流行性感冒的临床诊断和治疗及抗病毒药物使用

1、流感流行病学最显著的特点流感流行病学最显著的特点 n突然暴发、迅速扩散，造成不同程度的流行， 具有季节性，发病率高 n全球每年有510的成人和2030的 儿童发生流感， n大部分流感患者可以自愈，但也可出现肺炎、 脑炎或心肌炎等严重并发症。 n全球每年有300万500万例重症流感，导致 25万一50万患者死亡。 1 n2003-2008年我国北方和南方每年由流感引起的 超额死亡率分别为18.0/10万和11.3/10万，其中 死于呼吸和循环系统疾病者达49.2%和46.2%。 n2009年全球爆发新甲型H1N1流感疫情，住院患 者中有40%66%影像学检查显示有肺炎，其 中有22.9%42.0

2、%可能进展为急性呼吸窘迫综 合征(ARDS)，全部住院患者的病死率为2.7% 11.0%。 n近年来，我国还先后出现了H5N1及H7N9禽流感 疫情，截至2015年2月23日，我国共报告571例 人感染甲型H7N9禽流感确诊病例，其中212例 (41%死亡。同时有散发H10N8、H5N6禽流感病 毒感染患者报道，且多为重症。 2 流感病毒的复制流感病毒的复制 n流感病毒通过病毒包膜上的血凝素与上皮细胞 上的唾液酸结合，宿主细胞包膜上唾液酸与半 乳糖的链接有2种空间构象，即-2,3链接和- 2,6链接. n禽流感病毒结合的唾液酸主要为-2,3链接， 人流感病毒主要为-2,6链接，在人类-2,6链

3、 接主要分布在上呼吸道和气管， -2,3链接主 要分布在细支气管和肺泡，因此禽流感在人群 中的传播能力相对较弱，但有较强的致病性 3 n病毒与细胞膜结合后，通过细胞内吞作用进入 细胞，在细胞包涵体的酸性环境下血凝素发生 构象改变，导致病毒包膜与内涵体的膜相融合 ，同时病毒包膜上的M2蛋白(乙型流感对应的 膜蛋白为NB和BM2)作为离子通道促使包涵体 中的氢离子进入病毒，改变病毒蛋白的相互作 用，促进病毒核糖核蛋白释放到宿主细胞的胞 质，病毒RNA在宿主细胞核内复制，病毒蛋白 在胞质内合成、修饰，与病毒RNA结合包装， 呈成熟的病毒颗粒。病毒颗粒通过唾液酸与宿 主细胞包膜相连接，在病毒包膜上神经

4、氨酸酶 的作用下连接键断裂，病毒释放 4 抗流感药物分类及作用机制抗流感药物分类及作用机制 n神经氨酸酶抑制剂(NAI) n通过抑制病毒包膜上的神经氨酸酶，阻断病毒 颗粒从感染的宿主细胞表面脱落，从而阻止病 毒在宿主细胞间的扩散。对甲、乙型流感均有 抑制作用。 n帕拉米韦、磷酸奥司他韦和扎那米韦 5 1.奥司他韦奥司他韦 n奥司他韦是口服神经氨酸酶抑制剂，口服给药后在胃肠道 迅速吸收，经肝脏和（或）肠壁酯酶迅速转化为活性代谢 产物奥司他韦羧酸，34 h 达到峰浓度，成人清除半衰 期约为7.7h。 n奥司他韦具有较高的口服生物利用度，至少 75% 经首过 代谢转变为奥司他韦羧酸，5% 在尿液中以

5、奥司他韦羧 酸的形式被重吸收。 n奥司他韦可使流感患者的病程缩短 30%，病情严重程度 减轻 38%，与未使用抗病毒药物者相比，使用奥司他韦 患者死亡风险降低 19%；若在发病 48 h 内使用，病死率 可降低 50%（P =0. 000 1）。 n虽然在有限的研究中高剂量（150 mg，2 次 /d）奥司他 韦并未显示出更好的临床疗效，但考虑到免疫低下患者及 重症患者病毒持续复制时间可能更长、耐药风险更高，且 高剂量与正常剂量相比严重不良反应率并无显著差异，一 些专家仍建议此类患者（同时肾功能正常）使用高剂量奥 司他韦治疗。 6 1.奥司他韦奥司他韦 n另外，根据我国学者完成的全球最大样本量

6、（920 例成人 和 541 例儿童）新甲型 H1N1 流感病毒性肺炎临床研究 结果：建议对体重 4078 kg 患者使用标准剂量奥司他韦 （75 mg，2 次 /d）；但对于体重 79 kg 的患者，使 用较高剂量（150 mg，2 次 /d）。 n目前对于重症或免疫低下患者的抗病毒治疗疗程尚无定论 ，在治疗 5d 后病情仍十分严重的患者或核酸检测提示病 毒持续复制者应考虑长疗程治疗（ 10 d）。 n奥司他韦可能会导致恶心、呕吐，并增加头痛、肾脏和精 神并发症风险，而其对于并发症防治和抑制病毒传播方面 的证据有限。 nWHO 新甲型 H1N1 流感药物治疗指南中，对于初始表现 为重症或病情

7、开始恶化的患者，推荐尽早开始奥司他韦治 疗。这一建议适用于所有患者，包括妊娠女性和婴幼儿。 7 2.扎那米韦扎那米韦 n扎那米韦无口服剂型，一般吸入给药，药物直接进入呼吸道。 n扎那米韦可与流感病毒神经氨酸酶活性部位紧密结合，高选择性地抑制 神经氨酸酶。 n扎那米韦鼻内或经口吸人给药后平均有 10% 20% 被吸收，12 h 达最大血浆浓度，其生物利用度平均为 2%，约 90% 以原型经尿液排 泄，清除半衰期约为 3 h。 n扎那米韦可使成人流感患者症状缩短 0.6 d，但不减少肺炎发生率，在 儿童中对肺炎的作用也不显著。 n在扎那米韦预防性用药研究中，受试者症状性流感发生率从 3. 26%

8、降 至 1.27%。 n目前无证据显示扎那米韦可减少流感并发症的发生尤其是肺炎，或降低 住院率和病死率。 n除可能诱发支气管痉挛外，扎那米韦在成人和儿童受试者中的耐受性良 好。 nWHO 指南推荐，在没有奥司他韦或不能使用奥司他韦时，重症或疾病 进展患者给予扎那米韦吸入治疗。 8 3.帕拉米韦帕拉米韦 n帕拉米韦口服吸收迅速，用药后 24 h 可达最大血浆浓度。帕拉米 韦以原型药从肾脏清除，其清除缓慢，半衰期约为 7.7 20.8 h。因 此可每日给药 1 次。 n临床研究表明，对于季节性流感，静注帕拉米韦 300 mg 或 600 mg 的疗效均非劣于口服奥司他韦治疗，严重不良反应率差异无统

9、计学意 义，且帕拉米韦对儿童及有意识障碍等严重并发症的患者同样具有良 好的疗效及安全性。 nWHO 新甲型 HINI 流感药物治疗指南推荐，帕拉米韦可作为奥司他 韦和扎那米韦的替代选择。 n我国人感染 H7N9 禽流感诊疗方案推荐，重症病例或无法口服 者可用帕拉米韦氯化钠注射液。 n我国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准帕拉米韦用于治疗甲 型和乙型流感，并指出其为流感重症患者、无法接受吸人或口服神经 氨酸酶抑制剂的患者和对其他神经氨酸酶抑制剂疗效不佳或产生耐药 的患者提供了新的治疗选择。 n目前尚无帕拉米韦预防性用于流感患者中的文献报道。 9 10 nM2离子通道阻滞剂 n通过阻断流感病

10、毒M2，蛋白的离子通道抑制 病毒复制，这类药物仅用于治疗甲型流感，对 乙型流感无效。 n金刚烷胺和金刚乙胺 n由于当前的流感病毒对金刚烷胺和金刚乙胺耐 药，WHO 和美国 CDC 推荐神经氨酸酶抑制 剂作为流感抗病毒药物的一线治疗。 11 n阿比朵尔 n通过激活2,5-寡聚腺苷酸合成酶特异性抑制病 毒囊膜和宿主细胞膜的融合，阻止病毒进入宿 主细胞，从而阻断病毒的复制，另外可以诱生 干扰素，通过调节机体免疫功能，缩短疾病的 进程 n利巴韦林 n对RNA和DNA病毒均有一定的抑制作用，体 外实验显示其具有抗流感病毒作用，但由于利 巴韦林的严重不良反应 12 诊断与治疗原则诊断与治疗原则 n在任何时

11、期 出现发热伴咳嗽和（或）咽痛等急性呼吸道症 状，并且可以追踪到与流感相关的流行病学史 者（如患者发病前 7d 内曾到有流感暴发的单 位或社区、与流感可疑病例共同生活或有密切 接触、从流感流行的国家或地区旅行归来等） 需要考虑流感。 13 诊断与治疗原则诊断与治疗原则 n在流感流行时期 出现下列情况之一，需要考虑是否为流感： n1. 发热伴咳嗽和(或)咽痛等急性呼吸道症状 n2. 发热伴原有慢性肺部疾病急性加重 n3. 婴幼儿和儿童发热，未伴其他症状和体征 n4. 老年人新发生呼吸道症状或原有呼吸道症 状加重，伴或不伴发热 n5. 重病患者出现发热或低体温。 14 重症流感的危险因素：重症流感

12、的危险因素： n(1)婴幼儿，尤其是2岁以下的儿童。 n(2)老年人(65岁)。 n(3)孕妇，以及分娩2周内的产妇。 n(4)具旮慢性肺部疾病患者，如支气管哮喘、慢 性阻塞性肺疾病。 n(5)具有慢性心脏疾病患者，如充血性心力衰竭 n(6)具有慢性代谢陛疾病患者，如糖尿病。 15 重症流感的危险因素：重症流感的危险因素： n(7)具有慢性肾脏疾病、慢性肝脏疾病、某些神 经系统疾病(包括神经肌肉疾病、癫痫、认知障 碍等，但不包括自闭症)。 n(8)有血红蛋白病，如镰状细胞性贫血。 n(9)免疫功能受损者，如长期使用免疫抑制剂、 HIV感染、恶性肿瘤。 n(10)服用阿司匹林的儿童。 16 临床

13、表现临床表现: 以下 1 种或 1 种以上的病原学检测结果呈阳 性者，可以确诊为流感： n1. 流感病毒核酸检测阳性(可采用逆转录 PCR 和实时荧光定量逆转录 PCR 法) n2. 流感病毒快速抗原检测阳性(可采用免疫荧 光法和胶体金法)，需结合流行病学史作综合 判断 n3. 流感病毒分离培养阳性 n4. 急性期和恢复期双份血清的流感病毒特异性 IgG 抗体水平升高 4 倍或 4 倍以上。 17 n流感患者一旦发病，应尽快开始进行抗病毒治 疗，理想情况是症状出现 48 h 内开始。 n早诊断、早治疗是提高流感治愈率、降低病死 率的关键。越早启动抗病毒治疗的临床获益越 大，但对于发病已超过 4

14、8 h 的患者，观察性 研究仍支持启动抗病毒治疗。 n推荐的抗病毒治疗疗程为 5d，治疗 5d 后患 者病情仍很严重或有病毒复制依据的患者，应 考虑延长疗程。 18 流感抗病毒治疗流感抗病毒治疗 n1. 成人流感患者的抗病毒治疗： 实验室病原学确诊或高度怀疑流感，且有 发生并发症高危因素的患者，不论基础疾 病、流感疫苗免疫状态以及流感病情严重 程度，应当在发病48h内给予抗病毒药物治 疗；需要住院的流感患者若发病48h后标本 （咽拭子及痰）流感病毒检测阳性，亦推 荐应用抗病毒药物治疗 19 2.婴幼儿流感患者的抗病毒治疗婴幼儿流感患者的抗病毒治疗 n2 岁以下儿童是发生流感并发症的高危人群 ，

15、并发喉炎、气管炎、支气管炎、毛细支气 管炎、肺炎及胃肠道症状较成人常见，确诊 或疑似流感时应尽早开始抗病毒治疗。 n儿童用药剂量与成人不同，但疗程相同。美 国疾病预防与控制中心(CDC)推荐所有婴幼 儿及儿童患者口服奥司他韦治疗，1 岁患 者奥司他韦推荐口服治疗剂量为 3 mg/kg,2 次 /d。 20 2.婴幼儿流感患者的抗病毒治疗婴幼儿流感患者的抗病毒治疗 n早产儿由于肾功能不成熟，对口服奥司他 韦的清除较慢，对足月儿推荐的剂量在早 产儿中可能导致药物浓度过高。根据美国 国家过敏和传染病研究所抗病毒研究协作 组有限的研究数据，矫正胎龄 40 周的婴儿奥司他韦的治疗 剂量分别为1.0 mg

16、/kg，2 次 /d、 1.5 mg/kg，2 次 /d和3.0 mg/kg，2 次 /d。 21 3. 老年流感患者的抗病毒治疗：老年流感患者的抗病毒治疗： n老年流感患者是发生流感并发症的高危人 群。 n老年患者常患有呼吸系统、心血管系统等 基础疾病，因此患者病情多较重且进展快 ，肺炎发生率高于青壮年，其他系统常见 损伤包括流感病毒性心肌炎导致的心电图 异常、心功能衰竭、急性心肌梗死，也可 并发脑炎以及血糖控制不佳等。 n老年人确诊或疑似流感时应尽早开始抗病 毒治疗。 22 4. 妊娠或产后妊娠或产后 2 周内流感患者的抗病毒治疗周内流感患者的抗病毒治疗 n妊娠或产后 2 周内的女性患者是

17、发生流感并发症的高 危人群， n中晚期妊娠女性感染流感病毒后除发热、咳嗽等表现 外，易发生肺炎，迅速出现呼吸困难、低氧血症甚至 ARDS，可导致流产、早产、胎儿窘迫及胎死宫内。 n妊娠女性发病 2d 内未行抗病毒治疗者病死率明显增 加；反之，妊娠期接受奥司他韦或扎那米韦治疗并没 有导致不良妊娠转归（先天性畸形、早产和低出生体 重）的证据。 n因此，妊娠或产后 2 周内女性确诊或疑似流感时应尽 早开始抗病毒治疗，推荐的抗病毒治疗剂量与成人相 同。 23 5. 5. 重症流感患者的抗病毒治疗：重症流感患者的抗病毒治疗： n对于重症患者、有并发症或疾病发生进展的患者 、流感并发症高危患者、住院患者，

18、在流感症状 出现 48 h 内启动抗病毒治疗获益最大，但在症 状发生 48 h 后进行抗病毒治疗仍可获益。 n重症或并发其他疾病的住院患者，推荐口服奥司 他韦或静脉帕拉米韦治疗； n吸入扎那米韦由于缺乏在重症流感患者中应用的 数据而不被推荐。 n一些专家推荐免疫低下患者和重症住院患者可使 用大剂量奥司他韦（成人肾功能正常者:150 mg ，2 次 /d）。 24 抗病毒药物在流感预防中的应用抗病毒药物在流感预防中的应用 n抗病毒药物是接种疫苗预防流感的有效辅 助措施，其预防流感的有效率为 70% 90%，但不能代替疫苗。 n为了减少抗病毒药物耐药病毒株的出现， 不推荐大范围或常规应用抗病毒药物

19、预防 流感，不鼓励由于社区、学校、度假营或 其他场合的潜在暴露而对健康儿童或成人 使用抗病毒药物进行预防。 25 流感病毒的复制流感病毒的复制 n流感病毒通过病毒包膜上的血凝素与上皮细胞 上的唾液酸结合，宿主细胞包膜上唾液酸与半 乳糖的链接有2种空间构象，即-2,3链接和- 2,6链接. n禽流感病毒结合的唾液酸主要为-2,3链接， 人流感病毒主要为-2,6链接，在人类-2,6链 接主要分布在上呼吸道和气管， -2,3链接主 要分布在细支气管和肺泡，因此禽流感在人群 中的传播能力相对较弱，但有较强的致病性 26 n病毒与细胞膜结合后，通过细胞内吞作用进入 细胞，在细胞包涵体的酸性环境下血凝素发

20、生 构象改变，导致病毒包膜与内涵体的膜相融合 ，同时病毒包膜上的M2蛋白(乙型流感对应的 膜蛋白为NB和BM2)作为离子通道促使包涵体 中的氢离子进入病毒，改变病毒蛋白的相互作 用，促进病毒核糖核蛋白释放到宿主细胞的胞 质，病毒RNA在宿主细胞核内复制，病毒蛋白 在胞质内合成、修饰，与病毒RNA结合包装， 呈成熟的病毒颗粒。病毒颗粒通过唾液酸与宿 主细胞包膜相连接，在病毒包膜上神经氨酸酶 的作用下连接键断裂，病毒释放 27 1.奥司他韦奥司他韦 n另外，根据我国学者完成的全球最大样本量（920 例成人 和 541 例儿童）新甲型 H1N1 流感病毒性肺炎临床研究 结果：建议对体重 4078 kg 患者使用标准剂量奥司他韦 （75 mg，2 次 /d）；但对于体重 79 kg 的患者，使 用较高剂量（150 mg，2 次 /d）。 n目前