时辰药理学的应用

1、目 录 Contents 一 时辰药理学概述 二 影响时辰药理因素 三 药物服用的适宜时间 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 时辰药理学概述 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 时辰药理学又称时间药理学 其源于20世 纪50年代，为近年来在研究上取得迅速发展 的一门緣缘学科，属于药理学的范畴，也是 时间生物学(chronobiology)的一个分支。 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 研究目的主要包括 （1）研究生命活动伴时间变化的特征(季节和时间规律）， 充

2、分发挥药物的治疗作用和疗效，最大限度地减少药品不良 反应，促进合理用药。 （2）探讨常用药和新药影响生物节律的药动学作用。 （3）探索合理的给药时间。 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 生物周期性(bioperiodicity) 人体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化，包括 昼夜节律(circadianrhythm)和近年节律(circannual rhythm）。 各种生物的生命活动均具时间的规律性。 人体的体温、血糖、血压、血脂、基础代谢率等与昼夜 、季节变化都有一定的关系。药物疗效和不良反应同样与给 药时间密切相关。 其实心情、活力也有周

3、期性! 时辰药理学概 kukjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj jjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj jjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj jjjjjjjj述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 时辰药理学的分类： 1.时辰药动学（chronopharcokinetics） 主要阐明药物的生物利用度、血药浓度、吸收、代谢与排 泄等过程中的昼夜节律性变化。根据已阐明昼夜节律，设计 更为合理的用药方法. 2.时辰药效学(chronopharmacodynamics） 主要阐明人体对药物的效应，包括作用（副作用）不良反 应及其所

4、呈现周期性的节律变化，具体表现为时间效应性或 时间能（chronergy）的差别，而时间效应性与时间药动学 和时间感受性有一定关系。 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 依据时辰药理学，选择最适宜服药时间，可达到以下效果： 顺应人体生物节律的变化，充分调动人体积极的免疫和抗 病因素； 增强药物疗效，或提高药物的生物利用度和峰浓度； 减少和规避药品不良反应； 降低给药剂量； 促进合理用药，节约医药资源； 提高用药的依从性。 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 影响时辰药理因素 时辰药理学概述 目 录 Cont

5、ents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 重要活性物质时辰性: 乙酰胆碱和组胺02时 肝脏胆固醇合成0 2时 心肌缺血主峰6 12时 次峰18 24时，尤 以第1主峰 儿茶酚胺、肾素67时 血管紧张素、血管紧张素II、醛固酮6-8时 胃酸下午2时至次晨2时 血小板双相聚集性6 9时 癌细胞上午10时生长最快，第2生长高峰在22- 23时。 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 （二）时辰药理学 心肌梗死和心源性猝死有昼夜节律。一项研究纳入 703例患者，发现心肌梗塞发作的频率一般在晨醒后明 显增加，于9-10时达峰，心绞痛发作的昼夜节律（不 稳定

6、或稳定型心绞痛），其发作均具有相似的昼夜节 律，对1002例慢性稳定型心绞痛患者的总计3 3 9 9 9 次 发作进行分析，发现从0 6时发作次数最少，6时 后增多，10 12时发作达峰，这一节律在劳力型心绞 痛者尤其显著。 抗心绞痛药的疗效也有节律性，钙通道阻滞剂、 受体阻断剂、硝酸酯类药于上午服用，可明显扩张冠 状动脉、改善心肌缺血，下午服用的作用强度不如前 者。因此，长效的抗心绞痛药宜于晨服。 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 （三）时间药理学 硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响 对纠正612时的心肌缺血作用最强 对纠正2124时的心肌缺血作用

7、最弱 硝苯地平对心绞痛发作的疗效存在一定的昼夜节 律差别。日均剂量80mg心电图心肌缺血有明显的改 善作用，几乎可完全取消通常于上午612时发生的心 肌缺血高峰。对下午2124时的心肌缺血虽也有一定 作用，但强度明显不如前者，约为1/4。 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 （四）时辰动力学： 有些药物的给药时间不同会出现药动学和药效学上 的差异。如早9时和晚9时给予患者受体阻滞剂普萘 洛尔20mg，无论是血浆药物浓度还是对最大运动量 时心动次数的抑制效果，早9时给药比晚9时给药都要 大。且血药浓度和药效之间存在相关性。所以，不同 时间给予普萘洛尔，

8、可产生不同的药动学特征和治疗 效果。 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 （1）药物吸收： 早晨给予吲哚美辛比晚上给药时不良反应大， 因为早晨给药血浆吲哚美辛浓度高；药物吸收实 验证明，健康人晨7时服吲哚美辛比晚7时服药 的血药浓度峰值高。 治疗指数窄的药物有可能会由于给药时间的不 同而致血浆药物浓度达到中毒浓度；对于长效制 剂，尤其是每日1次给药的控释制剂，要根据血 浆药物浓度的变化选择合适的给药时间。在患者 尚未出现症状时给药，一定要选择药物疗效出现 在症状最易出现的时间段。 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的

9、适宜时间 （2）药物排泄： 泼尼松、去炎松或地塞米松晨 一次顿服，对 血浆、尿中17-或17，21-羟类固醇的量影响不 大，但如将每日同样剂量分3 4次服， 则使皮 质激素的排泄量降低1/2。 故可的松、氢化可的松、泼尼松等，以晨8时 给药疗效最佳，仅需1次；地塞米松只需隔日晨 服1次即可，这样可使药效增强，作用时间延长 ，药物易与血浆蛋白结合运送到全身各部位。另 晨服可减少药物对内源性激素分泌的反馈性抑制 。因此时药物对脑垂体分泌的促肾上腺是质激素 的负反馈作用最小。 一旦停药，内源性激素仍 可正常分泌。 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 （3）

10、药物分布： 于晨9时与晚9时分别口服地西泮的血药浓度 比较，晨9时的血浆药物峰浓度高；血浆药物浓 度达峰时间短。 禁食状态下给药仍然存在这种差异 在静注给药时，仍然表现出这种差异 提示：这种变化与血浆蛋白含量的节律变化有关 (地西泮的血浆蛋白结合率为99%) 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 （4）药物代谢 肝脏酶CYP的活性具有昼夜节律性。 肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间 长。 肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间 短。 肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药物代谢 (晨后高，午后低)。 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响

11、时辰药理因素 药物服用的适宜时间 药物服用的适宜时间 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 一、平喘药 哮喘患者呼吸道阻力增加，通气功能下降， 呈昼夜 节律性变化： 一般于夜晚或清晨气道阻力增加，呼吸道开放能力 下降，可诱发哮喘； 凌晨0 2时哮喘患者对乙酰胆碱和组胺反应最为敏 感； 黎明前肾上腺素和环磷腺苷 (cAMP)浓度、肾皮质 激素低下，是哮喘的好发时间，故多数平喘药以临睡 前服用为佳。睡时，体内皮质激水平最低，哮喘也多 发生在此时，故夜间睡前应用糖皮质激素、茶碱缓释 剂，可明显减轻哮喘的夜间发作。 时辰药理学概述 目 录 Contents 影

12、响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 磷酸二脂酶抑制剂一荼碱类药于白日吸收快，而 晚间吸收较慢。根据这一特点，也可采取日低夜高的 给药剂量。例如对慢阻肺者，可于上午8时服茶碱缓释 片250mg，晚8时服500mg，可使茶碱的白日、夜间 血浓度分别在10.4gml和12.7g/ml，有效血药浓 度维持时间较长，临床疗效较好而不良反应较轻另外 ，氨茶碱的治疗量、中毒量很接近，早晨7点服用效果 最好，毒性最低，效果最好，所以宜于晨服。 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法，有利于 治疗药在清晨呼吸道阻力增加时达到较高血浆浓度

13、。 例如口服特布他林晨5mg，晚8时服10mg，可使药的 血药浓度昼夜保持相对稳定，有效地控制哮喘的发作 。又如临睡前口服沙丁胺醇缓释片16mg，测得次日 晨6时的血药浓度为17. 35.3ng/ml，而其有效浓度 为20ng/ml，因此可获较好疗效。 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 二、血脂调节药 体内的脂肪约66 %在体内合成，仅33%。源于食 物。虽然几乎所有器官均可合成胆固醇，但主要场所 是在肝脏和小肠。70% 80%胆固醇由肝脏合成，因 此，肝合成的胆固醇是形成高脂血症的主要原因。 肝合成胆固醇主要在夜间进行,合成高峰在凌晨2 3 时；

14、 （1）胆固醇合成酶系统在夜间合成增加 （2）雄，雌激素于夜间分泌增加，促进三酰甘油酯升 高，使肝脏分泌低密度脂蛋白速度加快； （3）-唾液淀粉酶活性最高 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 因此，服用胆固醇合成酶抑制剂在晚餐或睡前服用 疗效更好。 血浆药物峰浓度与达峰时间（2 3h）与脂肪合成 的峰时同步； 羟甲基戌二酰辅酶A还原酶抑制剂可抑制胆固醇的 合成，药物效应也体现出相应的昼夜节律；夜间服用 效果好。 药品不良反应较小。但如与贝丁酸类（主要是吉非 贝齐)联合治疗混合型高脂血症，为避免肝酶CYP3A4 、CYP2A8、CYP2A19的竞争性相

15、互作用产生肝酶代 谢、横纹肌溶解和肌痛等不良反应。应早、晚或间日 交替服用。 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 三、抗消化性溃疡药 人体对胃酸分泌的调节是通过神经和体液调节来完 成，胃壁细胞有3个与酸分泌相关的受体一组胺H2，胃 泌素、胆碱能受体，经过一系列过程，在H-K-ATP酶 (胃酸泵）的作用下，胃壁细胞分泌的H+形成胃酸。其 中受胃泌素支配的是胃壁的壁细胞，刺激壁细胞后可 分泌大量的盐酸，刺激胆碱受体和组胺H2受体也会分 泌大量的胃酸。 胃酸分泌有2个高峰，一是在餐后，二是在凌晨2点 左右，经动态测定胃酸分泌在上午511时最少，下午 14时

16、到次日凌晨2时最高，复方氢氧化铝等抗酸药应 于餐后1h服用，利于中和胃酸。晚上临睡前加服1次 ，效果更好。 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑等抗消化 道溃疡药 ，应在每日下午或临睡前1次服药疗效最佳。 西米替丁空腹服用吸收快，抑制胃酸分泌作用出现 早，与食物中和胃酸相重合；改用全天量睡前顿服（ 胃酸分泌昼少夜多）奥美拉唑有“夜间酸突破”现象 ，睡前顿服可克服。 此外，胃黏膜保护剂需在酸性条件下，与胃黏膜表 面的黏蛋白络合形成保护膜，与抑酸药联合应用时宜 间隔1h。 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理

17、因素 药物服用的适宜时间 四、肾上腺素皮质激素 肾上腺皮质激素在体内的昼夜节律相当明显而恒定 ，皮质激素的昼夜节律的紊乱，可致其他功能昼夜节 律的紊乱。此种紊乱主要是由于药物用法违反了时间 药理学的原理，扰乱了或消除了体内皮质激素的自然 昼夜节律所致。 如在血浆中皮质激素的自然峰值高（晨7 8时） 一次给药，则对脑下垂体促皮质激素释放的抑制程度 要比通常的平均分为3 4次的给药方法轻得多。 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 如在远离峰值的夜间给药，则严重抑制促皮质激素 的释放，而使其在第2天内仍处于很低的水平。如皮质 激素用量过大，对促皮质激素释放

18、的抑制可持续2天， 至第3个周期方能恢复正常节律。以上一次给药的结果 ，如长期一日34次给予皮质激素，则垂体肾上腺轴 可处于持久的抑制状态。 肾上腺素皮质激素如泼尼松（强的松）、泼尼松龙( 强的松龙）、倍他米松、地塞米松（氟美松)等，因为 人体内激素的分泌高峰出现在晨7 8时，此时服用可 避免药对激素分泌的反射性抑制作用，对下丘脑-垂体 -肾上腺皮质抑制较轻，可减少不良反应。 提倡晨起服用肾上腺皮质激素 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 肿瘤细胞对化疗药物的敏感性具有周期节律性。 研究发现，癌细胞在上午生长繁衍速度最快， 而 正常细胞则在凌晨4点繁

19、衍最快。这一发现为最佳抗癌 药应用时间提供依据，一般以上午10时左右服药为宜 ，能更有效地控制癌细胞生长。 人正常骨髓细胞增值高峰在8 16时恶性淋巴瘤的增 值高峰在0 4时。 目前癌症病人普遍使用免疫增强剂干扰素， 若上 午用药则易出现发热、寒颤和头痛等严重的不良反应 ；如改在晚间用药，则不良反应几不发生；疗效不减 晚期疼痛严重的癌症病者，使用镇痛药的时间也有规 律；人的痛觉以上午最为迟钝，而午夜至凌晨最为敏 感，故镇痛药以夜晚临睡前服用效果更佳。 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 五、抗心绞痛药 心肌缺血、室性心律失常、急性心绞痛和心脏猝死 的

20、发病呈现近日节律变化，发作高峰时间均在上午6 12时。其中不稳定型心绞痛发作今时间为6 12时， 慢性稳定型心绞痛的 发作峰时间为10 11时 611时对冠状动脉血流明显减少，心肌缺血，血小 板聚集增加，为心肌供血不足的高峰，此时也最易发 生心绞痛，故上午用药比下午用药更有效。 急性心功能不全其表现为呼吸困难，多发生于夜间 熟睡时，因此治疗用药最佳时间为凌晨34时。 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 研究证明，硝酸酯药在午前使用可明显扩张冠状动脉， 减轻心脏负荷，治疗心绞痛，而在午后使用同剂量的硝酸酯 药则无法扩张冠状动脉。所以心血管病患者最好在晨

21、起时或 起床 后马上服用。 硝酸甘油扩张血管作用和抑制心电图异常效果在早上强 大、下午弱小5时左右给药效果极差）间歇给药（夜间不用药 ）可对抗心绞痛发作，而持续用药则无效！间歇给药可避免 耐药性，夜间不用药并未产生反跳现象。 普萘洛尔在午夜2时使用对患者的心搏影响较小，不能有 效抑制导致心脏病的心律过速， 而在晨8时和中午12时给予 患者，可大大减少患者的心搏次数，抑制心脏病发作。钙通 道阻滞剂尼卡地平可降低早晨的心肌缺血的发病率， 但不改 变心率的昼夜节律。 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 适宜餐前服用的药物 1.胃黏膜保护药：氢氧化铝或复方制

22、剂、复方三硅酸镁 盖 胃平、复方铝酸秘胃必治）等餐前吃可充分地附着于胃 壁，形成一层保护屏障；鞣酸蛋白餐前服可迅速通过胃进入 小肠，遇碱性小肠液而分解出鞣酸，起到止泻作用。 2.健胃药：龙胆、大黄宜于餐前10min服用，促进食欲和胃 液分泌。 3.促胃肠动力药：曱氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利、 莫沙比利宜于餐前吃，利于促进胃蠕动和食物排空。 4.抗骨质疏松药：为便于吸收，避免对食管和胃的刺激，口 服双膦酸盐如阿仑膦酸钠福善美、帕屈膦酸纳(博 宁、 氯屈膦酸钠(骨磷应空腹给药，并建议用足量水送服，服后 30min内不宜进食。 5.抗生素：头抱拉定(泛捷复、克必力与食物或牛乳同服可 延迟吸收；头孢

23、克洛(希刻劳）与食物同服所达血浆峰值浓度 仅为空腹服用的5 0 %75%。另外，氨苄西林安比林 、阿莫西林阿莫仙、阿奇霉素泰力特、克拉霉素 的 吸收受長物影响。 6.滋补药：人参、鹿茸于餐前服用吸收快。 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 适于餐中或进食服用的药物 1.抗糖尿病药：二曱双胍、阿卡波糖应随第一口呑服， 以减少对胃肠道的刺激。格列美脲于第一次就餐时服。 瑞格列奈宜进餐时服用，不进餐不用。 2.抗麻风药：氯法齐明与食物和牛奶同服，增加吸收。 3.抗真菌药：灰黄霉素与脂肪餐同服，可促进胆汁的分泌， 促使微粒型粉末的溶解，便于人体吸收，提高血浆

24、浓度近2倍 。酮康唑、依曲康唑与食物同服，可减少恶心、呕吐反应并 促进吸收。 4.助消化药：乳霉生、酵母、胰酶、淀粉酶宜与食物混合以 发挥酶的助消化作用，避免被胃液中的酸破坏。 5.丘脑垂体激素：溴隐亭于餐中服用可减少不良反应。 6.非甾体抗炎药：舒林酸与食物同服可使镇痛作用持久。 吡罗青康、氯诺昔康、美洛昔康、奥沙普嗪与餐同服； 吲哚美辛、阿西美辛、依托度酸于餐后服，可减少胃黏膜出 血。 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 7.抗骨性关节炎药：氨基葡萄糖进餐时服用可减少短暂的胃 肠不适。 8.利胆药：熊脱氧胆酸于早、晚进餐时服用，可减少胆汁胆 固醇

25、的分泌，有利于结石中胆固醇的溶解。 9.抗血小板药：噻氯匹定宜于餐时服用，可提高生物利用度 并减轻胃肠道不良反应。 10.抗心力衰竭药：卡维地洛对充血性心衰者必须餐时服用， 以减缓吸收，降低体位性低血压的发生。 11.减肥药：奥利司他随进餐时服用，可减少脂肪的吸收率。 治疗震颤麻痹药司来吉兰应在进早餐、午餐服用，以减轻可 能出现的恶心、失眠等副作用。 12.生物靶向抗肿瘤药：曱橫酸依马替尼与餐和大量 同服， 可减少对消化道刺激。 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 适于两餐中间服用的药物 1.止吐剂：甲氧氯普胺（灭吐灵）可加快胃蠕动，酚酞可促 进肠蠕

26、动，使胃肠内食物的排空速度增速，不利于营养的吸 收，宜放于两餐中服用。 2.铁剂：习惯性常主张铁剂在餐后服用较好，餐后服铁固然 可减少不良反应，但食物中的植物酸、鱗酸盐、草酸盐等影 响铁的吸收。因此，宜在或两餐间服用。 3.胃黏膜保护剂：双八面体蒙脱石（思密达)的成分为八面体 蒙脱石微粒，其作用是覆盖消化道，与黏膜蛋白结合加强消 化道黏液的韧性以对抗攻击因子，增强黏液屏障，防止酸、 胃蛋白酶、非留体抗炎药、酒精及病毒和毒素对消化道黏膜 的侵害。应用治疗急性腹泻时，首次剂量加倍。将其溶于约 50ml水中服用，但食道炎者宜于餐后服用，其他患者于两餐 之间服用。 时辰药理学概述 目 录 Conten

27、ts 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 适宜餐后服用的药物 1.非甾体抗炎药：包括阿司匹林、二氟尼柳、贝诺酯、 对对乙酰氨基酚、吲哚美辛（消炎痛）、布洛芬等，为减少 对胃肠的刺激，大多数应于餐后服，惟有塞来普布(西乐葆) 除外，食物可延缓其吸收。 2.维生素：维生素B2伴食物缓慢进入小肠，利于吸收。 3.组胺受体阻断剂：西咪替丁、雷尼替丁等于餐后服比餐前 服效果为佳，这是因为餐后胃排空延迟，有更多的抗酸和缓 冲作用时间。 4.利尿药：氢氯噻嗪(双氢克尿塞）、螺内酯(安体舒通） 与 食物包裹在一起，可增加生物利用度。 5.头孢菌素：头孢呋辛酯于餐后服用，可提高血药浓度， 减少不良反应。 时辰

28、药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 适宜睡前服用的药物 1.催眠药：水合氯醛、咪哎唑仑、司可巴比妥、艾司唑仑、 异戌巴比妥、地西泮、硝西泮、笨巴比妥服后10、 15、20 、25、30、40、45或60min起效入睡。 2.平喘药：哮喘在凌晨发作，睡前服用沙丁胺醇、氨茶碱、 二羟丙茶碱(喘定，止喘效果更好。 3.血脂调节药：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀 睡前服，缘于肝脏合成脂肪峰期多在夜间，晚餐后服药有助 于提高疗效。 4.抗过敏药：笨海拉明、异丙嗪、氯苯那敏、特非那定、 赛 庚啶、酮替芬等服后易出现嗜睡、困乏和注意力不 燊辛，睡 前服安全并看

29、助于睡眠。 5.钙代谢药：依降钓素、鲑降钙素睡前服不良反应少。 6.缓泻药：酚酞、比沙可啶、液体石蜡等服后约12h排便， 于次日晨起泻下。 Thank you 目 录 Contents 一 时辰药理学概述 二 影响时辰药理因素 三 药物服用的适宜时间 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 影响时辰药理因素 时辰药理学概述 目 录 Contents 影响时辰药理因素 药物服用的适宜时间 二、血脂调节药 体内的脂肪约66 %在体内合成，仅33%。源于食 物。虽然几乎所有器官均可合成胆固醇，但主要场所 是在肝脏和小肠。70% 80%胆固醇由肝脏合成，因 此，肝合成的胆固醇是形成高脂血症的主要原因。 肝合成胆固醇主要在夜间进行,合成高峰在凌晨2 3 时； （1）胆固醇合成酶系统在夜间合成增加