乳腺癌HER2检测指南2014更新简介

1、乳腺癌HER2检测指南（2014版） 更新简介 仅供医药卫生专业人士参考NP-BIO-2014.05-024 Valid Until 2016.05 声明 本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批 准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批 准的药品说明书。 仅供医药卫生专业人士参考 主要内容 n 指南更新的背景 n 评分阈值的变化 n 对染色模式认识的进步 n HER2拷贝数和非整倍体 n 组织学分级和类型同HER2状态的关系 n 推荐使用SISH n ISH检测中的异质性 n 质控要点和其他值得注意之处 指南更新的背景 指南更新的背景 HER2相关临床治疗的进展 乳腺

2、癌分子分型在治疗中的指导地位确立 n 与乳腺癌的疾病转归、患者预后和治疗反应密切相关 抗HER2治疗：走向成熟，未来可期 n 曲妥珠单抗：目前的研究结果比较支持12个月的辅助治疗方案 n 新的靶向药：拉帕替尼，Pertuzumab，T-DM1 指南更新的背景 ASCO/CAP 2007版指南发布后的问题和争议 指南更新的背景 ASCO/CAP指南2013版的发表 2013.10.07 Epub CAP、ASCO联合发表 指南更新的背景 中国指南更新：2014年4月，中华病理学杂志 评分阈值的变化 评分标准 - IHC 评分标准 ISH，双探针 评分阈值的变化 FDA：根据注册临床研究中使用的阈

3、值 IHC：10%；ISH：2.0 2007版ASCO/CAP指南阈值变化原因 在当时，指南作者对假阳性现象十分担忧 临床研究的探索或回顾分析中发现入组患者的地方-中心实验室结果差异 改变阈值目的在于让更多的病例接受第二种检测方法的验证 评分阈值的变化 新版ASCO/CAP和中国指南阈值回归的原因 旧版阈值缺乏直接的循证依据 n 诸多质疑 前瞻性的临床研究数据显示，假阳性已减少很多 n ALTTO研究中，仅不到6%的合适入组患者存在地方-中心实验室结果不一致 评分阈值的变化 新版ASCO/CAP和中国指南阈值回归的原因 对部分患者因标准变化而失去治疗机会的担忧 n N9831研究的回顾性分析（

4、n=2,809）显示： p 一小部分的入组患者不符合ASCO/CAP 指南中的 HER2阳性： IHC:3.7%, FISH 1.3%, 两项:1.7%) p 不论按ASCO/CAP指南还是FDA标准定义的HER2+的患者，曲妥珠 单抗的获益均相似 n 若使用30%的阈值，预计有0.15%左右的新诊断患者会被误判为HER2 阴性 Perez EA, et al. J Natl Cancer Inst 2012;104(2):159-162 评分阈值的变化 新版ASCO/CAP和中国指南阈值回归的原因 EQA项目的发展和影响 CAP历年参加情况PQCC历年参加及通过情况 评分阈值的变化 新版AS

5、CO/CAP和中国指南阈值回归的原因 教育培训的开展和影响 亚太SPHERE培训项目在中国覆盖超过5000名病理医生和3000名技术员， 有力推动了检测知识的普及和检测水平的提升 CAP教育项目的调研中，超过85%参加者表示他们的HER2和ER/PgR检测 实践发生改变 EQA和教育培训项目的良好结果，让指南的作者们对于检测的准 确性更有信心。旧版指南中阈值的改变已无必要。 对染色模式认识的进步 对染色模式认识的进步 如果着色的强度和“宽度”足够，可允许某些组织学类型着色不连 续 ISH检测显示其有扩增 对染色模式认识的进步 在乳腺浸润性微乳头状癌和部分有分泌现象的乳腺中，有时可呈强 而不完整

6、U型染色或basolateral染色。此时至少应视为IHC 2+，并 进行ISH检测以进一步明确HER2状态。 HER2拷贝数和非整倍体 HER2拷贝数和非整倍体 HER2拷贝数和非整倍体 CEP17对照探针：消除17号染色体非整倍体的影响 CEP17探针可否真实反映17 号染色体的非整倍体状况？ HER2拷贝数和非整倍体 从5683个病例中检出171个平均CEP17信号数2.6的病例(3) 使用PathVysion探针，FISH法检测上述病例的HER2/CEP17的比值 使用针对17号染色体上SMS、RARA、TP53基因的探针，FISH法检测上述病 例中这些基因的拷贝数，并以其替代CEP1

7、7作为对照探针，计算HER2-to- chromosome-17比值 HER2拷贝数和非整倍体 CEP17增高（2.6）的病例中，仅有24/171 （14）存在较为可信的17号染色体多体 真正的17号染色体多体非常罕见存在HER2和CEP17共扩增现象 HER2拷贝数和非整倍体 CEP17增高的病例中，单纯使用HER2/CEP17 比值会导致HER2阳性患者误诊为阴性 HER2拷贝数和非整倍体 越来越多的研究和专家意见认为，单纯通过HER2/CEP17比值，并不能完全准确 地判断HER2状态；考察HER2拷贝数同样甚至更加重要。 HER2拷贝数和非整倍体 CEP172，包括 17号染色体单体

8、HER2拷贝数和非整倍体 ASCO/CAP 2013 HER2拷贝数和非整倍体 HER2/CEP 2.0, HER2/Cell4.0人群：仍有争议 2013版ASCO/CAP指南并未提供足够强的循证依据： n HERA研究中，有48例患者HER2/CEP2.0, HER2/Cell4.0 n 虽然上述48例人群数量太小，不适合进行单独分析，但其数据未显示曲妥珠 单抗无疗效的趋势 n 上述人群属于HER2/CEP2.0且4.0的亚组（n=453），该亚组未显示获益 减少：HR of 0.56 (95% CI 0.33-0.94) vs overall HR of 0.64 (95% CI 0.5

9、4- 0.76) 2013版ASCO/CAP指南的部分作者对其结论表示担忧，并推荐对这 类病例做进一步检测。 HER2拷贝数和非整倍体 HER2/CEP2.0, HER2/Cell4.0人群：仍有争议 N9831中HER2/CEP172.0的病例：单体病例未显示曲妥珠单抗治 疗获益 p17：多体（CEP 3）；n17：CEP17=2；m17：单体（CEP17 1） HER2拷贝数和非整倍体 HER2/CEP2.0, HER2/Cell4.0人群：仍有争议 部分专家意见：不应判为阳性 p 大部分实验室在报告FISH比值时 同时报告HER2拷贝数和CEP17 数值 p 即使比值高于2.0或2.2，

10、但对于 HER2拷贝数10%)的计数值（包括计数的细胞总数、 HER2拷贝数、CEP17数值、HER2/CEP比值），并报告扩增细胞群 占所有浸润癌细胞的比例。 质控要点和其他值得注意之处 新版指南仍然强调以下质控要点 1. 固定的重要性 固定液的类型、组织切开、固定时间、离体-固定开始间隔时间 2. 自动化检测具有优势 3. 检测方法的验证和流程优化 4. 内部和外部质控 其他值得注意之处 复发转移灶也应进行HER2检测 标本类型，未再列入“冻后组织” 不同染色程度的组织芯片作为对照最佳，或建议设置 低扩增/表达对照 FISH的低倍观察和IHC观察的理念一致 文字简明，更符合实际（报告内容、固定等） 总结 新版指南顺应了临床治疗的需求和学科发展的方向 新版指南建立在对最新研究和数据的总结、分析之上，强调 循证、客观 新版指南以务实的态度，解决了一些检测实践中遇到的问题， 提供了一些明确的、可操作的建议 抗HER2治疗依然是研究热点，检测实践中也仍然有