生物化学教学课件：信号转导通路

1、Signal-Transduction Pathways 信号转导通路信号转导通路 1 2 信号信号受体受体反应反应: 手触摸就是刺激手触摸就是刺激(信号信号)， 小叶合拢就是反应。偶联刺激到反应之间的小叶合拢就是反应。偶联刺激到反应之间的 生化和分子途径生化和分子途径, 就是这个反应的信号转导通路就是这个反应的信号转导通路 触摸触摸 含羞草含羞草 后后, , 小叶合拢小叶合拢 3 干细胞分化：干细胞分化： 根据组织局部根据组织局部 微环境的差异微环境的差异 而分化成而分化成 相应的细胞相应的细胞 2011年，年，Science 评出评出 本世纪前十年十大科学成就：本世纪前十年十大科学成就：

2、5. 细胞重编程：将充分发育的细胞进行细胞重编程：将充分发育的细胞进行“重编程重编程”，使其成，使其成 为为多能干细胞多能干细胞 - 具有具有成为其身体中任何类型细胞的能力。成为其身体中任何类型细胞的能力。 How could the inside of the cell know what was happening on the outside? signal transduction! For the discovery that mature cells can be reprogrammed to become pluripotent “发现成熟细胞可以重新编程而获得多能性发现成熟细

3、胞可以重新编程而获得多能性” Shinya Yamanaka John B. Gurdon 2012年，诺贝尔生理年，诺贝尔生理/医学奖医学奖 Robert J. Lefkowitz Brian K. Kobilka “for studies of G-protein-coupled receptors” 表彰他们对表彰他们对G蛋白耦联受体的研究蛋白耦联受体的研究 人高度紧张时人高度紧张时“肾上腺素开始大量分泌肾上腺素开始大量分泌” 2012年，诺贝尔年，诺贝尔 化学奖化学奖 Signal Transduction Pathway: Complicated 7 8 细胞信号转导网络的简单模式细

4、胞信号转导网络的简单模式 （信号输入）（信号输入） （信号输出）（信号输出） 9 Bio-signaling: Functional integration of distant organs, tissues and cells requires communication Primal requirement to respond to our environment The foundation of any complex response pathway lies with cellular biochemicals. Intracellular (细胞内细胞内): 目前研究的主要模

5、型！目前研究的主要模型！ Intercellular (细胞间细胞间): 了解较少；更复杂，未来的重要方向。了解较少；更复杂，未来的重要方向。 北枳北枳南桔南桔 “种子种子” 与与 “土壤土壤” Hanahan Leading Edge Rev. 只有结合只有结合微环境微环境来研究，才能真正了解肿瘤生物学！来研究，才能真正了解肿瘤生物学！ 癌细胞癌细胞 免疫细胞免疫细胞 微环境重要组分微环境重要组分 肿瘤肿瘤：一一个个整体？整体？ 癌巢癌巢侵袭边缘侵袭边缘 1 cm 癌旁间质癌旁间质 CD34 Intercellular signaling （细胞间信号）（细胞间信号） 11 12 Four

6、schemes of intercellular signaling (1) 13 Four schemes of intercellular signaling (2) 14 Intracellular signaling （细胞内信号）（细胞内信号） 15 Electron-micrograph of macrophage (pink) attacking Escherichia coli (green) 16 M 吞噬处理入侵细菌及提呈抗原的机制吞噬处理入侵细菌及提呈抗原的机制 17 FcR CR3 Ca + src PI3k PKC MAPK RhoGTPase gelsolinArp

7、2/3 PLCPLD Actin rearrangement Phagocytosis; Oxidative activation Signals for phagocytosis Signal Receptor Amplification Transduction Responses second messengers 信号转导要素信号转导要素：信号或配体：信号或配体, , 受体受体, , 信号放大信号放大 ( (产生第二信使产生第二信使), ), 应答和反馈调节应答和反馈调节 PART 1 Basic characteristics of signal transduction 2 Fou

8、r general types of signal transducers PART 1 Regulatory mechanisms 2 Some diseases caused by defects in the biosignaling pathways 18 19 20 Specificity Signal molecule fits binding site on its complementary receptor; other signals do not fit. thrombin 凝血酶凝血酶 21 often short-lived forms homo or heterod

9、imers and binds to specific R regions called hormone response elements (HREs) in the DNA adjacent to specific genes Binding regulates transcription of the adjacent gene(s), increasing or decreasing the rate of mRNA formation. Altered levels of the hormone regulated gene product produce the cellular

10、response to the hormone Summary Four basic characters of biosignals Four schemes of intercellular signaling Four general types of signal transducers gated ion channels; receptor enzymes; G- protein coupled receptors；Steroid Receptors G proteins: Heterotrimeric Activation and deactivation mechanisms

11、92 Major second messengers: cAMP, IP3, DAG, Ca2+, cGMP. Using an example to explain the cascade of events: a single molecule of hormone activates catalyst that in turn activates another catalyst, and so on, results in signal amplification and cell response 93 94 细胞信号转导调控与疾病防治细胞信号转导调控与疾病防治 Regulation

12、 of cellular signals in prevention q11),t(9:22)(q34;q11), The molecular consequence of this event is the The molecular consequence of this event is the generation of a chimeric generation of a chimeric bcr-abl bcr-abl gene (22:9)gene (22:9) The tyrosine kinase activity of Bcr-Abl stimulates a variet

13、y of signaling pathways, leading to alterations in survival properties of cells bcrSH2SH2V SH2/SH3 kinaseNTDNAActin bcr Abl Tyrosine kinase Ras pathway JAK-STAT pathway PI3K pathway FAK Integrin Actin Paxillin Proliferation Transformation Adhesion Glivec NEJM 344: 1031, 2001 Efficacy and Safety of a

14、 specific inhibitor of Bcr-abl tyrosine kinase in Chronic Myeloid Leukemia % in Metaphase 0100200300400 100 80 60 40 20 0 Ph Chromosome + Cells White Cell Count (cells x 10-3 / mm3) 0306090120150 100 10 1 Duration of Treatment with STI571 (Days) STI571 an Abl-specific tyrosine kinase inhibitor Befor

15、e the discovery of this drug, most CML patients died within 6 month Anatomy 16th Century Advance Molecular Anatomy 21st Century Advance 靶向性治疗：从根本上改变肿瘤治疗模式靶向性治疗：从根本上改变肿瘤治疗模式 靶向性靶向性治疗治疗 - - 靶标靶标：信号分子：信号分子 ON OFF Tumor Cell Survival and Growth Tumor Cell Growth Arrest and Cancer Regression Searching fo

16、r the Critical Switch in Cancer 未来方向：个体化治疗未来方向：个体化治疗 - - 针对个体遗传和疾病分子分型针对个体遗传和疾病分子分型 IRESSA：口服：口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 IRESSA 第一个被批准的第一个被批准的EGFR酪氨酸激酶酪氨酸激酶 抑制剂，治疗进展期抑制剂，治疗进展期NSCLC IRESSA 的作用机制不同于细胞毒性化疗的作用机制不同于细胞毒性化疗 EGFR-TK mutations and response to IRESSA NSCLC的的EGFR-TK 结构域结构域 (exons 18-24) 30多个突变多个突变

17、 Lynch等等发现发现 8/9 (89%)病例有很好的效果病例有很好的效果(50% 肿瘤肿瘤 缩小缩小)，而这些肿瘤都有，而这些肿瘤都有EGFR-TK 突变突变 NSCLC的的EGFR-TK突变的频率相关突变的频率相关; 女性，腺癌和日本族女性，腺癌和日本族 5 病例病例IRESSA有效的病例中有效的病例中5例有例有EGFR-TK突变突变 年度年度 突破进展突破进展 针对两个免疫针对两个免疫 抑制分子抑制分子 (CTLA-4, PD-1) 的治疗抗体的治疗抗体 2014年年11月月27日日封面封面: 同期同期5 篇论文篇论文 PD-1/PD-L1 抗体治疗肿瘤抗体治疗肿瘤 肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗: 进入新时代！进入新时代！ PD