%) 35/63 7/631/10 恶化恶化 (%) 5/9 5/10 坏死炎症评

30、分改变坏死炎症评分改变( ( 2 2 分分) ) ( (开放标签治疗开放标签治疗2424个月后与治疗前的比较个月后与治疗前的比较) ) YMDD 2 年年 3/22 8/22 17/22 1/22 2/9 Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17 桥状纤维化改变桥状纤维化改变 ( (治疗前与治疗治疗前与治疗2424个月之后个月之后) ) 12/19 3/33 1/2 5/9 5/6 1/2 3/11 Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17 桥状纤维桥状纤维 化改善的化改善的

31、 患者比例患者比例 (%) 桥状纤维桥状纤维 化进展的化进展的 患者比例患者比例 (%) YMDD 2 年年 桥样纤维化改善桥样纤维化改善 （HBV YMDD HBV YMDD 变异患者）变异患者） 治疗前治疗前治疗治疗24月月 Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17 治疗治疗2424个月的肝硬化改善个月的肝硬化改善 与肝硬化进展的患者比例与肝硬化进展的患者比例 治疗期17% (11/63)的患者有肝硬化证据 73% (8/11) 的患者出现肝硬化的改善 所有4组的患者均获得肝硬化改善: 无 YMDD变异2/3 YMDD 变异 2

32、年2/2 只有1 例患者 (1/52; 2%)出现肝硬化进展 (YMDD 6 个月 HBeAg 和/或 HBV DNA(+) Ishak 纤维化评分 4* 未曾接受过拉米夫定治疗 * 由独立的病理学家评估由独立的病理学家评估 (Huang SN) Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 临床终点临床终点 lChild-Pugh 评分上升 2 l肝细胞肝癌 l自发性细菌性腹膜炎 l肾功能不全 l静脉曲张出血 由临床终点委员会评估由临床终点委员会评估 / 确认确认 Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1

33、531. 终止研究终止研究 研究由包括一名独立的统计学家*在内的独立DSMB （Data and Safety Monitoring Board)监控 提早终止研究的顺序设计: DSMB评估18个月, 然后 6- 12个月 疗效显著 无效 疗效不显著 安全性因素 本试验在第二次中期评估时终止 * 主要疗效终点用主要疗效终点用Coxs 比例风险模型通过顺序非对称三角检验评估比例风险模型通过顺序非对称三角检验评估 (Whitehead 1997) Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 基线特征基线特征 * 0.7 MEq/ml 特征特征 安慰剂

34、安慰剂 n=215 拉米夫定拉米夫定 n=436 年龄年龄(岁岁), 均值均值 (SD) 44.8 (9.7) 44.1 (10.7) 男性男性 (n) 182 (85%) 370 (85%) 亚裔亚裔 (n) 210 (98%) 426 (98%) ALTULN 171 (80%) 338 (78%) HBeAg(+) 124 (58%) 252 (58%) HBV-DNA(+)* 174 (81%) 345 (79%) 两者均两者均 (+) 107 (50%) 223 (51%) Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 血清转换血清转换中

35、止中止治疗治疗 后随访后随访 复发复发 临床临床 终点终点 终止终止 中止中止治疗后治疗后 随访随访6 6个月个月 分析主要终点数据分析主要终点数据; ; 研究对象平均研究对象平均 29 29 岁岁( ( 9.5, SD); 9.5, SD); 研究中位时间研究中位时间 32 (0-42) 32 (0-42) 个月个月 双盲治疗双盲治疗 拉米夫定拉米夫定 一年一年 开放试验开放试验 随访随访 6 6个月个月 67 (10%)67 (10%) 71 (11%)71 (11%) 脱落脱落 n: 651n: 651 53 (8%)53 (8%) 460 (71%)460 (71%) NUCB4006

36、NUCB4006研究研究 - - 设计与结果设计与结果 Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 疾病进展发生率疾病进展发生率 * 2 subjects fulfilled two criteria simultaneously at clinical endpoint confirmation (18%)(7.8%) 自发性腹膜炎自发性腹膜炎 0 0 Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. Child-Pugh 评分评分 评估内容评估内容评分评分 123 脑病脑病*无无1-2 级级3-4 级

37、级 腹水腹水无无轻中度轻中度难治性难治性 白蛋白白蛋白35g/L28 - 35g/L28g/L 凝血酶原时间凝血酶原时间在参考值范围内在参考值范围内 延长延长 2 sec 胆红素胆红素2mg/dL (3mg/dL (50m mol/L) 延长延长2 sec 出现疾病进展的时间出现疾病进展的时间 双盲治疗以及中止治疗后随访双盲治疗以及中止治疗后随访 出现疾病进展出现疾病进展 的比例的比例 疾病进展的时间疾病进展的时间 ( (月月) ) 安慰剂安慰剂 (n=215)(n=215)ITT ITT 人群人群 拉米夫定拉米夫定 (n=436)(n=436)p=0.001p=0.001 拉米夫定拉米夫定

38、安慰剂安慰剂 P=0.001P=0.001 Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. Child-Pugh 评分升高的时间评分升高的时间 双盲治疗以及中止治疗后随访双盲治疗以及中止治疗后随访 拉米夫定拉米夫定 P=0.023P=0.023 出现疾病进展出现疾病进展 的比例的比例 疾病进展的时间疾病进展的时间 ( (月月) ) 安慰剂安慰剂 安慰剂安慰剂 (n=215)(n=215)ITT ITT 人群人群 拉米夫定拉米夫定 (n=436)(n=436)p=0.001p=0.001 Liaw et al. N Engl J Med. 2004;3

39、51:1521-1531. 诊断诊断HCC的时间的时间 双盲治疗以及中止治疗后随访双盲治疗以及中止治疗后随访 安慰剂安慰剂 (n=215) (n=215) 拉米夫定拉米夫定 (n=436)(n=436) 诊断诊断HCCHCC的比例的比例 诊断时间（月）诊断时间（月） 拉米夫定拉米夫定 安慰剂安慰剂 P=0.047P=0.047 不包括第一年的不包括第一年的5 5个病例个病例: HR=0.47; P=0.052: HR=0.47; P=0.052 Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 达到临床终点病人的基线达到临床终点病人的基线 Child-

40、Pugh 评分评分 Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 贺普丁长期治疗肝硬化患者的贺普丁长期治疗肝硬化患者的 不良事件发生率与安慰剂类似不良事件发生率与安慰剂类似-UCB4006 * 仅列出发生仅列出发生5项或以上事件的系统项或以上事件的系统 系系 统统* 安慰剂安慰剂 n=215 拉米夫定拉米夫定 n=435 所有事件所有事件 38 (18%) 54 (12%) 消化道消化道 11 (5%) 14 (3%) 肝胆、胰腺肝胆、胰腺 9 (4%) 11 (3%) 非特定部位非特定部位 5 (2%) 7 (2%) 创伤创伤 5 (2%) 6

41、(1%) 心血管心血管 2 (1%) 6 (1%) 泌尿系统泌尿系统 2 (1%) 5 (1%) 血液、淋巴系统血液、淋巴系统 3 (1%) 2 (2 x ULN 肝功能失代偿：出现以下情况中的一项或多项：腹水、 自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合症、静脉曲张出血或是 肝性脑病. 出现肝细胞肝癌 (HCC)：根据研究者的报告. LDR-SAEs：当发生肝炎发作、显著生化改变和肝脏失代 偿则定义为LDR GASTROENTEROLOGY 2003;125:17141722 贺普丁治疗慢性乙肝患者贺普丁治疗慢性乙肝患者1至至5年的年的 不良事件发生率与安慰剂第不良事件发生率与安慰剂第1年相似年相似 贺普

42、丁长期用药安全性良好贺普丁长期用药安全性良好 u贺普丁最长达6年的安全性良好，观察的各项指标中贺 普丁1至5年的不良事件发生率与安慰剂第1年相似 u在设定的观察目标中最为常见的不良事件是肝炎发作 u显著的生化学改变或肝病失代发生率不高于5% u绝大多数肝炎发作为一过性，且与HBeAg血清转换 和发生拉米夫定耐药突变相关 u尚无证据表明随疗程延长会出现肝病相关的严重不良 事件发生率升高 u无一例发生HCC。 GASTROENTEROLOGY 2003;125:17141722 YMDD变异变异 拉米夫定与拉米夫定与YMDD变异变异 lYMDD变异株是自然出现的对贺普丁敏感性降低的乙型肝 炎病毒1

43、 l在乙肝的慢性感染过程中，HBV会出现一些天然产生变异 的亚种群，YMDD变异株就是在这些天然亚种中发现的2 l当贺普丁抑制野生型HBV时，原已存在于病人体内的 YMDD变异株就可能变得更为普遍。1 lYMDD变异株的复制能力弱于野生株 l贺普丁不会直接引起病毒突变3 1. Allen MI,Deslauries M, Andrews CW, et al. Hepatology 1998;1670-1677 2. Hannoun C, Horal P, Lindh M. J. Gen. Virol. 2000;81:75-83 3. Ling R, Harrison TJ. J. Gen.

44、Virol. 1999;80:601-606 拉米夫定和野生型拉米夫定和野生型HBV 高亲和力 核苷酸 拉米夫定 负链单链DNA 抑制 HBV 多聚酶 (野生型) M D Y D Y =酪氨酸 M =蛋氨酸 D =天冬氨酸 拉米夫定和拉米夫定和YMDD变异株变异株HBV 核苷酸 拉米夫定 负链单链DNA 抑制减弱 HBV 多聚酶 (变异株) 亲和力 降低 V D Y D Y =酪氨酸 M =蛋氨酸 D =天冬氨酸 发生发生YMDD变异后病毒载量仍远低于基线值变异后病毒载量仍远低于基线值 0 2000 4000 6000 8000 10000 0244876104128156180208 时间时

45、间(周周) HBV DNA (MEq/mL) A 中位中位 = 第第50百分位百分位 B 第第25到到75百分位百分位 (50% 的患者的患者) C 第第5到到 95百分位百分位 (90% 的患者的患者) B A C YMDD 变异变异 无无-YMDD 变异变异 232260 11th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease,2003 YMDD变异后变异后 ALT 值与基线值的比较值与基线值的比较 时间时间 (周周) ALT (xULN) A 中位中位 = 第第50百分位百分位 B 第第25到到75百分位百分位

46、(50% 的患者的患者) C 第第5到到 95百分位百分位 (90% 的患者的患者) 0 1 2 3 4 5 6 7 0244876104128156180208 B A C YMDD 变异变异 无无-YMDD 变异变异 232260 11th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease,2003 耐药突变后的治疗耐药突变后的治疗 建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 ， 并重叠13个月或根据HBV DNA检测阴 性后撤换拉米夫定1 拉米夫定治疗中出现耐药，建议加用或改用阿德 福韦酯2 1慢性乙型

47、肝炎防治指南中华肝脏病杂志2005;13:881-891 2 Liaw YF,Leung N,Guan R,et al, APASL Guideline 2005 Peters MG et al, Gastroenterology 2004; 126: 91-101 拉米夫定拉米夫定耐药患者加用贺维力耐药患者加用贺维力 HBV DNAHBV DNA中位改变中位改变 * p0.001 与拉米夫定比与拉米夫定比 贺维力贺维力 +拉米夫定拉米夫定* (n=20) 贺维力贺维力 (n= 19)* 拉米夫定拉米夫定 (n=19) 治疗时间（周）治疗时间（周） 081624324048 HBV DNA 改

48、变改变 (log10 copies/mL) 换用换用贺维力贺维力单独治疗的患者中单独治疗的患者中37% 出出 现现3级级ALT升高升高 拉米夫定耐药代偿患者加用贺维力拉米夫定耐药代偿患者加用贺维力 9.0 8.5 4.0 9.3 3.0 8.3 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Lam +贺维力贺维力 Lam + 安慰剂安慰剂 中位中位 HBV DNA (log copies/mL) 基线基线 52 周周104 周周 Perrillo et al J Hepatol (abst); 2004 2年结果年结果 其他临床研究数据其他临床研究数据 2周内使HBV DNA水平下降97% 血

49、清HBV DNA中位数变化(%) 20 0 -20 -40 -60 -80 -100 安慰剂(n=107) 贺普丁100mg (n=322) 治疗周数0 4 8 12 贺普丁快速抑制贺普丁快速抑制HBV DNAHBV DNA水平水平 27 37 54 56 63 38 42 65 69 77 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 12345 疗程（年）疗程（年） HBeAg 血清转换血清转换 患者患者(%) ALT 1 ULN (n = 41) ALT 2 ULN (n = 26) 贺普丁贺普丁治疗治疗HBeAg阳性慢性乙肝阳性慢性乙肝 5年的年的HBeAg血清转换结果血清

50、转换结果 NUCB-3018 Guan, et al. 2002 贺普丁贺普丁的疗效持久的疗效持久 停药后停药后2 21 1个月个月( (中位数中位数) )随访随访 III期临床综合数据 疗效持久的 患者(%) 81 71 0 20 40 60 80 100 正常 血清ALT HBeAg 血清转换 22/31 34/42 治疗时间（周）治疗时间（周） 血清血清血清血清 Perrillo et al 1999 肝硬化失代偿患者应用贺普丁治疗肝硬化失代偿患者应用贺普丁治疗 胆红素胆红素 治疗时间（周）治疗时间（周） 白蛋白白蛋白 变化变化 Perrillo et al 1999 肝硬化失代偿患者应

51、用贺普丁治疗肝硬化失代偿患者应用贺普丁治疗 HBsAg阳性患者阳性患者 应用化疗和免疫抑制剂治疗的转归应用化疗和免疫抑制剂治疗的转归 暴露后的时间（周）暴露后的时间（周） 0481216202428323652100 免疫抑制免疫抑制免疫反弹免疫反弹 化疗过程中化疗过程中HBV活跃复制活跃复制- 肝炎复发前病毒复制增强肝炎复发前病毒复制增强 W Yeo et al. J Med Virol 2001; 65: 473 1开始用贺普丁开始用贺普丁 化疗疗程数化疗疗程数 234 0 100 200 300 400 500 600 700 020406080100120140 ALT 0 4 8 1

52、2 16 20 24 HBV DNAALT (IU/ml) HBV DNA (loge ) 基因组当量基因组当量/ml 贺普丁贺普丁 减少化疗后乙型肝炎的复发和病人死亡减少化疗后乙型肝炎的复发和病人死亡 0/160/16 (9/29) (6/29) P=0.017 P=0.05 Li Lin Lim et al. Hepatology 2000; Vol 32, No 4 Pt 2: abstract 1183 31% 21% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 病例病例% 出现复发的病例出现复发的病例复发后的死亡复发后的死亡 贺普丁预防用药贺普丁预防用药 未治疗未治疗

53、 (9/29) (6/29) 总总 结结 贺普丁示范了良好的疗效，是唯一被证实可以延缓疾病进 展的抗乙肝病毒药物 贺普丁长期治疗具有良好的安全性和耐受性 YMDD变异导致的耐药问题可以被有效管理 贺普丁适用人群广泛，用药经验丰富 请思考：请思考： 请简述30925及3017的临床观察数据？ 贺维力产品知识贺维力产品知识 贺贺 维维 力力 单磷酸腺苷的核苷酸类似物 终止HBV DNA链的延长 持久抑制 HBV DNA ，且不易出现耐药 对于HBV野生株和拉米夫定耐药的变异株 均有活性 适应症：用于治疗有乙型肝炎病毒活动复 制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ALT 或AST）持续升高或肝脏组织学活动

54、性病 变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者 口服每日一次，每次一片 10 mg * *内生肌酐清除率 50 mL/min时需调整剂量 HBsAg 包膜包膜 贺维力贺维力 A(n) HBV病毒病毒 颗粒颗粒 (-)-DNA mRNAcccDNA DNA pol RT 贺维力阻断贺维力阻断HBV复制的多个环节复制的多个环节 包裹的前基因包裹的前基因 mRNA RTRTRT 部分双链部分双链 DNA RT HBV病毒病毒 颗粒颗粒 贺维力药代动力学贺维力药代动力学 空腹或餐后口服均具生物利用性 10 mg 剂量的生物利用度为59% 可餐前或餐后服用 肝细胞内半衰期 40 小时，因此可以每日服药一次

55、肾脏排泄 非肝细胞色素P450的抑制剂 无临床相关的药物相互作用 剂量及用药间隔调整 内生肌酐清除率 50 mL/min时需要调整 肝脏受损时无需调整 Hepsera US Prescribing Information Data on File, Sciences, Inc. 检测基线肌酐清除率以选择适当的起始剂量间隔 在整个疗程中进行监测，需要时调整剂量间隔 已有肾脏损害或有肾损危险患者的推荐剂量已有肾脏损害或有肾损危险患者的推荐剂量 计算出的肌酐清除率 (mL/min) 5020-4910-19血液透析患者 每24小时 10 mg 每48小时 10 mg 每72小时 10 mg 血透后每

56、7天 10 mg Hepsera US Prescribing Information 肾毒性的背景与临床定义肾毒性的背景与临床定义 在阿德福韦酯治疗HIV感染（剂量为60mg/天和120mg/天） 的前期临床研究中，一部分病人肾功能指标异常。 经过研究证实，血清肌酐和血磷出现变化是阿德福韦酯相关 肾毒性最敏感和特异性的实验室检测指标。 在阿德福韦酯治疗慢性乙肝（剂量为10mg/天和30mg/天）的 临床研究中，上述两个指标被密切随访，并将肾毒性事件定 义为连续两次检测确认血清肌酐较基线升高0.5mg/dL和/或 血清磷水平1.5mg/dL。 研究研究研究期限研究期限 研究设计研究设计 全球注

57、册临床研究全球注册临床研究 （核心研究）（核心研究） 437 HBeAg +, 肝功能代偿 (n=511)* III期临床: 48 周 延长期研究：4 年 随机,双盲,多中心, 安慰剂对照 438 HBeAg -,肝功能代偿 (n=184) III期临床: 48 周 延长期研究：4年 中国中国 II/III 期注册研究临床期注册研究临床 ADF 30001 HBeAg +,肝功能代偿 (n=480) III期临床: 52 周 延长期研究: 4年 随机,双盲,多中 心,安慰剂对照 *包括贺维力30mg组 贺维力临床研究总览贺维力临床研究总览(1) 全球和中国全球和中国III期注册研究期注册研究

58、研究研究 研究期限研究期限 研究设计研究设计 拉米夫定耐药拉米夫定耐药HBV III 期临床试验期临床试验 代偿性代偿性 465 A: HBeAg+ (n=95) 52 周 + 随访随机, 双盲, 多中心, 安慰剂对照 461 HBeAg + (n=59) 48 周 + 随访随机, 双盲, 多中心, 活性对照 失代偿性失代偿性 465 B: 肝移植后 (n=40) 52 周 + 随访随机, 双盲, 多中心, 安慰剂对照 435 肝移植前后 (n=324) 未设定终点期限开放标签, 多中心 贺维力研究总览贺维力研究总览(2) 全球支持性研究全球支持性研究 研究研究 研究期限研究期限 研究设计研究

59、设计 其它其它 481 HBeAg 血清转换患者 (n=45) 停药后 随访中位数: 144 周 多中心, 多国, 长期, 停 药后 观察研究 贺维力研究总览贺维力研究总览(3) HBeAg阳性患者中的长期疗效阳性患者中的长期疗效 研究研究437 贺维力长期治疗代偿性贺维力长期治疗代偿性HBeAg阳性患者：阳性患者： 研究研究437试验设计试验设计 肝活检肝活检肝活检 (可选) 9648周0 贺维力 (n=171) 基线: DNA 8.4 ALT 2.3xULN PLA (n=167)贺维力 (n=138) PLA (n=71) 贺维力 (n=85) 144192240 长达3年的贺维力延长期

60、治疗 (n=65) 研究研究437437的延长期研究的延长期研究LTSESLTSES 437研究中，第1年服用贺维力的受试者在第1、2年间未发 生e抗原血清转换，则进入延长期的LTSES LTSES ： Long-term, safety and efficacy study 65名受试者进入该研究 每3个月评估一次，长达3年 65名LTSES受试者的基线情况（中位数）： 年龄34岁，83%男性，74%亚裔 HBV DNA: 8.45 log10 copies/mL ALT: 2.0 xULN Marcellin et al. AASLD 2006. Abstract 969 研究研究437