结构解析专家系统ESESOC演讲PPT

1、结构解析专家系统ESESOC 主要内容 结构解析专家系统概述 拓扑结构穷举生成 立体异构的穷举生成 1.结构解析专家系统ESESOC概述 专家系统是一个智能计算机程序系统，其内部含 有大量的某个领域专家水平的知识与经验，能够利用 人类专家的知识和解决问题的方法来处理该领域问题。 近年来，专家系统在化学领域的应用主要集中在：(1) 谱图解析和有机化合物结构的阐明；(2)分离科学；(3) 实验方案的最优设计；(4)工业生产的流程控制；(5)计 算机辅助合成路径方案选择等。 世界上第一个专家系统诞生于化学领域，即 DENDRAL系统，于1965年在美国斯坦福大学开始研制， 该系统利用低分辨质谱和核磁

2、共振波谱来进行有机化 合物的结构解析。 长春应化所的许禄等人的研究室在国家 自然科学基金的资助下，自1987年起在 CLAC13CNMR数据库系统的基础上进行 有机化合物的结构解析专家系统的研究， 开发了计算机自动解析专家系统ESESOC I(Expert System for the Elucidation of the Structures of Organic Compounds) 。ESESOC 系统经历了ESESOC -I与ESESOC-II，E S E S O C I系统只能用于含C，H，O有机 化合物 结构解析，而ESESOC II能用于含多种 杂原 子的有机化合物结构的解析。

3、ESESOC系统包括3个部分: 光谱知识库及 其解析系统，结构产生器和结构验证系统 。 其结构解析过程为: 从分子式或光谱数据出发推导出与之相 一致的子结构约束条件即化合物结构碎片 等， 在其约束下用结构产生器穷举生成所有 的结构异构体，即候选化合物， 最后进行结构的确证并进行结构输出。 结构产生 器是结构解析专家系统的核心 部分，一个结构产生器应满足 4个要 求: ( l ) 穷举性； (2)非冗余性；(3)有效性（避免出 现产生小分子的分支从得不到整体结构）； (4)能接受各种约束条件。 ESESOC系统的结构生成过程分为三步进 行，即利用组合算法先穷举出结构基元向 量,之后从结构基元向量

4、穷举产生结构片段 向量, 并得到结构片段集，然后由结构片 段集对接得到整体结构。接下来将以 ESESOC的结构产生器为例来介绍结构穷举 生成算法。 2. 拓扑结构穷举生成 2.1 结构基元和结构片段 把有机化合物结构的最基本单位的元素组成 称为结构基元， 即把所有的氢原子都分配到非氢 原子上. 在ESESOC系统中， 对含有C、H、O、N、 P、Si、F、Cl、Br、I等十一种元素的有机化合物 共22种结构基元。 1CH32CH23CH4C 5OH6O7SH8S 9NH210NH11N12PH2 13PH14P15SiH316SiH2 17SiH18Si19F20Cl 21Br22I 表2-1

5、 22种结构基元 结构片段是由 结构基元衍生而来 的，首先要列举出 结构基元上的所有 可能带有的键属性， 如对CH2有: CH2=， -CH2-，然后把CH3-， O= 等部分只具有 单一自由键的单原 子基团组合到含多 个自由键的基团上， ESESOC系统中对上 述11种元素共有 109个结构片段(见 右图及下一张）。 表2-2 19 CH3C 56 O=N 93 P(S) 20(CH3)2C=57 S=N 94 CH3P(S) 21 C=O 58 (O)S=N 95 (CH3)2P(S) 22 C=S 59 NH=N 96 SiH3 23 C=NH 60 N-=N+=N 97 SiH2 24

6、 C(=N+=N-) 61ArN98 CH3SiH2 25 CH3C(=O) 62 N(O) 99 SiH 26 CH3C(=S) 63 CH3N(O) 100 CH3SiH 27 CH3C(=NH) 64 (CH3)2N(O) 101 (CH3)2SiH 28 CH3C(=N+=N-) 65 N(O)= 102 Si 29 (b)ArC 66 CH3N(O)= 103 CH3Si 30CH3ArC67 O=N(O) 104 (CH3)2Si 31 (c)ArC 68 S=N(O) 105 (CH3)3Si 32 C 69 NH=N(O) 106 F 33 CH3C 70 N-=N+=N(O)

7、 107 Cl 34 CHC 71ArNO108 Br 35 NC 72 HS 109 I 36 N(O)C 73 S 37=C=74 CH3S 表2-2 2.2 从分子式到结构片段集 2.2.1 结构基元向量的穷举生成 ESESOC共有22个结构基元，若用ni表示序号为 i的结构基元的个数， 则称向量N(n1，n2，n22) 为结构基元向量，结构基元向量求法步骤如下： 将H分组，即把H分配到非一价元素上。 将各组原子分得的氢原子划分到本组各个原 子上。 结构基元向量的穷举生成。 2.2.2 结构片段向量的穷举生成 在ESESOC系统中共有109个结构片段，若以li(i=1， 2，109)表示

8、序号为i的结构片段的个数，则向量 L(l1，l2，l109)就是结构片段向量。由结构基元向量 穷举生成结构片段向量可分为二步进行： 由于表2-2中1 CH2，2 CH3CH2，3 CH2= 三个结构片段个数和应等于n2 (即CH2的个数)， 所以NCH = l1+l2+ l3； 再计算NC=l14+l15+l16+l42； NCH = n3-l34，所以NCH=l4+l5+ l6+ l13 ； NN = n9-2l13-2l24-2l28-l35-l36-2l41-l42， 所以 NN=l51+l52+l71； 如此依次将所得到的基元向量的数目分解为结构 片段向量数目之和。 考虑所有的109种

9、结构片段，便可得穷 举的结构片段向量。由结构片段向量中的 所有元素构成了结构片段集，要做如下测 试： 1.单键、双键、叁键必须成对出现； 2.结构片段集里的所有结构片段自由价 （再与其他原子结合的能力）之和要大于 等于2n2，n为结构片段数目。 3.有芳环结构片段的应符合4n+2规则。 4.其他的匹配检查如子结构约束条件。 下面以C6H8N2O为例说明结构基元和结构片段向量 的穷举生成过程： 结构基元向量的穷举生成： 分别把8个H分配给C、N、O，共生成45种分配方 式，但由于和O结合的H原子应小于等于O原子数、与N 结合的小于等于N的数目乘以2，与C结合的的小于等 于C数乘3，所以只剩下10

10、种。即： C原子分配的H数N原子分配的H数O原子分配的H数 第1种800 第2种710 第3种620 第4种530 第5种440 第6种701 第7种611 第8种521 第9种431 第10种341 表2-3 以上面的第三个结果（6 2 0）为例，将C分 到的6个H原子分配到每个C上，不考虑化学因素生 成11种分配方式，由于每个C上最多有3个H，所 以只剩下7种： 对N做同样的处理，则有NH2、N和NH、NH两 种情况。 对O只有O一种情况。 33 32 3 222 22 2 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. CHCHCCCC CHCHCHCCC CHCHCHCHCC CHCHCHC

11、CC CHCHCHCHCC CHCHCHCHCHC CHCHCHCHCHCH 组合上述三个结果，得72114个结构 基元向量（下表）。 NO. CH3CH2CHC OHOSHS NH2NH N PH2PHPSiH3SiH2SiH SiFCl BrI 12004010010100000000000 22004010002000000000000 31113010010100000000000 41113010002000000000000 51032010010100000000000 61032010002000000000000 70303010010100000000000 8030301

12、0002000000000000 90222010010100000000000 100222010002000000000000 110141010010100000000000 120141010002000000000000 130060010010100000000000 140060010002000000000000 表2-4 对剩余的9组重复的过程，则可得 全部的结构基元向量。 结构片段向量的穷举生成： 以（C6H6）（N2H2）（O）产生的14个结构基元向量 中的最后一个（n3=6，n6=1，n10=2，即6个CH，一个O，二 个NH）为例： 先把n3=6分解为l4，l5，l1

13、3，其中 l5(CH3CHCH-， 自由价为36=18， l44=1， 有1 个-O-， 自由价为12，l48=2，有2个-NH-， 自 由价为22， 所以总自由价63+22+12=22， 而2n-2=2(6+1+2)2=16， 所以2216，通过测 试可进入结构对接过程。 再看第二个结果， 其中l50=1， 即有1个ArNH， 且只有这一个芳香原子， 故与4n+2规则相违背， 应舍去. 再看第七个结果，l7=1，即有一个CH=， 而总含双键的结构片段数目为应为偶数， 应舍去。 下图是表2-5中的结构片段向量经过测试后所剩的 结构片段集，是最终符合要求的结构片段。 l4=6，l44=1，l48

14、=2； l4=4，l7=2， l44=1，l48=2； l4=2，l7=4， l44=1，l48=2； 2.3 整体结构穷举生成法连接矩阵填充法 由结构片段生成整体结构算法的基本策略是 采用深度优先算法去搜索结构生成树, 从方法上 大体可分为: 子结构直接扩展法和连接矩阵填充法 两大类，ESESOC-I 系统的结构生成算法即是子结 构扩展法，可采用的比较的方法来消除结构生成 树扩展过程中的不同分支间的冗余对接，但由于 树扩展的中间结果的信息量非常巨大, 除了一些较 小的分子外是无法实现的，因而在ESESOC-II中采 用填充连接矩阵法。 2.3.1 键性连接矩阵 ESESOC-II中结构生成系

15、统中使用键性连接矩阵 表示化合物的结构，如图，其中各矩阵元的意义： 0，不成键；1，单键；2，双键；3，叁键；9，芳 香键。在键性连接矩阵中各原子的自由键要以键 位的形式表达并编号，键位生成和编号的规则为： 不同原子上的键作为不同的键位赋予不同编号； 如HO和NH2可分别赋予不同序号； 同一原子具有相同键属性的多个键作为同一键 位赋予同一序号如CH3的三个CH，反之如 CH，CH和CH 是2个不同键位应分别编号。 键性连接矩阵示意图 12345678 00200000 00000110 20000000 00001000 00010100 01001001 01000000 00000100

16、8 7 6 5 4 3 2 1 2 2 C C CH CH CH CH NH HO CH2 CHC CH NH2 OH 键性连接矩阵具有如下优点, 即 (1)由 于只考虑结构片段的原子上的自由键, 因 而可以任意加入其它结构片段, 如本系统 没有选入的 B-, 等，因而增加本系统 的适用范围；(2)在结构对接中不需要进行 键属性匹配检测, 从而加快结构对接的速 度。 PH2P PH2 PH2PH2 PH2 2.3.2 超结构的键性连接矩阵 超结构的键性连接矩阵就是其矩阵元可 为任意键属性的键性连接矩阵，它可通过 改变矩阵元的值b而代表不同的结构，b可 为0,1，2，3，9，即代表不键连、单键、

17、双 键、叁键和芳香键。 由结构片段集进行结构对接时, 首先把 生成的结构片段集里的各结构片段及其自由 键按规则生成键位形式, 并按一定的编号规 则赋以序号, 然后构造一个超结构键性连接 矩阵。键位编号规则为：首先对各结构片段 按照表2-2中的序号从小到大编号，若一种 结构片段有多个需分别编号。 然后将结构片段的键位进行编号，若结 构片段表中第1个结构片段有k1个键位，第2 个结构片段有k2个键位， 第3个结构片段有 k3个键位，则把序号1，k1赋给第1个 结构片段上的键位, 把序号k1+1，k1+k2 赋给第2个结构片段上的键位，如此进行下 去， 则得到了键位表。 生成键位表后，再按以下步骤构

18、造超结 构键性连接矩阵：把所有的矩阵元都填 上可为任意键属性的b；删去同一结构片 断间的键;删去键属性不同的结构片断间 的键;删去形成小分子的结构片断间的键； 删去与子结构约束条件不一致的键。这 样就得到了ESESOC系统中用于结构生成的 超结构键性连接矩阵。 2.3.3 结构对接 结构对接就是要建立一个系统的搜索方 法以便用0或与其键性相一致的值b依序地 填充上述已编号的13个矩阵元，并考虑到 所有组合情况，即可从超结构键属性连接 矩阵中穷举出由该结构片断集所可能产生 的全部异构体。 消除最终结果中的冗余结构的方法是： 对每一个最终生成的结构都生成一个唯一 的二维连接表，然后比较这些连接表，

19、即 可剔除冗余结构。 以前一节穷举生成的其中一个结构片段集为例介绍连接矩 阵填充法： 212: NHCH-OCH-CH-CH-: 1数目 结构片断 1.生成超结构键性矩阵： 上述结构片断集各结构片断在表2-2中的排 列序号: CH-为4，-CH=为 7, -CH=O 为 10,- CH=NH 为12, 因而CH-编号1, 2个-CH=分别编号 2,3, -CH=O编号4, 2个-CH=NH分别编号5,6,由此 得到如下结构片断表： 1. CH- 2. CH= 3. CH= 4. -CH=O 5. -CH=NH 6. -CH=NH 对上述结构片断表中各的键位进行编 号,C只有1个键位, 赋序号1

20、, CH=有2个 键位: -CH和CH=, 分别赋序号2,3, 第二个 CH=也有2个键位, 赋序号4,5, -CH=O，- CH=NH， -CH=NH各有1个键位, 分别赋序号 6，7，8，下图为生成的键位表。 对键位表进行三个操作：(1) 删除同一原子间 的连接;(2) 删除不同键属性间的连接;(3) 删除 形成小分子的连接，即得超结构键性矩阵，其超 结构键性矩阵的构造过程如图所示： 2.结构对接 因为连接矩阵是对称的, 因而可以略去下 三角阵, 仅讨论上三角阵。 对上述的超结构键 性连接矩阵的上三角阵中的矩阵元按先列后行 的自然顺序进行编号, 结果如下： NHCH- NHCH- OCH-

21、 CH CH CH CH -CH 8 7 6 5 4 3 2 1 13107 4 12963 118521 为了考虑所有组合情况，同样采用构造结构生 成树的方法（见下图）。 图中,表示不成键, 即在 超结构键属性连接矩阵中的该 矩阵元为 0, 表示成单键, 即在超结构键属性连接矩阵中 的该矩阵元为 1, 表示成双 键, 即在超结构键属性连接矩 阵中的该矩阵元为2。最终从分 子式 C6H8N2O, 得到22512 个结 构片断集, 944900个结构异构 体。 3 立体异构体的穷举生成 3.1 立体中心的查找 3.1.1 碳的立体中心的查找 碳的立体中心主要包括手型碳原子、不对称碳 碳双键及累烯

22、键（C），不对称的碳碳双键及 累烯键是指它们两端的两个碳原子结构不同。 常见元素的结点库 具体过程： 第一步：预过滤：在ESESOC的结点库（如图）中查找 相对应的结点，从图中可以看出，对于碳原子，只有结点 才有可能成为立体中心。 这样就滤除了不可能成为立体中心的结点类型。 第二步：为了表达立体中心，对ESESOC二维连接表增 加两列，1代表是不对称碳，-1代表可能，0代表不是。 第三步：在预过滤后，对剩余的立体中心的结点究竟 是否可能是立体中心进行分析，这种分析是一种循环过程， 一直循环到可能的立体中心数目不在减少为止。主要遵循 4个规则： CH H H H CH H H HCCH2 H H

23、 CCH2 H H 规则一： 对于碳原子，如果所连接的四个紧邻的 拓扑不等价，则该结点为真立体中心；对 于碳碳双键，如果与之相连的两个结点均 拓扑不等价，那么该双键为真立体中心。 规则二： 对于结点 和 如果相连的四个拓扑等价 或部分拓扑等价，则： 如果四个连接结点有一对拓扑等价，则从拓扑等价点 出发优先遍历至另一拓扑等价点 ，如果发现了另外的立 体中心，则该结点可能为立体中心，否则不是立体中心。 如果分别两两等价，则从一个拓扑等价结点出发进行 遍历，只有在两个遍历过程中均存在另外的可能的立体 中心，该结点才可能是立体中心。 如果如果相连的为三个或四个拓扑等价，则从一个拓 扑等价点出发进行优先

24、遍历，在这个过程中如发现另外 两个立体中心，则该结点可能为立体中心。 CH H H H CH H H H 规则三： 对于 和 只要双键两端相连 的2个结点的其中一个 有2个拓扑等价点且 从其中一个出发遍历到另外一个之前没有 发现另外的立体中心，则此双键不是立体 中心。 CO H H CO H H 第四步：当可能的立体中心数目不再减少 后，可将这些结点与真立体中心都置为立 体中心，除了真立体中心以外，其余立体 中心均称作拟立体中心。 当然，对于环上的双键，尚需判断所在 环的大小。另外，对于杂环以及稠环也有 许多情况需要考虑。特别是环上的双键， 究竟如何判断立体异构尚无一定的规则。 本研究中，当环

25、的边数大于或等于8时才考 虑其可能存在立体异构。 3.2 杂原子的立体中心的查找 氮原子的立体化学 1.当氮原子以三个单键与三个不同的烃基结合时，由 于孤电子对的存在可得一个含三价不对称氮原子的三级胺， 但是从未分离过呈现旋光性的不对称三级胺，这是由于胺 分子的几个基团可在氮原子周围快速上下翻转的缘故。 目前观测到地三价不对称氮原子，一般都是在两个环 上才出现立体异构，所以只有结点 才有可能成为立 体中心，对于这个结点，当三个键在两个环上，再根据前 面判断 的方法判断其是否是立体中心，其中孤对 电子可看做H基团。 N CCH3 CH3 CH3 H 2. 对于结点 ，其分子呈四面体结构，如图，

26、只需按照上一个规则判断相连的三个单键即可。 3.对于含双键的氮原子，即对于NH和N， 判断方法与烯碳原子相似，如图。 苯甲酮肟的两个顺反异构 NO CH3 CH3 CH3 OMe N OMe N HOH N H OH N 磷的立体化学 对于含磷的立体异构，其处理方式与氮相似，但与三 价的氮相比，不在环上的磷却存在立体异构，可能因为其 相连的基团比较大，所以分离出立体异构比较容易。所以 对于P和 我们认为它们可能存在立体异构，判 断方法与碳相似。 PCH3 CH3 CH3 硫的立体化学 各种不对称取代的多价硫化合物，如亚磺酸酯 和亚砜都可以被析解为旋光性的对映体，所以对 于对于结点 ，判断其是否

27、为立体中心的方法 与碳碳双键的一样。 对于 ，由于这种结点常存在于砜的结构 中，而砜的两个双键与氧原子相连，所以ESESOC 没有考虑其立体异构。 SCH2 CH3 CH3 OS O CH3 CH3 3.3 立体异构体的穷举生成 一个含有n个立体中心的结构异构体，最多可以 有2n个立体异构体，但很少能达到2n个，这与分子 中存在对称性有关，可以先穷举生成2n个立体异构 体，并以向量的形式表示，再考察每个向量中立体 中心的构型从而达到消除冗余的目的。 3.3.1 立体异构体的穷举生成 对于每个立体中心，均可能有2个立体异构体， 分别用+1与-1表示。对于不对称碳，当与其连接 的结点序列为升序或经

28、偶数次对换后为升序则为 +1，否则为-1；对于双键，其规则相同。例如： (a) (b) (c) (d) a的序列为1234，所以a的构型是+1，b是1324， 经过一次变换后变为1234，所以b的构型是-1。 c的序列是123456，所以c的构型是+1，d是 123465，经过一次变换后变为1234，所以d的构型 是-1。 3 1 4 2 2 1 4 3 C 4 C 3 2 16 5 C 4 C 3 2 15 6 所有立体异构构型的组合表示了全部的立体异 构体，用一个矩阵SCM（立体异构矩阵）表示， 每一个行向量对应一个立体异构的构型（不考虑 拓扑等价），为了检索方便，每个行向量对应于 一个数

29、，该数为2n-i，i表示-1在该向量中的序 号，如向量（-1 1 -1 1 -1 1）则它的序号为26- 1+26-3+26-5=42。 1 2 3 n S1 S3 Sn Sn-1 Sn 立体异构矩阵 111.1 111.1 . 111 .1 111 .1 3.3.2 生成构型矩阵 立体异构矩阵的每一个行向量分别对应S1， S2，S3，然后根据相对于第一个立体异构 立体中心发生的置换生成置换矩阵P，P的 行向量依次乘以ST的元素得构型矩阵CP。 3.3.3 冗余立体异构体的消除 对于SCM中的2个行向量ri与rj，如存在一 个构型矩阵CP使得CP (ri)T= (rj)T，则称ri与rj 构型

30、等价，i与j较大的那个数表示的立体异 构是冗余的，应从SCM中去掉，这样从第一 个行向量开始依次进行这样就可以消除等 价的立体异构体，剩下的就是该结构全部 的立体异构体。 下面以四甲基环丁烷为例说明立体异构体的穷 举生成。 1.查找立体中心： 对结构进行预过滤，可知只有结点5678才可能 是立体中心。结点5连有6和8两个拓扑等价点，从 结点6遍历至8发现一个可能的立体中心7，所以5 可能是立体中心，对剩余的可能是立体中心的结 点用同样的规则检查一遍，不能排除任何一个， 所以5678都是立体中心。 CH 6 CH 7 CH 8 CH 5 CH3 2 CH3 3 CH3 4 CH3 1 2.生成构

31、型矩阵CP 首先生成置换向量： P1=(1 2 3 4 5 6 7 8) P2=(4 1 2 3 8 5 6 7) P3=(3 1 2 4 5 8 7 6) P4=(3 4 1 2 7 8 5 6) P5=(2 1 4 3 8 7 6 5) P6=(1 4 3 2 7 6 5 8) P7=(2 3 4 1 6 7 8 5) P8=(4 3 2 1 6 5 8 7) 置换向量反映 了立体中心结点顺 序的变化，例如对 于P1，与结点5相 连的结点顺序为4， 6，8在P2中可以看 出这一顺序变成了 4，8，6。 自同构 群 P1：P2： 求辅助向量： 将所得到的四个结点的构型存入一个新 的向量称之为置换向量的辅助向量S，令S1= （1 1 1 1），此向量与P1对应。对于P2，由 于结点5相连的结点顺序为4，8，6需对换 一次才可变成升序，所以构型变为-1，同理 结点7构型也应变为-1，所以S2=( 1 -1 1 -1)。 用此法求S3至S8。 求构型矩阵： 首先对置换矩阵做处理，使其立体中心 构型的变化能够反映在置换矩阵中，置换 矩阵仅保留立体中心的结点，置换矩阵的 行向量依次乘以S的元素便得构型矩阵CP， 如对于P2： S2=（1 -1 1 -1），经处理后 P2= CP2= 0001 1000 01