《08-抗生素》课件

1、 1 2 3 4 5 氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素(aminoglycoside antibiotics)(aminoglycoside antibiotics) 四环素类抗生素四环素类抗生素(tetracyclines antibiotics )(tetracyclines antibiotics ) b b- -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素( (b b-lactam antibiotics )-lactam antibiotics ) 氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素 (chloramphenicol antibiotics )(chloramphenicol antibiotics ) 大环

2、内酯类抗生素大环内酯类抗生素(macrolide antibiotics)(macrolide antibiotics) 第八章第八章 抗抗 生生 素素 抗生素定义 是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢 产物,或用化学方法合成的相同结构或结构修饰 物,在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀 灭或抑制作用的药物。 抑制病原菌的生长用于治疗细菌感染性疾病; 某些具有抗肿瘤活性用于肿瘤的化学治疗; 免疫抑制、刺激植物生长作用。 不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品 工业方面。 来 源 生物合成(发酵):使微生物加快新陈代谢,产生抗生素。 化学全合成 半合成方法 通过结构改造,得到半合成抗

3、生素: 增加稳定性 降低毒副作用 扩大抗菌谱 减少耐药性 改善生物利用度 提高治疗效力 抗生素的作用机制 干扰细菌细胞壁合成:使细胞破裂死亡。 包括青霉素类和头孢菌素类 损伤细菌细胞膜:影响膜的渗透性。 包括多黏菌素和短杆菌素 抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。 包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素 抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。 包括利福平等 概 述 主要指青霉素类和头孢菌素类。 1929年英国医生Fleming首先发现青霉素具有明 显抑制革兰氏阳性菌的作用;1941起,青霉素G开 始应用于临床。 由于青霉素在使用中发现有过敏反应、耐药性、 抗菌谱窄以及性质不稳定等缺

4、点,因此对其进行 结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的半 合成青霉素类药物。 1945年发现头孢菌素;1962年第一代头孢菌素 用于临床。 头孢菌素类抗生素是二十世纪七十年代以来 发展最迅速、上市品种最多的一类抗生素,先 后出现第二代、第三代和第四代。 具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性 低等特点,在临床上得到了大量的应用。 头孢菌素类抗生素在世界抗感染药物市场中 占较大比重，目前其销售额约占抗感染药物 销售额的40%。 一、基本结构特点和作用机制 定义:分子中含有由四个原子组成的-内酰胺环的 抗生素。 -内酰胺环的作用: 四元环张力较大,其化学性质不稳定,易发生开环 导致失活; -内酰

5、胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细 菌的生长。 2021/2/610 1. -内酰胺类抗生素的分类 青霉素类青霉烷 头孢菌素类头孢烯 碳青霉烯类 青霉烯类 氧青霉素类-氧青霉烷 单环-内酰胺 N S O1 2 3 4 56 7 Penam N S O1 2 3 4 5 6 7 8 Cefm N O1 2 3 4 56 7 Carbapenem N S O 1 2 3 4 56 7 Penem N O O 1 2 3 4 56 7 Oxypenam N O1 23 4 Monobactam 2. -内酰胺类抗生素的化学结构特点 -内酰胺环:除单环-内酰胺抗生素外,-内酰胺环与 另一个五元环或六元

6、环相稠。 羧基:与-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。 酰胺基侧链：-内酰胺环羰基-碳都有一个酰胺基 侧链。 青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类 手性: 青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子,具有活 性的绝对构型是2S,5R，6R。 头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具 有活性的绝对构型是6R，7R。 -内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且 还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异 构体间的活性有很大的差异。 青霉素类 头孢菌素类 立体化学: -内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共 平面,青霉素沿N1-C5轴折叠,头孢菌素沿N1-C6轴 折叠。 青霉素青霉素头孢菌素头孢菌素

7、青霉素钾的单晶衍射青霉素钾的单晶衍射 三维立体结构图像三维立体结构图像 所有-内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑 制细菌细胞壁的合成。 细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚 性结构,它决定着微生物细胞的形状,保护其 不因内部的高渗透压而破裂。 3. -内酰胺类抗生素的作用机制 以革兰氏阳性菌为例: -细胞壁富含多层较厚的黏肽,围绕在细胞膜的外围。细胞壁的合成包括: 肽链的增长和肽链的交联。 细胞壁生物合成示意图 青霉素作用本质: 因部分结构和短黏肽链末端D-Ala-D-Ala在立体结构上非常 类似,可以取代黏肽的D-Ala-D-Ala ,竞争性地和黏肽转肽酶活性 中心以共价键结合，导致该酶失活。

8、 这种不可逆的酶抑制作用使细胞壁的交联程序受阻，细胞 壁的结构不完整，进而导致杀死细菌。 4. -内酰胺类抗生素的选择性 哺乳动物细胞无细胞壁; 细菌细胞有细胞壁: G+的细胞壁黏肽含量比G-高; 青霉素对G+的活性比较高。 2021/2/618 二、青霉素类 1.天然青霉素 从青霉素培养液和头孢菌素发酵液中得到共七种。 苄青霉素(青霉素G,Penicillin G)具有临床应用价值,第一个临床应用的抗生素， 生物发酵得到。 青霉素N 青霉素钠 本品是青霉素G（benzylpenicillin）的钠盐, （2S,5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫 杂-1-氮

9、杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠 Monosodium(2S，5R，6R)-3，3-dimethyl-7-oxo-6- (phenylacetyl)amino-4-thia-1-azabicyclo3.2.0heptane-2-carboxylic acid 由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰胺侧链构成。 青霉素钠 Benzylpenicillin是第一个用于临床的抗生素,由青霉 菌Penicillium notatum等的培养液中分离而得。游离 的benzylpenicillin是一个有机酸（pKa 2.652.70）,不 溶于水，可溶于有机溶媒（乙酸丁酯）。 临床上常用其钠盐，以增强其水溶性，其

10、水溶液在 室温下不稳定，易分解。 故临床上通常使用benzylpenicillin sodium的粉针，注 射前用注射用水新鲜配制。 青霉素的结构特征可从两个角度来分析:可以 认为它是由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基 侧链构成,也可以看成由Cys、Val及侧链构成。 penicillins类化合物的母核是由-内酰胺环和 五元的氢化噻唑环骈合而成,两个环的张力 都比较大。 另外,benzylpenicillin结构中-内酰胺环中羰 基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到 亲核性或亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环 破裂，当进攻试剂来自细菌则产生药效， 当 进 攻 试 剂 来 自 其 他 情 况 则 导

11、致 benzylpenicillin失效。 A . 青霉素G的化学性质 强酸或二氯化汞条件:发生裂解,生成:青霉酸（penicilloic acid）和 青霉醛酸（penaldic acid）。penaldic acid不稳定,释放出二氧化碳 ，生成青霉醛（penilloaldehyde）。 稀酸溶液中（pH 4.0）室温条件:侧链上羰基氧原子上的孤对电 子作为亲核试剂进攻b-内酰胺环,生成中间体,再经重排生成青霉 二酸（penillic acid），penillic acid可经进一步分解生成青霉胺 （penicillamine）和penilloaldehyde。 碱性条件（或酶的作用）:碱

12、性基团或酶中亲核性基团向b-内 酰胺环进攻,生成青霉酸（penicilloic acid）。penicilloic acid加 热时易失去二氧化碳,生成青霉噻唑酸（penilloic acid），遇二 氯化汞后，penilloic acid 进一步分解生成penicillamine和 penilloaldehyde。 B. 临床应用及特点 临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎 球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部 感染。 优点:副作用小。 缺点: 不能口服给药,只能注射给药,常用钠盐或钾盐。水溶液在 室温下易分解，用粉针，注射前新鲜配制。 (胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解，失

13、去活性) 某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡(皮试针) 体内作用时间短 ，每天至少注射两次;肌注疼痛。 耐药性:长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶，如 -内酰胺酶，产生耐药性。 2021/2/627 延长作用时间的方法 与分子较大的胺制成难溶性盐,肌注后可缓慢吸收,作用时间延长， 但血药浓度不高，不用于严重感染普鲁卡因青霉素、苄星西林; 羧基酯化，延长作用时间醋甲西林。 普鲁卡因青霉素 procaine benzylpenicillin 苄星青霉素 benzathine benzylpenicillin 2. 半合成青霉素 青霉素对酸不稳定、抗菌谱窄、耐药性的问 题 取得重大进展

14、口服的耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素G+,G- 2.1 耐酸青霉素 在青霉素发酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素V,抗菌活性低,但是 具有耐酸性的特点，不易被胃酸破坏，可以口服。 氧原子的存在，可降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了青霉素 的电子转移，不能生成青霉二酸，所以对酸稳定。 设计合成了在酰胺基位引入吸电子基团的化合物，如非奈西林、 丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。 青霉素V 非奈西林 丙匹西林 阿度西林 phenethillin propicillin azidocillin 2.2 耐酶青霉素 v由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生-内酰胺酶,使青霉素分解 失去活性。 v最早发现三苯甲基青霉

15、素可耐酶,由于三苯甲基的空间位阻， 阻止了化合物与酶活性中心的结合。 2.2 耐酶青霉素 苯唑西林:第一个耐酶、耐酸的青霉素,可口服、注射,引入苯甲异 噁唑环是重大进展。 v在青霉素6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团, 阻止药物与酶的活性中心作用,保护药物分子中的-内酰胺酶。 2.3 广谱青霉素 从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N对G+菌作 用比青霉素弱,但是对G-菌作用强于青霉素; 其6位有D-氨基己二酸单酰胺侧链,侧链上的氨基 是产生对G-菌活性的重要基团。 2.3 广谱青霉素 在青霉素酰基位引入极性亲水性基团-NH2、- COOH、-SO3H等,发展了广谱的半合成青霉素。 阿莫西

16、林 与氨苄西林具有相同的抗菌谱;口服吸 收好,血药浓度高。 本品的侧链为对羟基苯甘氨酸,有一个手性碳原子,临床 用其右旋体，其构型为R构型。 amoxicillin和ampicillin具有相同的抗菌谱，对革兰阳性 菌的抗菌作用与penicillin相同或稍低，对革兰阴性菌如 淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆 菌等的作用较强，但易产生耐药性。临床上主要用于 泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。 阿莫西林阿莫西林 青霉素的构效关系 半合成青霉素 利用penicillin G为原料,在偏碱性条件下,经青霉素酰化酶 （penicillin acylase）进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（

17、6-APA）， 是半合成青霉素的主要中间体。 青霉素G 6-APA penicillin G 得到6-APA后,再与相应的侧链酸进行缩合,即可制得各种半 合成青霉素。其缩合方法通常有三种。酰氯法:是较常用的方 法，将侧链酸制成酰氯，在低温、中性或近中性（pH 6.57.0） 条件下进行;酸酐法:将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反 应;DCC法：将侧链酸和6-APA在有机溶剂中进行缩合，以N， N-二环己碳亚胺（DCC）作为缩合剂。 临床上半合成青霉素衍生物均是使用其钠盐或钾盐,由于b- 内酰胺环对碱不太稳定,因此若采用氢氧化钠或氢氧化钾进行成 盐反应时，必须十分小心地进行。对碱不太稳定的半合成

18、青霉 素，可通过与有机酸盐（如乙酸钠等）反应成盐 。 三、天然头孢菌素和半合成头孢菌素 头孢菌素C和头霉素C 由头孢菌属真菌产生的头孢菌素C、N和P ,抗菌活性比较低。 头孢菌素C抗菌活性虽低,但抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性; 对酸较稳定，可口服;毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。 头霉素C对-内酰胺酶较稳定。 作为先导物进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第 一、二、三、四代头孢菌素。 7 Aminoadipic side chain N O S COOH OCOCH3 NH O O O NH3 HH Bata Lactam Dihydrothiazine ring Ac

19、etate 7Aminocephalosprinic aicd (7ACA) 1.头孢菌素的结构及特点 从结构看稳定性 头孢菌素类:四元环并六元环 青霉素类:四元环并五元环 头孢菌素比青霉素类稳定： 头孢菌素类稠合体系受到的环张力小; 头孢菌素类-内酰胺环上的N的孤对电子可以与 氢化噻嗪环上的双键形成共轭。 头孢菌素C 青霉素G 2.2.头孢菌素的化学性质头孢菌素的化学性质 1)亲核试剂对-内酰胺羰基的进攻,最后C-3位乙酰氧基带着负 电荷离去,导致-内酰胺环开环,cephalosporins失活。 配成水溶液注射剂后，需要保存在冰箱里。 2)进入体内,易被酯酶水解,活性丧失。 3. 半合成头

20、孢菌素的合成方法 由7-ACA进行半合成的b-内酰胺类抗生素的研究是发展得比 较迅速的一个领域。从cephalosporins的结构出发,可进行结构改 造的位置有四处:（）7-酰氨基部分;（）7-氢原子;（） 环中的硫原子；（）3-位取代基。 是抗菌谱的决定性基团;能影响对-内酰胺酶的稳定 性;对抗菌效力有影响；能影响抗生素效力和药物动力学的 性质。 cephalosporins在发展过程中,按其发明年代的先后和抗菌性能的 不同,在临床上常将头孢菌素划分为一、二、三、四代。 第一代cephalosporins是60年代初开始上市的。第一代头孢菌 素虽耐青霉素酶,但不耐-内酰胺酶,主要用于耐青霉

21、素酶的金 黄色葡萄球菌等敏感的革兰氏阳性球菌和某些革兰氏阴性球菌 的感染。 第二代cephalosporins对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近 或较低，而对革兰阴性杆菌的作用较好。主要特点为抗酶性能 强，可用于对第一代cephalosporins产生耐药性的一些革兰阴性 菌;抗菌谱较第一代cephalosporins有所扩大，对奈瑟菌、部分 吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均有效。 第三代cephalosporins对革兰阳性菌的抗菌效能普遍 低于第一代（个别品种相近）,对革兰阴性菌的作用 较第二代cephalosporins更为优越。抗菌谱扩大,对铜 绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效;耐

22、酶性能 强，可用于对第一代或第二代cephalosporins耐药的 一些革兰阴性菌株。 第四代cephalosporins的3位含有带正电荷的季铵基团， 正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的 抗菌活性。 化学名:（6R,7R）-3-（乙酰氧基）甲基-7-（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙 酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸钠盐 Sodium(6R,7R)-3-(acetyloxy)methyl-7-(2Z)-(2-amino-4- thiazolyl)(methoxyimino)acetylamino-8-oxo-5-thia-1-azab

23、icyclo4.2.0oct-2-ene-2- carboxylate 头孢噻肟钠头孢噻肟钠 cefotaxime sodiumcefotaxime sodium cefotaxime是第一个临床使用 的第三代cephalosporin的衍生 物。在其7位的侧链上,位是 顺式的甲氧肟基,同时连有一 个2-氨基噻唑的基团。 cephalosporins衍生物的构效 关系研究表明，甲氧肟基增 加了对b-内酰胺酶的稳定性。 而2-氨基噻唑基团可以增加 药物与细菌青霉素结合蛋白 的亲和力。 这两个有效基团的结合使该 药物具有耐酶和广谱的特点。 cefotaxime结构中的甲氧肟基通常是顺式构型（cis

24、）,顺式异 构体的抗菌活性是反式异构体（trans）的40100倍。 在光照的情况下,顺式异构体会向反式异构体转化，其钠盐水 溶液在紫外光照射下45min，有50%转化为反式异构体，4h后， 可达到95%。 因此，本品通常需避光保存，在临用前加注射水溶解后立即 使用。 cephalosporins在构效关系某些方面与penicillins极为相 似,归纳有下述几个方面: 四、非经典的-内酰胺类抗生素和-内酰胺酶抑制剂 碳青霉烯 青霉烯 氧青霉烷 单环的-内酰胺 (一)氧青霉烷类和青霉烷砜类 细胞对青霉素和头孢菌素类产生耐药性的主要原因 是-内酰胺酶的生成,这种酶可作用于所有具有-内 酰胺类结构

25、特征的四元环上,水解-内酰胺环的酰胺 键。 耐酶的药物-如耐酶青霉素、碳青霉烯、青霉烯等。 -内酰胺酶抑制剂 易接受-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻，生成 不可逆的结合物。 克拉维酸(棒酸)属于氧青霉烷类 第一个用于临床的“自杀性”的-内酰胺酶抑制剂。 作用机制:能与-内酰胺酶的催化中心进行反应,形成的酰化 酶难以水解,使-内酰胺酶失活。 抗酶性强，对G和G菌产生的-内酰胺酶均有效。 单用抗菌活性弱，与青霉素类药物联用可增强疗效:其钾盐 与阿莫西林组成复方制剂(奥格门汀)，可使阿莫西林增效130 倍。 可使头孢菌素类增效2 8倍。 不稳定，碱性条件下易降解。 舒巴坦 青霉烷砜类 临床上应用其钠盐

26、,具有青霉烷酸的基本结构,将S 氧化成为砜得到。 广谱抑制剂，作用机制与克拉维酸相似，不可逆 竞争性-内酰胺酶抑制剂，其抑酶活性比克拉维 酸稍差。 口服吸收差，一般静脉给药，稳定性良好。 舒巴坦钠口服吸收很少,通常按1:2的形式与氨苄西 林混合制成易溶于水的粉针,但其稳定性极差，极易 破坏失效。 将氨苄西林与舒巴坦以1:1形式，以次甲基相连形成 双酯结构的化合物，称为舒他西林。 口服后迅速吸收，生物利用度80%。 体内非特定酯酶水解得到氨苄西林和舒巴坦。 舒他西林 sultamicillin (二)碳青霉烯类抗生素 亚胺培南(Imipenem) Merck公司研制成功的世界上第一个碳青霉烯类抗

27、生 素。 几乎能耐受所有主要类型的-内酰胺酶,对细菌细胞壁外膜 有较好的穿透性,在体内分布广; 临床上用于严重的和难治的G菌、G菌及厌氧菌的感染。 20世纪70年代中期Merck公司研究人员在筛选能作用 于细胞壁生物合成抑制剂的过程中,从Streptomyces cattleya发酵液中分离得到的第一个碳青霉烯化合物 即沙纳霉素（thienamycin）,又称为硫霉素。 沙纳霉素沙纳霉素 thienamycin与penicillins类抗生 素在结构上的差别在于噻唑环 上的硫原子被亚甲基取代,由于 亚甲基的夹角比硫原子小,加之 C2-C3间存在双键，使二氢吡 咯环成一个平面结构，从而使 得th

28、ienamycin不稳定。 另外，3位侧链末端的氨基会 进攻-内酰胺环的羰基，导致 其 开 环 失 活 。 因 此 ， thienamycin未能在临床使用。 thienamycin的6位氢原子处于 构型，而penicillins的6位氢为 构型。 通过对thienamycin进行结构改造,得到亚胺培南（imipenem） , 亚胺培南单独使用时，在肾脏受肾肽酶代谢而分解失活。临 床上亚胺培南通常和肾肽酶抑制剂西司他丁（cilastatin）合并 使用，以增加疗效，减少肾毒性。 亚胺培南亚胺培南西司他丁西司他丁 美罗培南（meropenem）是临床上第一个能单独使用的碳青 霉烯类抗生素。对肾脱

29、氢肽酶稳定,对革兰阳性菌和阴性菌均 敏感,尤其对革兰阴性菌有很强的抗菌活性。美罗培南注射给 药的体内分布广，能进入CSF和胆汁 。 比阿培南（biapenem）是第二个带有4位甲基的碳青霉烯类 抗生素，其肾毒性几乎为零，可以单独给药。本品抗菌谱广， 抗菌活性强，抑制耐药铜绿假单胞菌的活性比美罗培南强 48倍，可用于细菌性脑膜炎的治疗。 美罗培南美罗培南(meropenem) (meropenem) 比阿培南比阿培南(biapenem)(biapenem) (三)单环-内酰胺类 氨曲南 全合成单环-内酰胺抗生素。 对G菌包括绿脓杆菌有很强的活性,对G菌和厌氧菌作用 较小,对各种-内酰胺酶稳定。

30、未发生过敏反应，与其他抗生素不发生交叉过敏反应。 卡芦莫南（carumonam）和替吉莫南（tigemonam） 也为单环b-内酰胺类抗生素,具有广谱抗菌活性,组织 穿透性好，对-内酰胺酶稳定。carumonam主要用于 严重革兰阴性需氧杆菌引起的感染。 卡芦莫南（卡芦莫南（carumonam carumonam ） 替吉莫南（替吉莫南（tigemonam tigemonam ） 一、概述 抗菌谱广,对G+和G-菌包括厌氧菌都有效 基本骨架为十二氢化并四苯 R1=-H R2=-OH R3=-CH3 R4=-Cl 金霉素金霉素 1948年年 R1=-OH R2=-OH R3=-CH3 R4=-H

31、 土霉素土霉素 1950年年 R1=-H R2=-OH R3=-CH3 R4=-H 四环素四环素 1953年年 二、化学性质 1.两性化合物 含有酸性的酚羟基和烯醇羟基 碱性的二甲氨基 2.酸性条件下不稳定,C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应 生成无活性橙黄色脱水物 二、化学性质 3. 酸性条件(pH 2-6)下,二甲氨基易发生可逆的差向异构化反应,差向异构化 产物会进一步脱水，生成脱水差向异构化产物 二者抗菌活性减弱或消失，毒性增强 二、化学性质 4. 在碱性条件下,可开环生成具有内酯结构的异构体 由于OH-的作用,C-6上的羟基形成氧负离子 向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，

32、C环破裂 二、化学性质 5. 分子中存在酚羟基和烯醇基,能与多种金属离子形成不溶性的络合 物 与Ca2+,Mg2+形成不溶性的黄色络合物 沉积在骨骼和牙齿上 “四环素牙”，小儿和孕妇应慎用或禁 用 小儿牙齿变黄色 孕妇产儿可发生牙齿变色、骨骼生长抑制 与铁离子形成红色络合物 与铝离子形成黄色络合物 抑制核糖体蛋白质的合成来抑制细菌的生长 广谱抗生素 是细菌感染如布鲁氏菌病、霍乱、斑疹伤寒和出血 热等的首选药 不足之处 耐药现象较严重 毒副作用较多 三、作用机制 四、结构改造 对四环素类抗生素进行结构改造,发展了半合成四环素类抗生素。例如多 西环素、美他环素等。 多西环素又名强力霉素,化学结构与

33、土霉素的差别仅在于6位去除羟基，5 位引入羟基使化学稳定性增加。抗菌谱与四环素相同，抗菌作用强于四 环素，主要用于上呼吸道感染、扁挑体炎等。 米诺环素又名二甲胺四环素，抗菌谱与四环素相近，在四环素类抗生素 中抗菌作用最强，具有高效、长效作用。 多西环素（强力霉素) 米诺环素 一、概述 由链霉菌、小单孢菌和细菌产生 具有氨基糖苷结构的抗生素 苷元:1,3-二氨基肌醇 如:链霉胺,2-脱氧链霉胺,放线菌胺 氨基糖通过糖苷键相连 链霉胺 2-脱氧链霉胺 放线菌胺 streptamine 2-deoxystreptamine spectinamine 代表药物 用于临床的氨基苷类抗生素主要有 链霉素（

34、streptomycin） 卡那霉素（kanamycin） 庆大霉素（gentamicin） 新霉素（neomycin） 巴龙霉素（paromomycin） 核糖霉素（ribostamycin）等。 二、链霉素 第一个氨基糖苷抗生素 由链霉胍,链霉糖和N-甲基葡萄糖组成 三个碱性中心,可和酸成盐 临床用硫酸盐 临床应用: 对结核杆菌的抗菌作用很强,治疗各种结核病 对G-菌有较强作用,对尿道感染、肠道感染、败血症等有效 与Penicillin 合用有协同作用 水溶性高，脂溶性差，因此口服吸收差，需注射给药 易产生耐药性:G+菌产生氨基糖苷钝化酶使抗生素灭活; 对第八对脑神经有损害，产生永久性耳聋

35、; 以原药形式经肾小球滤过排除，对肾脏有毒性。 缺点: 三、卡那霉素及其衍生物 kanamycin是由Streptomyces kanamyceticus产生的,共含 有A、B、C三个组分。临床使用的是以A组分为主的 硫酸盐 四、庆大霉素C及其衍生物 庆大霉素（gentamicin）是小单孢菌Micromonospora puspusa产生的混合物,包括gentamicin C1、C1a和C2。 三者抗菌活性和毒性相似,临床用其硫酸盐。 耐药机制及结构改造 氨基糖苷类抗生素的抗菌谱广,耐药机制是细菌产 生磷酸转移酶、乙酰转移酶、核苷转移酶等氨基 糖苷类抗生素修饰酶,使特定的羟基或氨基发生磷 酸

36、化、乙酰化或腺苷化而失效。 选择性地消去氨基糖苷分子中的某些羟基、烷化 氨基或以羟基氨基酸酰化特定的氨基可有效地克 服耐药性。 寻找对耐药菌有效的半合成氨基糖苷类抗生素。 大环内酯 麦迪霉素 螺旋霉素 红霉素 简介 由链霉菌产生 弱碱性抗生素 结构特征 内酯结构的十四元或十六元大环 通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖 或6-去氧糖缩合成碱性苷 稳定性 对酸、碱不稳定 在体内也易被酶分解 可丧失或降低抗菌活性 结构改造 大环内酯环或去氧糖分子中的羟基酰化 增加对酸的稳定性 增高血药浓度 延长作用时间 降低毒性 依托红霉素 琥乙红霉素 erythromycin estolate erythromycin ethyl succinate 临床应用 应用广泛,仅次于-内酰胺类抗生素。 对G+和某些阴性菌、支原体等有较强的作用,特 别是对-内酰胺类抗生素无效的支原体和衣原体、 弯曲菌等感染有特效，也是治疗军团菌病的首选 药物。 组织分布良好，与临床上常用的其他抗生素无交 叉耐药性，毒性较低，无严重不良反应。 红霉素及其衍生物 红色链丝菌产生,包括A、B和C ,其中A为主要活性成份 1.红霉素的结构特征 erythromycin A是由红霉内酯（erythronolide）与去氧氨