抗击HBV耐药HIV治疗及耐药的启示

1、HIV和和HBV的病毒学特点的病毒学特点 HIVHBV 单链RNA胞膜病毒部分双链DNA胞膜病毒 依靠逆转录酶复制子代RNA依靠逆转录酶复制子代DNA 蛋白激酶在病毒蛋白合成中扮演重要 角色 主要感染淋巴细胞，也广泛存在其它 组织中 主要感染肝细胞，也存在于其它组 织中 病毒RNA逆转录成DNA整合到宿主 CD4+T淋巴细胞基因组中长期存在 病毒DNA形成稳定cccDNA 甚至整合 到宿主细胞DNA中长期存在 HIV-1 复制周期复制周期 HBsAg 被被 膜膜 部分双链部分双链 DNA A(n) 感染性感染性HBV 病毒颗粒病毒颗粒 (-)-DNA 感染性感染性HBV 病毒颗粒病毒颗粒 mR

2、NAcccDNA DNA 多聚酶多聚酶 逆逆 转转 录录 酶酶 被包裹的前基被包裹的前基 因组因组 mRNA Lai et al., J Med Virol 2000 HIV和和HBV在基因组结构在基因组结构.复制特性和感染复制特性和感染 有一定的相似性有一定的相似性 一.聚合酶RT区同源性高,特别是与dNTP结合的7个保守区域 (包括A-G区),同源性更高 二. 具高复制能力,(HIV100亿/天, HBV1000亿/天) 1.病毒多聚酶和单链RNA存在,多聚酶无校正功能 2.高突变率（105 碱基对/复制周期），因此以每天1010-12病毒生成， 每一个碱基对都有可能发生突变, 同样,抗病

3、毒治疗易产生耐药 3.同一病人中病毒复杂的基因型：准种 三. 宿主免疫应答不良形成慢性感染 1.相对平衡状态：高复制率和高清除率 2.HBV和HIV持续保存在宿主细胞内：不能彻底清除或治愈 抗抗HIV药物有多种类型，药物有多种类型， 分别作用于不同的靶位点分别作用于不同的靶位点 NRTI：核苷类逆转录酶抑制剂 (1987) PI：蛋白激酶抑制剂(1995) NNRTI：非核苷类逆转录酶抑制剂(1996) Entry inhibitor：病毒黏附抑制剂(2003) CCR5受体阻断剂 整合酶抑制剂 抗抗HIV药物的作用靶位点及新批准的药物药物的作用靶位点及新批准的药物 Mature virus

4、Maraviroc 逆转录酶 抑制剂 Etravirine 蛋白酶抑制剂 Darunavir Tipranavir 8791 9294 95 96 97 98 99 0088 89 9001 02 0393050406 ddC 3TC NNRTI NRTI PI Entry inhibitor ddI IDV SQRLPV/r TDF NVP DRV TPV T-20 ZDV d4T ABC DLV EFV FTC RTV NFVATV FPV 07 MVC 目前共目前共23种独特的抗种独特的抗HIV药物被药物被FDA批准上市批准上市 APV 目前有的抗目前有的抗HIV药物药物 Nucleos

5、ide Analogs 1. ddI, didanosine, VidexEC 2. ddC, zalcitabine, Hivid 3. AZT, zidovudine, Retrovir 4. d4T, stavudine, Zerit 5. 3TC, lamivudine, Epivir 6. abacavir, Ziagen 7. FTC, emtricitabine, Emtriva Nucleotide Analogs: 8. tenofovir, Viread Non Nucleoside RT inhibitors 9. delavirdine, Rescriptor 10.

6、nevirapine, Viramune 11. efavirenz, Sustiva 12. etravirine, Intelence Protease Inhibitors 13. indinavir, Crixivan +/-r 14. saquinavir Invirase +r 15. ritonavir, Norvir 16. nelfinavir, Viracept 17. lopinavir +r, Kaletra 18. atazanavir, Reyataz +/-r 19. fos-amprenavir, Lexiva +/-r 20. tipranavir, Apti

7、vus +r 21. darunavir, Prezista +r Fusion Entry Inhibitors 22. enfuvirtide, Fuzeon CCR5 Entry inhibitors 23. maraviroc, Selzentry Integrase inhibitors 24. raltegravir, Isentress HIV耐药 原发耐药：ART治疗前存在耐药株 1. ART治疗前,其他治疗方案已选择出单药或多药耐药株 2. 耐药病毒株的传播 由于抗HIV药物广泛使用，在发达国家已达5%-20%1-2 NRTI: 5.5-12.4%3 NNRTI: 1.9-8

8、.1%3 PI: 2.7-6.6% 3 继发耐药：治疗过程中由于药物选择性压力存在 而筛选出来的耐药。耐多药问题较常见。 1.Wheeler W, et al 14th conference on Retrovirueses and Opportunistic Infections Feb 25-28 2007 Los Angeles, CA Abstract 648 2.SPREAD Programme, AIDS. 2008; 22(5): 625-635 3.Martin S. et al Clinical Infectious Diseases 2008； 47: 266-85 Sec

9、ondary versus Primary (Transmitted) Drug Resistance Wild Type Virus Drug Resistant Virus Secondary DR Primary DR Failing Therapy WT Rx Rx HIV+ person not on treatment 11 抗抗HIV药物的治疗药物的治疗 l起始HIV基因型耐药及药物敏感性分析(如果条件容许) l采用高效抗逆转录病毒HAART治疗 (联合治疗) l联合用药方案 2 NRTIs 1 NNRTI 2 NRTIs 1 PI 1. Scott M. Hammer, et

10、al JAMA Aug 6, 2008 Vol 300, No.5 555-570 耐药的检测方法 表型耐药（表型耐药（Phenotyping） 在不同药物浓度下(RT/PI)检测病毒的 复制能力。 基因耐药（基因耐药（Genotyping） 检测病毒RT和PI基因突变 临床上耐药的检测 Indications for use of resistance testing have greatly expanded Genotype preferred Treatment naive: acute or chronic infection Early virologic failure Pati

11、ent no longer on therapy Phenotype, virtual phenotype, or combined phenotype/genotype preferred High-level resistance to NRTIs or PIs on genotype Multiple regimen failure with limited treatment options HIV联合抗病毒治疗联合抗病毒治疗,抗病毒能力明显增加抗病毒能力明显增加 HIV-1 dynamics after interruption of HAART Long-term suppress

12、ion of HIV-1 by HAART does not confer on the host the ability to ultimately control viral replication once drug therapy is withdrawn. Off HAART HIV抗病毒治疗的长期性：终身治疗抗病毒治疗的长期性：终身治疗 约6070年 cccDNA完全清除需要多长时间完全清除需要多长时间 100%100% 0%0% 直接抗病毒直接抗病毒免疫应答免疫应答 HBV DNAHBV DNA 维持阶段维持阶段 检测限检测限 抑制病毒复制抑制病毒复制 清除感染肝细胞清除感染肝细

13、胞 诱导阶段诱导阶段 核苷类似物核苷类似物 APCAPC CTLCTL NKNK LymphocyteLymphocyte ThTh B cellB cell PIFNPIFN IFNIFN 核苷类似物核苷类似物抗病毒治疗耗竭病毒复制模板抗病毒治疗耗竭病毒复制模板cccDNAcccDNA需要需要14.514.5年年 同时加强依从性教育和管理同时加强依从性教育和管理 在开始在开始HAARTHAART之前应与病人有之前应与病人有充分的交流充分的交流，让，让 他们了解治疗的他们了解治疗的必要性必要性、治疗后可能出现的、治疗后可能出现的 不适不适、坚持规律用药和坚持规律用药和服药后必须进行定期服药后必

14、须进行定期 检测的检测的重要性重要性，以及在发生任何不适时应及，以及在发生任何不适时应及 时与医务人员联系。同时要得到其时与医务人员联系。同时要得到其家属或朋家属或朋 友的支持友的支持，以提高病人的，以提高病人的依从性依从性。 依从性与治疗成功的关系依从性与治疗成功的关系 70%90-95%95%70-80%80-90% 依从性的百分比依从性的百分比 患者患者VL低于低于400拷贝的百分比拷贝的百分比 1992 2008 and beyond IFN alfaADV LdT 199820022005 ETV PegIFN alfa-2a TDF Clevudine 2006 目前只有两类抗目前

15、只有两类抗HBV药物：干扰素和核苷类似物药物：干扰素和核苷类似物 至至2008年，共年，共7种抗种抗HBV药物被批准药物被批准 HBV耐药问题 lHBV抗病毒药物耐药发生率抗病毒药物耐药发生率,Lmd治疗治疗4年年70%左左 右右,Ldt 2年年22%,ADV治疗治疗5年年29% l交叉耐药问题交叉耐药问题, 耐药会影响后续治疗耐药会影响后续治疗 l多药耐药问题多药耐药问题 l原发耐药问题？原发耐药问题？ l耐药株的传播及免疫计划的威胁耐药株的传播及免疫计划的威胁 LMVLMV单药治疗单药治疗 ? ? M204V/IM204V/IL180M A181T/V V214A/Q215S X X Ld

16、T/LdT/克里克里 夫定夫定 X X ADVADV ADVADV X X X X LdTLdT T184SX XETVETV T184G/S202I/M250V L80V/I X X ADVADV A194T A181T/V S. Locarnini el at. Journal of Hepatology 2007, S1, V46, S192; Abstract 505 所以应重视所以应重视HBVHBV耐药管理策略耐药管理策略 挽救治疗 预测耐药 预防耐药 目前观念是目前观念是“耐药管理的时间关口前移耐药管理的时间关口前移” 从挽救治疗从挽救治疗, ,预测耐药预测耐药”前移前移”到预防耐

17、药到预防耐药 PCR 杂杂交交 ALT HBV DNA 病毒学突破病毒学突破 临临床耐床耐药药 生化学突破生化学突破 612 月数月数 Santantonio et al, 2002 时间时间 晚期挽救治疗晚期挽救治疗早期挽救治疗早期挽救治疗预测耐药预测耐药预防耐药预防耐药 耐药管理前移耐药管理前移 抗病毒药物治疗抗病毒药物治疗 预防耐药胜于治疗耐药 预测耐药和挽救治疗需要准确的HBV DNA监测和及 时修正治疗方案-临床实际-目前仍在采用晚期挽救 治疗 耐药突变可以长期保存-cccDNA存在耐药突变报道 耐药突变可能导致与后续治疗药物的交叉耐药 医学界通用原则：预防胜于治疗医学界通用原则：预

18、防胜于治疗 如何预防耐药 没有病毒复制 没有耐药发生 方案一方案一.初始单药治疗初始单药治疗,使用强效和耐药率使用强效和耐药率 最低最低 的药物的药物, 获得最大限度和持续的病毒抑制获得最大限度和持续的病毒抑制 方案二方案二.初始联合治疗初始联合治疗,联合两种疗效或作用机制联合两种疗效或作用机制 不同药物不同药物,提高持续抗病毒的能力提高持续抗病毒的能力,最大限度的减最大限度的减 低耐药低耐药(但目前暂不实施但目前暂不实施) 药物类别 基因屏障 （GB）* 无增强剂的无增强剂的PI1 NNRTI1 NRTI1 融合酶抑制剂融合酶抑制剂1 有增强剂的有增强剂的PI38 高耐药基因学屏障高耐药基因

19、学屏障 0 MU1 MU2 MU3 MU4 MU 0 MU1 MU ARV药物耐药，病毒复制逐渐增强药物耐药，病毒复制逐渐增强 ARV药物耐药药物耐药 病毒复制逐渐增强病毒复制逐渐增强 举例举例: 初治患者中的病毒野生株：比较初治患者中的病毒野生株：比较Kaletra 和和 EFV 的的pK 0 药物浓度药物浓度 IC变 变异株异株 IC野生株 野生株 最后剂量最后剂量 Days Kaletra Efavirenz 选择压力区 Day 1Day 2 Adapted from Taylor S, et al. 11th CROI, San Francisco 2004, #131 Hazard

20、ratios Boosted PI NNRTI PI 00.511.522.53 Gross R, et al. 13th CROI, Denver 2006, #533 HBsAg 被被 膜膜 部分双链部分双链 DNA A(n) 感染性感染性HBV 病毒颗粒病毒颗粒 (-)-DNA 感染性感染性HBV 病毒颗粒病毒颗粒 mRNAcccDNA DNA 多聚酶多聚酶 逆逆 转转 录录 酶酶 被包裹的前基被包裹的前基 因组因组 mRNA Lai et al., J Med Virol 2000 HBV病毒的复制周期 HIV和和HBV在基因组结构在基因组结构.复制特性和感染复制特性和感染 有一定的相

21、似性有一定的相似性 一.聚合酶RT区同源性高,特别是与dNTP结合的7个保守区域 (包括A-G区),同源性更高 二. 具高复制能力,(HIV100亿/天, HBV1000亿/天) 1.病毒多聚酶和单链RNA存在,多聚酶无校正功能 2.高突变率（105 碱基对/复制周期），因此以每天1010-12病毒生成， 每一个碱基对都有可能发生突变, 同样,抗病毒治疗易产生耐药 3.同一病人中病毒复杂的基因型：准种 三. 宿主免疫应答不良形成慢性感染 1.相对平衡状态：高复制率和高清除率 2.HBV和HIV持续保存在宿主细胞内：不能彻底清除或治愈 抗抗HIV药物有多种类型，药物有多种类型， 分别作用于不同的

22、靶位点分别作用于不同的靶位点 NRTI：核苷类逆转录酶抑制剂 (1987) PI：蛋白激酶抑制剂(1995) NNRTI：非核苷类逆转录酶抑制剂(1996) Entry inhibitor：病毒黏附抑制剂(2003) CCR5受体阻断剂 整合酶抑制剂 目前有的抗目前有的抗HIV药物药物 Nucleoside Analogs 1. ddI, didanosine, VidexEC 2. ddC, zalcitabine, Hivid 3. AZT, zidovudine, Retrovir 4. d4T, stavudine, Zerit 5. 3TC, lamivudine, Epivir 6

23、. abacavir, Ziagen 7. FTC, emtricitabine, Emtriva Nucleotide Analogs: 8. tenofovir, Viread Non Nucleoside RT inhibitors 9. delavirdine, Rescriptor 10. nevirapine, Viramune 11. efavirenz, Sustiva 12. etravirine, Intelence Protease Inhibitors 13. indinavir, Crixivan +/-r 14. saquinavir Invirase +r 15. ritonavir, Norvir 16. nelfinavir, Viracept 17. lopinavir +r, Kaletra 18. atazanavir, Reyataz +/-r 1