侵袭性真菌病诊断和治疗课件

1、侵袭性真菌病诊断和治疗1 侵袭性真菌病诊断和治疗2 侵袭性真菌病侵袭性真菌病 （invasive fungal diseases, IFD） 是不包括真菌寄生和过敏所致的是不包括真菌寄生和过敏所致的 深部组织真菌感染。深部组织真菌感染。 侵袭性真菌病的定义侵袭性真菌病的定义 深部组织感染（深部组织感染（系统系统 性真菌病性真菌病）SFI：指侵指侵 犯皮肤、皮下组织和犯皮肤、皮下组织和 内脏的真菌感染，可内脏的真菌感染，可 局限于某个脏器，也局限于某个脏器，也 可播散至其他器官。可播散至其他器官。 真菌血症：真菌血症：血液真菌血液真菌 培养呈阳性培养呈阳性, ,同时临同时临 床症状及体征符合相床

2、症状及体征符合相 关致病菌的感染关致病菌的感染 。 IFD 的特点的特点 肺、肝、脾、脑、肾等肺、肝、脾、脑、肾等 系统性系统性 全身播散全身播散 真菌败血症真菌败血症 症状多严重、死亡率高达症状多严重、死亡率高达50%50%90%90% 侵袭性真菌病诊断和治疗3 侵袭性肺真菌病的定侵袭性肺真菌病的定 义义 肺真菌肺真菌病病（ pulmonary pulmonary mycosismycosis） 真菌引起的真菌引起的 肺部疾病肺部疾病 肺肺和和支支 气管真气管真 菌性菌性炎症炎症 肺肺和和支气管支气管 真菌引起真菌引起 相关病变相关病变 比肺真菌感染定义更严格比肺真菌感染定义更严格 真菌性真

3、菌性 肺炎肺炎或或 支气管炎支气管炎 以炎症为以炎症为 主主 侵袭性肺真菌病侵袭性肺真菌病 （invasive pulmonary mycosis, IPM） ：指真菌直接侵：指真菌直接侵 犯肺或支气管引犯肺或支气管引 起的急、慢性感起的急、慢性感 染性病理损害的染性病理损害的 临床疾病。临床疾病。非寄非寄 生、过敏和毒性生、过敏和毒性 反应反应 ABPA 肉芽肿等肉芽肿等 侵袭性真菌病诊断和治疗4 侵袭性真菌病诊断和治疗5 临床常见条件性深部真菌感染临床常见条件性深部真菌感染 念珠菌病念珠菌病: 血培养阳性率血培养阳性率 5%，居第，居第 4 位位 曲霉菌病曲霉菌病: 血液病血液病恶性肿瘤病

4、人可达恶性肿瘤病人可达 30% 隐球菌病隐球菌病: 在艾滋病人发病率为在艾滋病人发病率为10%20% 接合（毛霉）菌病接合（毛霉）菌病: 多见于糖尿病和烧伤病人多见于糖尿病和烧伤病人 侵袭性真菌病诊断和治疗6 无选择性无选择性尸体解剖中尸体解剖中侵袭性真菌感染的发生率侵袭性真菌感染的发生率 787879798080818182828383848485858686878788888989909091919292 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 曲菌曲菌 念珠菌 其它其它 Prevalence of invasive aspergillosis at necropsy at JW Geot

5、he University Hospital,Frankfurt,Germany(Lancet ,2000;335:2076) 占尸体解剖的百分比（）占尸体解剖的百分比（） 侵袭性真菌病诊断和治疗7 念珠菌和曲菌念珠菌和曲菌 IFD 的高危因素的高危因素 广谱抗生素的应用广谱抗生素的应用4天天 念珠菌尿念珠菌尿(菌落计数菌落计数 105/ml)应用抗生素应用抗生素3种种 念珠菌寄植念珠菌寄植 2 处处 入住入住ICU 4天天全胃肠外营养全胃肠外营养(TPN) 机械通气机械通气 48小时小时粒细胞减少粒细胞减少 APCHE II 评分评分10分分中央静脉插管中央静脉插管 腹腔外科手术腹腔外科手术

6、 皮质类固醇使用皮质类固醇使用 免疫功能低下免疫功能低下 组织损伤或坏死组织损伤或坏死 化疗化疗 糖尿病糖尿病 放疗放疗器官移植器官移植 癌症癌症（特别是血液恶性肿瘤）（特别是血液恶性肿瘤） 侵袭性真菌病诊断和治疗8 侵袭性真菌感染病死率的演变侵袭性真菌感染病死率的演变 曲菌曲菌 白念白念 侵袭性真菌病诊断和治疗9 临床真菌病原体感染的变迁特点临床真菌病原体感染的变迁特点 仍以念珠菌感染为主，但呈下降趋势仍以念珠菌感染为主，但呈下降趋势 念珠菌中仍以白念珠菌为主，但呈下降趋势念珠菌中仍以白念珠菌为主，但呈下降趋势 非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升 曲

7、霉感染的比例逐年上升，已成为重要的致死真菌曲霉感染的比例逐年上升，已成为重要的致死真菌 隐球菌感染比例上升隐球菌感染比例上升 重症病例日益增多重症病例日益增多 侵袭性真菌病诊断和治疗10 IFD 临床表现和相关检查临床表现和相关检查 1.1.急性侵袭性肺曲霉病临床表现急性侵袭性肺曲霉病临床表现 起病初期起病初期 25-33 患者患者无症状无症状 早期症状早期症状：干咳、发热（常伴中心粒细胞减少和抗生素治疗无效，：干咳、发热（常伴中心粒细胞减少和抗生素治疗无效， 用糖皮质激素者常无发热）用糖皮质激素者常无发热） 轻度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困难、低氧血症（弥漫病变者）轻度胸痛胸膜摩擦音、咯血、

8、呼吸困难、低氧血症（弥漫病变者） 胸片表现多样、病程胸片表现多样、病程早期可无变化早期可无变化 特征性改变：以胸膜为基底的楔形病变伴空洞特征性改变：以胸膜为基底的楔形病变伴空洞 结节状阴影伴或不伴空洞，下叶弥漫性炎症影结节状阴影伴或不伴空洞，下叶弥漫性炎症影 高分辨高分辨 CT 检查对早期诊断很重要检查对早期诊断很重要 肺结节样病变围以密度变淡的晕圈（肺结节样病变围以密度变淡的晕圈（halo sig） 肺结节样变边缘部分新月状透亮区肺结节样变边缘部分新月状透亮区 侵袭性真菌病诊断和治疗11 图1 D0-5 图3 D10-20 图 2 D5-10 侵袭性真菌病诊断和治疗12 2.2.念珠菌感染的

9、不典型临床表现念珠菌感染的不典型临床表现 各种抗菌治疗无效的发热或再次发热各种抗菌治疗无效的发热或再次发热 病原体不明的发热病原体不明的发热 粒细胞减少患者的发热粒细胞减少患者的发热 鹅口疮鹅口疮, 食道炎食道炎, 阴道炎阴道炎(危重病人危重病人) 非典型的肺部侵润非典型的肺部侵润 原因不明的肝功能障碍原因不明的肝功能障碍 不明原因的精神或神志障碍不明原因的精神或神志障碍 眼内炎眼内炎 干咳干咳 发热、皮疹和肌肉触痛发热、皮疹和肌肉触痛 侵袭性真菌病诊断和治疗13 念珠菌与曲霉菌念珠菌与曲霉菌侵袭性感染的临床表现比较侵袭性感染的临床表现比较 临床表现临床表现 念珠菌念珠菌 曲霉菌曲霉菌 发热发

10、热 多发性关节炎多发性关节炎 血尿素氮血尿素氮 皮肤损害皮肤损害 肝损害肝损害罕见罕见 窦道窦道 呼吸系统呼吸系统 CNS稀少稀少 侵袭性真菌病诊断和治疗14 3. 实验室检查实验室检查 外周血：外周血：WBC，N（50%），），E 痰涂片：找到致病真菌可确诊痰涂片：找到致病真菌可确诊 偶尔找到条件致病真菌临床意义不大偶尔找到条件致病真菌临床意义不大 找到找到霉菌孢子和菌丝有意义霉菌孢子和菌丝有意义 痰培养：不应有真菌的标本培养阳性有意义，但要痰培养：不应有真菌的标本培养阳性有意义，但要 考虑临床资料；痰培养考虑临床资料；痰培养 3 次以上为同一种次以上为同一种 真菌有一定意义真菌有一定意义

11、组织病理学：标本中找到菌丝和孢子并结合特殊染组织病理学：标本中找到菌丝和孢子并结合特殊染 色可确诊色可确诊 侵袭性真菌病诊断和治疗15 侵袭性真菌感染实验室诊断侵袭性真菌感染实验室诊断 1,3-D葡聚糖测定（葡聚糖测定（ 敏感性敏感性97%、特异性、特异性 94%。 可检测除结合菌、隐球菌外的大部真菌可检测除结合菌、隐球菌外的大部真菌 不能区别念或曲不能区别念或曲 侵袭性感染时释放入血液、体液侵袭性感染时释放入血液、体液 血清、血清、BALF、CSF 筛选筛选 IFI 有效方法有效方法 有效治疗能降低血浆水平有效治疗能降低血浆水平 判断病情和治疗反应判断病情和治疗反应 假阳性：溶血、血透、多粘

12、菌素、厄他培南、输注白蛋白假阳性：溶血、血透、多粘菌素、厄他培南、输注白蛋白 或球蛋白、标本接触纱布等或球蛋白、标本接触纱布等 侵袭性真菌病诊断和治疗16 曲霉细胞壁上一种多糖抗原曲霉细胞壁上一种多糖抗原 针对曲霉侵袭性感染针对曲霉侵袭性感染曲霉曲霉 在组织中侵袭生长时在组织中侵袭生长时 GM 释放入血、体液释放入血、体液 血清、血清、BALF 、CSF、尿液等、尿液等 美国美国FDA等批准用于血液、肿瘤等免疫低下侵袭性曲菌感染等批准用于血液、肿瘤等免疫低下侵袭性曲菌感染 的诊断指标，属于侵袭性曲菌感染的微生物学检查依据之一的诊断指标，属于侵袭性曲菌感染的微生物学检查依据之一 血清血清GM检测

13、可在患者临床表现和影像学尚未出现前数天表检测可在患者临床表现和影像学尚未出现前数天表 达阳性达阳性 具有早期诊断价值（除尿标本外）具有早期诊断价值（除尿标本外） 对高危患者连续动态监测（每周对高危患者连续动态监测（每周2次）具有监测价值次）具有监测价值 判断病情和预后的指标（棘白菌素类可使增高）判断病情和预后的指标（棘白菌素类可使增高） 假阳性：新生儿或儿童、异体骨髓移植、菌血症、半合成青假阳性：新生儿或儿童、异体骨髓移植、菌血症、半合成青 霉素霉素 侵袭性真菌病诊断和治疗17 BALF 检测对检测对 IPM 的诊断意义的诊断意义 直接镜检发现菌丝真菌培养阳性直接镜检发现菌丝真菌培养阳性 培养

14、发现为新生隐球菌培养发现为新生隐球菌 GM 侵袭性真菌病诊断和治疗18 哪些是诊断哪些是诊断 IPA 的微生物学依据的微生物学依据 ？ 合格痰液直接镜检发现菌丝并合格痰液直接镜检发现菌丝并 2 次培养曲霉属阳性次培养曲霉属阳性 BALF 直接镜检发现菌丝并曲霉属培养阳性直接镜检发现菌丝并曲霉属培养阳性 血清标本血清标本 血清标本血清标本 1-3-D 葡聚糖测定（葡聚糖测定（ 以上的任何一项阳性以上的任何一项阳性 侵袭性真菌病诊断和治疗19 确诊侵袭性真菌感染确诊侵袭性真菌感染 侵袭性真菌病诊断和治疗20 临床诊断侵袭性真菌感染临床诊断侵袭性真菌感染 侵袭性真菌病诊断和治疗21 拟诊侵袭性真菌感

15、染拟诊侵袭性真菌感染 侵袭性真菌病诊断和治疗22 常用抗真菌药物二性霉素常用抗真菌药物二性霉素B 抗菌谱广，对绝大多数真菌有效抗菌谱广，对绝大多数真菌有效 葡萄牙念珠菌、季也蒙念珠菌、土曲霉、黄曲霉、镰刀霉葡萄牙念珠菌、季也蒙念珠菌、土曲霉、黄曲霉、镰刀霉 、波氏足肿菌、足放线病菌属等对二性霉素、波氏足肿菌、足放线病菌属等对二性霉素B不敏感不敏感 不良反应多，肾毒性大，充分水化可减少对肾功能影响不良反应多，肾毒性大，充分水化可减少对肾功能影响 治疗剂量治疗剂量 多数念珠菌感染：多数念珠菌感染：0.7mg/kg/d 克柔和光滑念珠菌：克柔和光滑念珠菌：1mg/kg/d 霉菌感染：霉菌感染：1mg

16、/kg/d 侵袭性真菌病诊断和治疗23 多烯类脂质体制剂多烯类脂质体制剂 名名 称称 商品名商品名 脂质体脂质体 含量含量* 两性霉素两性霉素B AmBisome 氢化大豆油氢化大豆油 40 % 脂质体包裹物脂质体包裹物 PC, DS-PG 两性霉素两性霉素B Abelcet DM-PC/DM- PG 30 % 脂质体复合物脂质体复合物 (3.5:1.5) 两性霉素两性霉素B Amphocil 硫酸胆固醇硫酸胆固醇 50 % 胶体分散剂胶体分散剂 Amphotec 两性霉素两性霉素B NS-718 大豆油大豆油/卵磷脂卵磷脂 ? 脂质纳米球脂质纳米球 (试验编号试验编号) (1:1) * 两性

17、霉素两性霉素B在制剂中的含量在制剂中的含量 PC:磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱(卵磷脂卵磷脂)，DS-PG:二硬脂酰磷脂酰甘油二硬脂酰磷脂酰甘油 DM-PC:二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱, DM-PG:二肉豆蔻酰磷脂酰甘油二肉豆蔻酰磷脂酰甘油 侵袭性真菌病诊断和治疗24 常用抗真菌药物第常用抗真菌药物第1代三唑类代三唑类 安全性好，对大多数念珠菌有效，特别是白念最好安全性好，对大多数念珠菌有效，特别是白念最好 对隐球菌很好对隐球菌很好 克柔克柔念珠菌和都柏林念珠菌对氟康唑念珠菌和都柏林念珠菌对氟康唑天然耐药天然耐药 光滑光滑念珠菌对氟康唑的敏感性呈念珠菌对氟康唑的敏感性呈剂量依赖性剂量依赖

18、性 对曲霉菌无效对曲霉菌无效 对未采用唑类药物预防、无曲菌病的症状和体征且属发生对未采用唑类药物预防、无曲菌病的症状和体征且属发生 曲菌病的低危患者，氟康唑仍然是一个理想的选择曲菌病的低危患者，氟康唑仍然是一个理想的选择 氟氟 康康 唑唑 侵袭性真菌病诊断和治疗25 伏伏立康唑（立康唑（VoriconazoleVoriconazole） 具广谱抗真菌作用，包括所有念珠菌属及曲霉菌、新型隐具广谱抗真菌作用，包括所有念珠菌属及曲霉菌、新型隐 球菌、组织胞浆菌、球囊酵母菌等球菌、组织胞浆菌、球囊酵母菌等 适用于适用于 侵袭性曲霉病侵袭性曲霉病 氟康唑耐药的严重的侵袭性念珠菌感染氟康唑耐药的严重的侵袭

19、性念珠菌感染（包括克柔念（包括克柔念 珠菌和光滑念珠菌）珠菌和光滑念珠菌） 新型隐球菌病新型隐球菌病 由足放线菌属种和镰刀菌属种引起的严重真菌感染由足放线菌属种和镰刀菌属种引起的严重真菌感染 免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的真菌感染免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的真菌感染 常用抗真菌药物第常用抗真菌药物第2代三唑类代三唑类 侵袭性真菌病诊断和治疗26 卡泊芬净-作用机制作用机制 新的抗真菌药物卡泊芬净新的抗真菌药物卡泊芬净 侵袭性真菌病诊断和治疗27 药药 物物 念珠菌念珠菌 曲霉菌曲霉菌 肾毒肾毒肝毒肝毒 AmB Lip两性两性B 氟康唑氟康唑 伊曲康唑伊曲康唑 伏立康唑伏立康唑

20、 卡泊芬净卡泊芬净 常用抗真菌药物抗真菌活性和肝肾损害比较常用抗真菌药物抗真菌活性和肝肾损害比较 侵袭性真菌病诊断和治疗28 联合抗真菌治疗联合抗真菌治疗 可能的优点可能的优点 增强抗菌活性增强抗菌活性 尽快控制感染尽快控制感染 拓宽抗菌谱拓宽抗菌谱 防止耐药产生防止耐药产生 组织分布更理想组织分布更理想 减少药物毒性减少药物毒性 可能的缺点可能的缺点 可出现拮抗可出现拮抗 药物相互作用药物相互作用 毒性增加毒性增加 费用昂贵费用昂贵 侵袭性真菌病诊断和治疗29 联合抗真菌治疗临床试验结果联合抗真菌治疗临床试验结果 念珠菌念珠菌隐球菌隐球菌曲霉菌曲霉菌 AmB+5FCAmB协同作用协同作用Am

21、B AmB+唑类唑类拮抗作用拮抗作用AmB拮抗作用拮抗作用 AmB棘白霉素棘白霉素单药治疗单药治疗 无拮抗作用无拮抗作用 ？尚无临床试尚无临床试 验结果验结果 协同作用协同作用 唑类棘白霉素唑类棘白霉素单药治疗单药治疗 无拮抗作用无拮抗作用 ？尚无临床试尚无临床试 验结果验结果 协同作用协同作用 Cuenta E. J Antimic Therapy 2004, 54:854 侵袭性真菌病诊断和治疗30 2. IFD 防治策略防治策略 预防预防 拟诊拟诊 临床诊断临床诊断 确诊确诊 侵袭性真菌病诊断和治疗31 IFD 的经验性治疗（经验用药、先发治疗）的经验性治疗（经验用药、先发治疗） （针对

22、拟诊）（针对拟诊） 经验性治疗（经验性治疗（empiric therapy）亦称先发治疗（）亦称先发治疗（pre- emptive therapy）。有真菌感染的因素和有真菌感染的迹）。有真菌感染的因素和有真菌感染的迹 象。更适用于病情危急、难以获取或不能等待病原学诊断象。更适用于病情危急、难以获取或不能等待病原学诊断 的患者。应综合考虑广谱、有效、安全和性价比等因素选的患者。应综合考虑广谱、有效、安全和性价比等因素选 择抗真菌药物。择抗真菌药物。 侵袭性真菌病诊断和治疗32 经验治疗的重要性经验治疗的重要性 IFI诊断困难、需要时间长诊断困难、需要时间长 治疗越及时，越能改善预后，反之则增加

23、死亡率治疗越及时，越能改善预后，反之则增加死亡率 有下列因素者常需开始经验治疗有下列因素者常需开始经验治疗 长期、明显的中性粒细胞减少症长期、明显的中性粒细胞减少症 持续地不明原因发热，广谱抗生素治疗持续地不明原因发热，广谱抗生素治疗7天无效天无效 不能排除侵入性真菌感染不能排除侵入性真菌感染 侵袭性真菌病诊断和治疗33 按确诊治疗（针对性、目标性治疗）按确诊治疗（针对性、目标性治疗） （针对确诊）（针对确诊） 即靶向治疗。针对真菌种类进行特异性抗真菌治即靶向治疗。针对真菌种类进行特异性抗真菌治 疗。药物选择参考药物抗疗。药物选择参考药物抗 菌谱和有关药理学特点、菌谱和有关药理学特点、 真菌种类、临床病情和患真菌种类、临床病情和患 者耐受性等综合权衡后选定。者耐受性等综合权衡后选定。 侵袭性真菌病诊断和治疗34 IDSAIDSA侵袭性曲菌病和念珠菌病治疗推荐侵袭性曲菌病和念珠菌病治疗推荐 首选用药首选用药替代用药替代用药 曲菌病伏立康唑 伊曲康唑（慢