抗栓药物简介

1、v血栓的形成血栓的形成 血栓形成的原因血栓形成的原因 血小板与凝血血小板与凝血 凝血因子与凝血瀑布凝血因子与凝血瀑布 v抗栓药物分类抗栓药物分类 抗血小板药物抗血小板药物 抗凝药物抗凝药物 溶栓药物溶栓药物 降纤药物降纤药物 血栓的形成血栓的形成 动态平衡动态平衡 凝血系统抗凝血系统 打破动态平衡是导致血栓形成的原因打破动态平衡是导致血栓形成的原因 1.1.血液高凝状态血液高凝状态 脱水，妊娠产后，手术后，高脂血症（或高脂饮食），脱水，妊娠产后，手术后，高脂血症（或高脂饮食）， 肾病综合征，吸烟及肿瘤等。肾病综合征，吸烟及肿瘤等。 2.2.内皮细胞受损内皮细胞受损 静脉内膜炎症、动脉粥样硬化、

2、风湿性疾病、感染性疾静脉内膜炎症、动脉粥样硬化、风湿性疾病、感染性疾 病（细菌性心内膜炎）、心肌梗死等病（细菌性心内膜炎）、心肌梗死等 3.3.血液动力学改变血液动力学改变 长期制动、动脉瘤、心脏室壁瘤长期制动、动脉瘤、心脏室壁瘤 血管损伤 血管内皮下组织 血管收缩 血小板激活 （粘附、聚集、释放） 凝血系统激活 血小板止血栓（初步止血） 纤维蛋白形成 血凝块形成（有效止血） 生理性止血过程示意图 5-HT TXA2 血小板激活与血栓形成血小板激活与血栓形成 凝血因子凝血因子 I 纤维蛋白原 FibrinogenVIII 抗血友病因子（AHF) Antihemophilic factor II

3、 凝血酶原 ProthrombinIX 血浆凝血激酶（PTC) Plasma thromboplastin III 组织凝血酶 Tissue thromboplastin X 凝血酶原激酶原 Strart-power factor IV Ca2+ XI 血浆凝血激酶前质(PTA) Plasma thromboplastin precursors V 前加速素 ProaccelerinXII 接触因子 Hageman factor VII 前转变素 ProconvertinXIII 纤维蛋白稳定因子 Fibrin stabilizing factor XIa IXa VIIa - III IIa

4、 纤维蛋白原纤维蛋白 Xa VIIIa Va 内源性凝血系统 （接触性血栓途径） 外源性凝血系统 （自身血栓途径） 凝血机制凝血机制凝血瀑布凝血瀑布 XIIa 血小板 激活 血栓的类型血栓的类型 v动脉系统血栓形成动脉系统血栓形成 高度依赖血小板高度依赖血小板 抗血小板抗血小板+抗凝治疗抗凝治疗 v静脉系统血栓形成静脉系统血栓形成 对血小板依赖较低对血小板依赖较低 抗凝治疗为主抗凝治疗为主 v心腔内血栓形成心腔内血栓形成 对血小板依赖介于动静脉之间对血小板依赖介于动静脉之间 高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗 动脉血栓形成动脉血栓形成 管腔小，

5、压力高，流速快，剪切应力高，血小板易于聚集，管腔小，压力高，流速快，剪切应力高，血小板易于聚集， 容易形成容易形成血小板血栓。血小板血栓。 动 脉 预防和治疗动脉系统血栓 抗血小板+抗凝治疗 静脉血栓形成静脉血栓形成 静 脉 PGI2 预防和治疗静脉系统血栓 抗凝治疗为主 管腔大，压力低，流速慢，剪切应力小，血小板不易聚集，但易管腔大，压力低，流速慢，剪切应力小，血小板不易聚集，但易 于触发、激活、启动内源性凝血系统，形成纤维蛋白血栓。于触发、激活、启动内源性凝血系统，形成纤维蛋白血栓。 抗血小板药物抗血小板药物 抗血小板药物的分类抗血小板药物的分类 一、血小板膜受体拮抗剂一、血小板膜受体拮抗

6、剂 血小板血小板ADP受体拮抗剂：受体拮抗剂：氯吡格雷氯吡格雷、普拉格雷、普拉格雷、 噻氯匹定、噻氯匹定、替格瑞洛替格瑞洛、腺苷、腺苷 胶原受体拮抗剂：胶原受体拮抗剂：GKWEWGGPK九肽九肽 5-羟色胺受体拮抗剂：沙格雷酯羟色胺受体拮抗剂：沙格雷酯 肾上腺素能受体拮抗剂：肾上腺素能受体拮抗剂：受体拮抗剂受体拮抗剂 抗血小板药物的分类抗血小板药物的分类 二、影响花生四烯酸代谢的药物二、影响花生四烯酸代谢的药物 环氧化酶抑制剂：环氧化酶抑制剂：阿司匹林阿司匹林、消炎痛、保泰松、消炎痛、保泰松 TXA2合成酶抑制剂：奥扎格雷钠、咪唑类药物合成酶抑制剂：奥扎格雷钠、咪唑类药物 血栓素血栓素A2（T

7、XA2）受体拮抗剂：塞曲司特）受体拮抗剂：塞曲司特 抗血小板药物的分类抗血小板药物的分类 三、升高血小板内三、升高血小板内cAMP的药物的药物 腺苷酸环化酶抑制剂：前列腺素腺苷酸环化酶抑制剂：前列腺素E、PGI2（依前（依前 列醇）、贝前列素钠列醇）、贝前列素钠 磷酸二酯酶抑制剂：磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑西洛他唑（培达）、双嘧达（培达）、双嘧达 莫莫 抗血小板药物的分类抗血小板药物的分类 四、纤维蛋白酶受体（四、纤维蛋白酶受体（b/ab/a受体受体）拮抗剂（作用）拮抗剂（作用 最强的抗血小板药物）最强的抗血小板药物） 非肽类：拉米非班、非肽类：拉米非班、替罗非班替罗非班 合成肽：依替巴肽合成

8、肽：依替巴肽 抗血小板单克隆抗体：阿昔单抗抗血小板单克隆抗体：阿昔单抗 五、其他五、其他 钙拮抗剂、硝酸类药物、维生素钙拮抗剂、硝酸类药物、维生素E、PFA拮抗剂等拮抗剂等 。 抗凝药物抗凝药物 抗凝药物的分类抗凝药物的分类 v普通肝素普通肝素 v低分子肝素低分子肝素 v磺达肝葵钠磺达肝葵钠 v维生素维生素K拮抗剂拮抗剂 vXa因子拮抗剂因子拮抗剂 vIIa因子拮抗剂因子拮抗剂 常用肝素类药物的对比常用肝素类药物的对比 名称名称剂量剂量抗抗Xa抗抗a生物利用度生物利用度剂型剂型 低分子肝素钠 （吉派林） 0.5ml：5000U1.5水针剂 低分子肝素钙 （速碧林） 0.4ml：4100U 0.

9、6ml：6150U 3.689.6水针剂 低分子肝素钙 （立迈青） 5000U4.092.1粉针剂 依诺肝素钠 （克赛） 0.4ml：4000U 0.6ml：6000U 3.891.0水针剂 达肝素钠 （法安明） 0.2ml：5000U1.985.0水针剂 磺达肝癸钠 （安卓） 0.5ml：2.5mgXa因子拮抗剂水针剂 磺达肝葵钠磺达肝葵钠的作用机理的作用机理 v间接的间接的Xa因子拮抗剂因子拮抗剂 v其抗血栓活性是抗凝血酶其抗血栓活性是抗凝血酶III介导的对因子介导的对因子Xa选择选择 性抑制的结果。而对因子性抑制的结果。而对因子Xa的中和作用打断了凝的中和作用打断了凝 血级联反应，并抑制

10、了凝血酶的形成和血栓的增血级联反应，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增 长。长。 肝素肝素/ /低分子肝素的局限性低分子肝素的局限性 v肝素（静脉注射给药）肝素（静脉注射给药） 静脉注射给药使得长期应用和静脉注射给药使得长期应用和/或家庭应用变得不现或家庭应用变得不现 实实 有发生肝素诱导的血小板减少症（有发生肝素诱导的血小板减少症（HIT）的风险）的风险 需要监测血小板计数需要监测血小板计数 长期应用有导致骨质疏松的风险长期应用有导致骨质疏松的风险 v低分子肝素低分子肝素 皮下注射给药皮下注射给药 有发生肝素诱导的血小板减少症（有发生肝素诱导的血小板减少症（HIT）的风险）的风险 长期应用有导致

11、骨质疏松的风险长期应用有导致骨质疏松的风险 华法林华法林的作用机理的作用机理 v华法林是香豆素类抗凝剂，在体内有对抗维生素华法林是香豆素类抗凝剂，在体内有对抗维生素 K的作用。可以抑制维生素的作用。可以抑制维生素K参与的凝血因子参与的凝血因子II、 VII、IX、X在肝脏的合成。在肝脏的合成。 VitKVitK拮抗剂的局限性拮抗剂的局限性 v药理学性质复杂药理学性质复杂 v治疗窗窄治疗窗窄很难保持在治疗剂量范围内很难保持在治疗剂量范围内 v与很多药物和食物之间存在相互作用与很多药物和食物之间存在相互作用 v起效慢（需要数天达到有效剂量和数周达到稳定起效慢（需要数天达到有效剂量和数周达到稳定 剂

12、量）剂量） v大出血和微小出血风险大出血和微小出血风险 直接凝血酶抑制剂：阿加曲班直接凝血酶抑制剂：阿加曲班 v直接灭活凝血酶（因子直接灭活凝血酶（因子IIa）的活性，对凝血酶产）的活性，对凝血酶产 生没有直接作用，其作用不依赖于抗凝血酶生没有直接作用，其作用不依赖于抗凝血酶 v不但灭活液相凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白血不但灭活液相凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白血 栓结合了的凝血酶栓结合了的凝血酶 v阻断凝血瀑布的正反馈，间接抑制凝血酶的产生阻断凝血瀑布的正反馈，间接抑制凝血酶的产生 v治疗剂量下对血小板功能无影响，不导致血小板治疗剂量下对血小板功能无影响，不导致血小板 减少症减少症 直接凝血酶

13、抑制剂：比伐卢定直接凝血酶抑制剂：比伐卢定 v是水蛭素来源的水蛭肽是水蛭素来源的水蛭肽-1，无需抗凝血酶，可抑，无需抗凝血酶，可抑 制血块连接凝血酶，不与血浆蛋白结合，可发挥制血块连接凝血酶，不与血浆蛋白结合，可发挥 稳定的抗凝作用，也不引起血栓性血小板减少性稳定的抗凝作用，也不引起血栓性血小板减少性 紫癜。紫癜。 理想抗凝药的特点理想抗凝药的特点 v口服口服 v疗效可预测疗效可预测 v治疗窗宽治疗窗宽 v固定剂量固定剂量 v无需监测无需监测 v与食物、药物相互作用小与食物、药物相互作用小 新型口服抗凝药新型口服抗凝药 v口服的口服的Xa因子抑制剂因子抑制剂 利伐沙班利伐沙班、阿哌沙班、阿哌沙

14、班 v口服的直接凝血酶抑制剂口服的直接凝血酶抑制剂 达比加群酯达比加群酯 利伐沙班利伐沙班（Rivaroxaban拜瑞妥）主要参数拜瑞妥）主要参数 1. 分子量分子量436 2. 作用位点作用位点Xa因子 3. 达到峰值所需时间达到峰值所需时间3h(24h) 4. 半衰期半衰期513 h 5. 生物利用度生物利用度 (%)80 6. 代谢代谢 1/3 肾脏(原形) 1/3 肾脏 (活性代谢产物) 1/3 胆汁 7. 对凝血指标的影响对凝血指标的影响PT（）、APTT 8. 剂量剂量10mg qd p.o 利伐沙班利伐沙班特殊情况下的应用特殊情况下的应用 l 性别、年龄性别、年龄 (18y)、体

15、重、体重 n 10 mg qd p.o 不用调整剂量。不用调整剂量。 l 肾损害肾损害 n 轻度轻度 (CCr 5080mL/min)或中度或中度 (CCr 3049mL/min)肾损害，不用调整剂量肾损害，不用调整剂量 n 严重严重(CCr1529mL/min) 肾损害，和中度肾损害患者应慎用。肾损害，和中度肾损害患者应慎用。 n CCr 15mL/min的患者不推荐使用。的患者不推荐使用。 l 肝损害肝损害 n 肝病伴凝血障碍和临床相关性出血危险者禁用。肝病伴凝血障碍和临床相关性出血危险者禁用。 n 中度肝损害中度肝损害(Child Pugh B)的肝硬化患者，若无相关凝血障碍，可慎用。的

16、肝硬化患者，若无相关凝血障碍，可慎用。 n 其它肝病患者不需剂量调整。其它肝病患者不需剂量调整。 l 不能合并用药不能合并用药 n 强的强的CYP3A4诱导剂：诱导剂：Rifampicin n 唑类抗真菌药唑类抗真菌药 ：除：除Fluconazole n HIV-蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 几种常用药物几种常用药物 药物药物获批的剂量及适应获批的剂量及适应 症症 根据肾功能减量根据肾功能减量 （EMA批准）批准） 老年人的特殊考虑老年人的特殊考虑 或既往发生卒中者或既往发生卒中者 阿司匹林75-100mg qd （血管事件的二级 预防） 一级预防：未确定 获益风险 氯吡格雷75mg qd维持 （

17、ACS、PCI） 年龄75岁接受溶 栓的STEMI患者， 不推荐300mg负荷 剂量 替格瑞洛90mg bid维持 （ACS） 患COPD/哮喘或严 重窦房结疾病慎用， 既往有脑出血禁用 b/a受体拮抗 剂 体重调整的静脉注 射+静滴，剂量根 据分子量而不同 （高危ACS） 替罗非班：若CrCl 30ml/min，静滴 量减半 年龄70岁者慎用， 30天内有脑出血或 缺血性卒中者禁用 替罗非班，溶栓的 STEMI患者禁用 药物药物获批的剂量及适应获批的剂量及适应 症症 根据肾功能减量根据肾功能减量 （EMA批准）批准） 老年人的特殊考虑老年人的特殊考虑 或既往发生卒中者或既往发生卒中者 维生素

18、K拮抗剂： 华法林 根据INR调整剂量 （房颤、VTE、机 械瓣膜置入） 老年人需密切监测 达比加群110mg bid （不能用于VTE） 150mg bid （非瓣膜病房颤， VTE） 若CrCl30ml/min 禁用 对于年龄75岁的 患者，110mg bid 颅外大出血发生率 并不显著低于华法 林，150mg bid发 生率更高 利伐沙班20mg qd （VTE前21天 15mg bid） （非瓣膜病房颤， VTE） 若CrCl为15- 49ml/min，给予 15mg 若CrCl15ml/min 禁用 不需根据年龄调整 剂量 比伐卢定0.75mg/kg静推 +1.75mg/kg/h静滴

19、 4小时 （接受PCI的ACS 患者） 若CrCl为30- 59ml/min，静滴减 至1.4mg/h 若CrCl30ml/min 禁用 几种常用药物几种常用药物 药物药物获批的剂量及适应获批的剂量及适应 症症 根据肾功能减量根据肾功能减量 （EMA批准）批准） 老年人的特殊考虑老年人的特殊考虑 或既往发生卒中者或既往发生卒中者 普通肝素（UFH）根据APTT调整 （ACS、PCI、 VTE） 可用于严重肾功能 损伤者（CrCl 15ml/min） 低分子肝素 （LMWHs） 根据分子量和适应 症调整 （ACS、PCI、 VTE） 若CrCl30ml/min 应减量（如bid减 为qd） 年龄

20、75岁者由 1mg/kg bid减量至 0.75mg/kg；溶栓 者不能给予30mg静 推 磺达肝癸钠2.5mg qd （ACS、VTE） 若ACS患者CrCl为 20-50ml/min，可 考虑给予1.5mg qd， 若CrCl20ml/min 禁用 溶栓药物溶栓药物 v第一代溶栓药物：第一代溶栓药物：尿激酶尿激酶、链激酶、链激酶 v第二代溶栓药物：重组织型纤溶酶原激活剂（第二代溶栓药物：重组织型纤溶酶原激活剂（rt- PA） v第三代溶栓药物：第三代溶栓药物：TNK-组织型纤溶酶原激活剂（组织型纤溶酶原激活剂（ TNK-tPA）、）、瑞替普酶瑞替普酶（r-PA）、那替普酶（）、那替普酶（n

21、- PA） 溶栓药物的应用溶栓药物的应用 v尿激酶应用于深静脉血栓尿激酶应用于深静脉血栓 v首剂首剂4000U/kg4000U/kg，30min30min内推注（如内推注（如 NS 50ml+NS 50ml+尿激尿激 酶酶2525万万U U，静脉推注或溶栓导管注入），静脉推注或溶栓导管注入） v维持剂量维持剂量6060万万U U120120万万U U，持续，持续484872h72h，必要时，必要时5 5 7d7d。监测血浆纤维蛋白原（。监测血浆纤维蛋白原（FGFG）和凝血时间，）和凝血时间， FGFG1.0g/L1.0g/L停药，停药，INRINR维持在维持在2 23 3之间。之间。 v同时低

22、分子肝素同时低分子肝素5000U q12h5000U q12h皮下注射，连续皮下注射，连续7 7天。天。 溶栓药物的应用溶栓药物的应用 v尿激酶应用于动脉血栓尿激酶应用于动脉血栓 v肺动脉栓塞肺动脉栓塞22万万U/kgU/kg，静滴，静滴2h2h。或者。或者4400U/kg 4400U/kg 10min10min内静脉推注，随后内静脉推注，随后2200U/kg/h2200U/kg/h，维持静滴或，维持静滴或 泵人泵人12h12h。（内科学第八版）。（内科学第八版） v急性下肢动脉血栓急性下肢动脉血栓经导管注入经导管注入20205050万万U U，用，用 时时202045min45min，造影复查是否溶通，若未通可继续，造影复查是否溶通，若未通可继续 置管置管3 37d7d，每日，每日4040100100万万U U，用时，用时4h4h。（无统一。（无统一 标准，文献报道各用量不一致）标准，文献报道各用量不一致） 降纤药物降纤药物 v蛇毒制剂蛇毒制剂 巴曲酶（南美矛头蝮蛇）巴曲酶（南美矛头蝮蛇） 降纤酶（尖吻蝮蛇、长白山白眉蝮蛇）降纤酶（尖吻蝮蛇、长白山白眉蝮蛇） 纤溶酶（长白山白眉蝮蛇）纤溶酶（长白山白眉蝮蛇） v地龙制剂地龙制剂 蚓激酶蚓激酶 XIa