新生儿遗传代谢病筛查

1、新生儿筛查 v 新生儿听力筛查 v 新生儿遗传代谢病筛查 要 点 v 新生儿筛查背景 v 遗传代谢病概念 v 新生儿遗传代谢病筛查发展史及存在的问题 v 新生儿常见遗传代谢病的诊治 一、新生儿筛查背景 红色、棕色、黄色、绿色代表出生缺陷发生率由高到低 5 WHO报告: v 出生缺陷病种繁多,目前已知8000-10000种 v 低收入国家-6.42% v 中等收入国家-5.57% v 高收入国家-4.72% v 我国总发生率-5.6% 6 我国每年新增病例 v 先天性心脏病-13万 v 神经管畸形-1.8万 v 唇腭裂-2.3万 v 先天性听力障碍-3.5万 v 唐氏综合征-2.3-2.5万 v

2、 CH-7600余例 v PKU-1200余例 背景-中国出生缺陷现状 u 中国每年90万出生缺陷儿，发生率达5.6% u 每30至40秒出生一名出生缺陷儿 u 出生缺陷为婴儿死亡第二大原因（占比19.1%） 出生缺陷是中国面临的严重公共卫生问题和社会问题 背景-遗传代谢病现状 u 遗传代谢病为出生缺陷主要原因之一 u 单基因遗传病达7000余种 u 染色体病达400余种 u 常见的遗传代谢病达500余种 遗 传 代 谢 病 先 天 畸 形 染 色 体 病 遗传代谢病严重影响出生人口素质与与生存质量 遗 传 代 谢 病 抽搐、窒息、严重肌无力、胎儿水肿 呼吸衰竭、心脏骤停 无症状无症状 出生

3、体格、智力发育障碍体格、智力发育障碍 CH患儿PKU患儿 病因分类病因分类 出生表型出生表型 结构异常结构异常 先天畸形先天畸形 染色体异常染色体异常 基因异常基因异常 结构结构 数目数目 突变突变 家族遗传家族遗传 智力障碍智力障碍 功能异常功能异常 一级预防（防止发生）：婚检、健康教育 发发 病病 （生后早期）（生后早期） 三级预防：新生儿疾病筛查 （早发现、早治疗） 孕期 二级预防（防止出生）：产前诊断 出生 孕前 降低出生缺陷-三级预防体系 二、新生儿遗传代谢病筛查的基本知识 （一）什么是遗传性代谢病？ v 遗传性代谢病 (IEM)是一类有代谢功能缺陷的遗传病； v 涉及氨基酸、有机酸

4、、脂肪酸、尿素循环、碳水化合物、类固醇、金属等 多种物质代谢障碍的疾病 ; v 患儿在新生儿期通常没有症状，一旦出现异常表现就表明疾病已进入晚期 ，身体和智力的损害已不可逆转，失去了治疗机会; v 是导致儿童残疾或夭折的主要病因之一. 人体有一个完善的生化代谢体系 v 人体内生化代谢是处于一个非常完善的代谢体系中，犹如一副集成电路板， 各个部位控制着不同的代谢，有着不同的功能，相互之间又具有一个非常巧 妙的衔接关系； v 包括糖代谢、氨基酸代谢、脂肪酸代谢、三羧酸循环、尿素循环体系等； v 一旦哪个环节受损，就会导致系统性的紊乱，紊乱的病态统称为遗传代谢性 疾病。 人体内生化代谢图-集成电路图

5、 每一代谢环节的阻滞都会导致代 谢紊乱，这种病态即为代谢病 （二）遗传代谢病的病因 p 遗传性代谢病是由于基因突变，引起蛋白质分子在结构 和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷； p 使机体的生化反应和代谢出现异常，中间代谢产物在体内 大量蓄积，引起一系列临床表现的一大类疾病。 造成出生缺陷发生有三大常见的原因： 遗传因素：这种情况在上代或家族中可找到相同的患者。 A. 由于精子或卵子发生了异常而导致； B. 通过带有异常基因的父亲或母亲传递而来。 环境因素：环境因素包括的内容很多，主要有4个方面。 A. 物理因素：高温、高热、放射线等； B. 化学因素：药物、农药、化肥等； C. 生物

6、因素：病原体感染，如细菌、病毒等； D. 不良生活习惯：如抽烟、酗酒、吸毒等。 遗传因素+环境因素： 有的病是有遗传因素作背景，加上环境因素的影响，就会发病， 如蚕豆病（一种溶血性疾病），有遗传因素存在，吃蚕豆就可能发病， 如果他不吃蚕豆，就可能不发病。 （三）遗传代谢病的分类 1.糖代谢异常 半乳糖血症、果糖1、6二磷酸酶缺乏症 2.氨基酸代谢异常 苯丙酮尿症、尿素循环异常、支链氨基酸代谢异常(有机酸血症 MMA,MSUD) 3.脂肪酸代谢异常 短、中、长链脂肪酸氧化异常 4.核酸代谢异常 黄嘌呤尿症、尿嘧啶胸腺嘧啶尿症、-脲基丙酸酶缺乏症 5.细胞器官异常 线粒体疾病、过氧化媒体病、溶酶体

7、疾病 （四）遗传代谢病的临床表现 v 神经系统：在新生儿期发病者可表现为拒食、呕吐、嗜睡,顽固性惊 厥、肌张力亢进或低下, 进行性运动失调，脑瘫、智力低下，甚至昏 迷、死亡等神经系统严重并发症。 v 消化系统：恶心、呕吐、腹泻,脱水,肝脏肿大或肝功能不全。 v 代谢紊乱呼吸、循环：喂奶困难, 呼吸困难，体重减少, 有异味，低 血糖, 酮症酸中毒, 代谢性酸中毒, 高氨血症。 v 其他：容貌怪异、皮肤和毛发异常、慢性湿疹、黄疸、 色素缺失 、 眼部异常、耳聋、头围小、生长发育迟缓等症状。 1、发病后果严重，致残率及死亡率高 2、总发病率不低 3、具有隐匿性与不可逆转性 v 早期筛查是控制与降低遗

8、传代谢病危害最有效的途径！ （五）遗传代谢病的危害 (六)什么是新生儿疾病筛查？ p 在新生儿期对严重危害新生儿健康的先天性、遗传代谢性疾病进行群体 筛查，使患儿得到早期诊断和治疗，避免智能残疾的发生，提高人口质 量而施行的专项检查; p 即在新生儿出生后体内某些代谢产物出现异常,而尚未出现临床症状、或 者症状不明显时就早期明确诊断,并进行及时而有效的对症治疗,以避免 患儿的重要脏器出现不可逆性损害, 进而保障儿童正常的体格发育和智 能发育。 新生儿遗传代谢病筛查 三、新生儿遗传代谢病筛查发展史 1981年，上海开始进行新生儿筛查 1982年，北大组织浙江等11个省市对PKU的筛查 80年代

9、1994年颁布中华人民共和国母婴保健法 中芬政府新生儿筛查合作项目 卫生部临检中心对18个筛查中心进行实验室能力对比检验 成立新生儿筛查学组，召开第一次次全国学术交流会 2009年新生儿疾病筛查管理办法出台 2009年卫生部成立新生儿筛查专家组 2009年上海、浙江、广州开始MS筛查新生儿遗传代谢病 2004年新生儿疾病筛查技术规范出台 2001年国务院公布母婴保健法实施办法 2001-2009年 新生儿疾病筛查技术规范2010版 2010年 发展历程 （二）中国新生儿疾病筛查 90年代 2013年启动“贫困地区新筛补助项目” 2015年全国各省新生儿疾病筛查率 （按照妇幼卫生年报活产数计算筛

10、查率%） 氨基酸病有机酸血症 脂肪酸氧化缺陷 苯丙酮尿症 枫糖尿病 同型胱氨酸尿症 酪氨酸血症I型 酪氨酸血症II型 组氨酸血症 瓜氨症 甲基丙二酸血症 戊二酸血症I型 戊二酸血症II型 异戊酸血症 中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏 长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏 极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏 肉碱棕榈碱转运酶缺乏 肉碱转运体缺乏 N=15N=13 N=12 约40种 趋势：串联质谱技术筛查的疾病 新生儿遗传代谢病筛查 最成功的公共卫生政策之一 ！ 2、各地新筛工作 不均衡 1、新筛组织 网络建设 4、筛查机构 合理布局 5、因地制宜， 扩大筛查病种 3、阳性儿 召回率 (重筛轻治） 新生儿遗传代谢病筛查存在

11、的问题 6、新筛信息管理 与监督评估 2014年全国各地区PKU筛查阳性召回率（%） 94.7%94.7% 89.9%89.9% 73.5%73.5% 84.5%84.5% 0.0%0.0% 10.0%10.0% 20.0%20.0% 30.0%30.0% 40.0%40.0% 50.0%50.0% 60.0%60.0% 70.0%70.0% 80.0%80.0% 90.0%90.0% 100.0%100.0% 东部东部中部中部西部西部全国全国 2014年全国各地区CH筛查阳性召回率（%） 91.8%91.8% 88.6%88.6% 80.7%80.7% 88.0%88.0% 74.0%74.

12、0% 76.0%76.0% 78.0%78.0% 80.0%80.0% 82.0%82.0% 84.0%84.0% 86.0%86.0% 88.0%88.0% 90.0%90.0% 92.0%92.0% 94.0%94.0% 东部东部中部中部西部西部全国全国 四、几种常见的遗传代谢病的诊治 先天性甲状腺功能低下症 诊断与治疗 33 何 为 C H ? v 儿科最常见的内分泌疾病之一儿科最常见的内分泌疾病之一 胚胎时期和出生前后胚胎时期和出生前后 甲状腺轴的发生、发育和功能障碍，引起甲状腺功能减退甲状腺轴的发生、发育和功能障碍，引起甲状腺功能减退 v 是由于甲状腺激素产生不足或其受体缺陷所致的先

13、天性疾病是由于甲状腺激素产生不足或其受体缺陷所致的先天性疾病 34 下丘脑下丘脑 垂体垂体 甲状腺 促甲状腺素释放激素（促甲状腺素释放激素（TRH） 促甲状腺素（促甲状腺素（TSH） 甲状腺素（甲状腺素（T4、T3） 调 节 机 制 摄入碘 35 CH的后果? 病因病因 1-甲状腺不甲状腺不 发发 育或发育不育或发育不 全全 2甲状腺素合甲状腺素合 成成 途径缺陷途径缺陷 3-促甲状促甲状 腺素腺素 缺乏缺乏 4-甲状腺或甲状腺或 靶器官靶器官 反应性低下反应性低下 5-碘缺乏碘缺乏 6-新生儿新生儿 暂时性甲低暂时性甲低 CH如何发生的 ? 37 关于新生儿暂时性甲低 p 母亲服用抗甲状腺药

14、物母亲服用抗甲状腺药物-胎盘胎盘-影响胎儿甲状腺功能影响胎儿甲状腺功能 p 孕母或婴儿生后接触含碘化合物孕母或婴儿生后接触含碘化合物机体为防止碘过高引起机体为防止碘过高引起T4T4升高升高-形形 成防御机制成防御机制-抑制甲状腺球蛋白碘化抑制甲状腺球蛋白碘化减少甲状腺素合成减少甲状腺素合成 p 母亲抗甲状腺抗体（如促甲状腺素受体阻断抗体母亲抗甲状腺抗体（如促甲状腺素受体阻断抗体TRBAbTRBAb）通过胎盘进入）通过胎盘进入 胎儿引起胎儿暂时性甲低，但不影响甲状腺功能发育胎儿引起胎儿暂时性甲低，但不影响甲状腺功能发育 TRBAb TRBAb半衰期为半衰期为6.56.5天，通常在天，通常在3 3

15、个月内消失个月内消失 38 CH的风险因素? 据国内外资料，CH与下列因素有关： v 性别-女多于男 v 出生体重-低出生体重、巨大儿多发 v 胎龄-过期产多 v 地区-我国 有地域差异 v 国外：种族中黑人最低、印第安人最高 39 20122012年全国各省年全国各省CHCH发病率情况（发病率情况（1/1/万）万） 40 主要临床特点主要临床特点 基础代谢率基础代谢率 降低降低 智力低下智力低下 生长发育落后生长发育落后 41 不同时期CH的临床表现 出生前胎动少、巨大儿、过期产 新生儿 四肢短小、水肿、黄疸 、便秘、少动、 腹胀、皮肤干燥 婴幼儿-儿童期 特殊面容、智力落后、矮小 、消化功

16、能障 碍、心血管功能障碍 42 v 国外资料统计 v 黄疸延迟 80% v 疝气 71% v 喂养困难 61% v 嗜睡(不振) 60% v 前囟宽 59% v 腹胀/便秘 55% v 舌大 37% v 不正常的哭 35% v 粗糙面容 24% v 干燥皮肤 22% 其他非特异性症状 43 如何早期发现CH？ 44 新生儿疾病筛查 是目前早期发现疾病的最好办法！ 45 v TSHTSH：欧洲及绝大多数国家和地区采用：欧洲及绝大多数国家和地区采用 v T4T4：少数国家采用：如美国：少数国家采用：如美国 v TSH+T4TSH+T4：理想的筛查方法。但成本效益高，绝大多数：理想的筛查方法。但成本

17、效益高，绝大多数 筛查机构没有采用筛查机构没有采用 筛 查 检 测 指 标 46 TSH筛查 p 绝大多数国家和地区采用 p 可能漏筛： 甲状腺结合球蛋白(TBG)缺乏 中枢性甲低 低甲状腺素血症 LBW及VLBW（TSH延迟增高） Murphy N, et al. J clin Endocrinol Metab. 2004; 89:2824-31 47 我国筛查 p 正常出生新生儿：正常出生新生儿：采血时间采血时间生后生后3 3天天 p 为了避免漏筛可选择在出院前或转运前筛查为了避免漏筛可选择在出院前或转运前筛查 p NICU/NICU/早产儿：生后早产儿：生后2-42-4周或体重超过周或体

18、重超过2500g2500g时复查时复查 p 同胞（双胎或多胎）可能存在宫内输血出现假阴性，即同胞（双胎或多胎）可能存在宫内输血出现假阴性，即 使筛检正常也需复检使筛检正常也需复检 48 v 目前常规的方法对目前常规的方法对下丘脑下丘脑- -垂体病变垂体病变导致的甲低无法检导致的甲低无法检 出（出（TSHTSH正常，正常，T4T4下降者）下降者） v 无论何种方法仍可有无论何种方法仍可有5-10%5-10%出现假阴性出现假阴性; ; v 即使筛查时正常范围，并不意味着彻底排除即使筛查时正常范围，并不意味着彻底排除CHCH（假阴（假阴 性或迟发性性或迟发性CHCH可能）可能） 49 筛查假阴性的可

19、能原因 v 生物因素： v 出生时患病出生时患病 v 生后新生儿转运生后新生儿转运 v 早产、低出生体重（早产、低出生体重（LBWLBW、 VLBWVLBW） v 多胎多胎 v 中枢性中枢性CHCH v 筛查过程原因： v 筛查方法筛查方法 v 标本采集标本采集 v 实验室操作程序等实验室操作程序等 50 筛查假阳性的可能原因 v 采血时间-24-48内 v 血片质量-反复滴血、血片 v 筛查方法 v 实验室操作程序等 51 24 48 72 96 120 144 168 (出生后时间出生后时间) 0 新生儿应激期 分析物在体内水平分析物在体内水平 CH病人 正常新生儿 52 筛查结果-大于切

20、值 甲状腺功能测定 如 何 诊 断？ 53 判断指标 v 甲状腺功能测定 TT3TT4FT3FT4TSH v 卫生部新生儿疾病筛查技术规范(2010版): CH: TSH FT4 高TSH血症: TSH FT4正常 TSH正常或降低，FT4降低，诊断为继发性或中枢性甲低 54 其他辅助检查 v 甲状腺B超：评估甲状腺发育情况 v 甲状腺核素扫描： 判断甲状腺位置、大小、发育情况 v X线摄片：骨龄发育 v 甲状腺球蛋白及抗甲状腺抗体测定 v 基因检测（部分） 55 根据治疗结果及预根据治疗结果及预 后后 (23岁后评估岁后评估) 暂时性甲低暂时性甲低永久性甲低永久性甲低 56 治疗与随访 1、

21、一旦确诊必须立即治疗，不能因辅助检查而耽误治疗 2、初筛TSH异常高，B超异常或伴有甲低临床症状体征者 ，可不必等待甲功结果开始用药。 3、药物：优甲乐（L-T4）替代疗法 初始剂量6-15g/kg/d 4、维持剂量因人而异，需及时调整,谨防剂量不足或过量 5、长期、正规随访非常重要 高TSH血症是否需要甲状腺素替代治疗目前仍未定论 目前认为若第一次TSH15 mU/L或持续增高者，需要 药物治疗，初始剂量可酌情减量 永久性CH-需要终身药物替代治疗 58 1岁内 2-3个月 开始治疗后 2-4周 随 访 3岁以后 6个月 1-3岁 3-4个月 定期检测血清T4及TSH（甲状腺功能） 定期检测

22、体格及智力发育、复查甲状腺B超 心超：CH常合并心血管异常 听力评估：CH常存在听力障碍 内耳粘液性水肿-听力障碍 Pendred 综合征(耳聋-甲状腺肿综合征,PDS) 59 停药后的随访时间？ v 0-第1M-第3M-第6M-终止治疗-常规儿童健康检查 60 预 后? v 预后与患儿甲状腺发育情况、发现疾病时间、治疗开始时间 、患者依从性等因素有关 v 经新生儿筛查发现且在2周内能得到正规治疗，绝大多数患 儿智力可达正常水平 v 非筛查发现的患儿多遗留有中-重度、甚至极重度智力低下 ，伴体格发育落后 61 关于预防接种？ 根据甲状腺功能检查情况 CH: TSH FT4 高TSH血症: TS

23、H FT4 苯丙酮尿症诊断与治疗 高苯丙氨酸血症（HPA）定义: v 高苯丙氨酸血症是一组血苯丙氨酸增高，导致智能发育落后 的一组遗传代谢病 v 血苯丙氨酸（Phe）浓度持续120 mol/L（2 mg/dl） v Phe与酪氨酸（Tyr）比值（Phe/Tyr）2.0 病因 1.苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症 2.四氢生物蝶呤（BH4）缺乏症 常染色体隐性遗传病 一、概述 常染色体隐性遗传方式 致病基因在常染色体上，为一对隐性基因。只携带1个致病突变的 个体不发病，只有携带2个相同的致病基因（纯合子）才致病 苯丙氨酸羟化酶缺乏症分类 根据治疗前或天然蛋白摄入足够情况下血Phe浓度。 1. 经典

24、型PKU 血Phe1200 mol/L 中度PKU：血Phe 3601200 mol/L 轻度HPA：血Phe 120360 mol/L 2. 可根据血Phe浓度对BH4的治疗反应分： n BH4反应性PAH缺乏症 n BH4无反应性PAH缺乏症 BH4缺乏症分类 v 由于BH4代谢途径中5种酶中的一种酶缺乏导致HPA及神经递 质合成障碍 p 6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）缺乏 p 二氢蝶啶还原酶(DHPR)缺乏 p 鸟苷三磷酸环化水解酶（GTPCH） p 墨蝶呤还原酶（SR） p 蝶呤-4-甲醇氨脱水酶（PCD）缺乏较 我国BH4缺乏症患者中96%为PTPS缺乏，DHPR缺乏占2.4%

25、 Ye J, Yang Y, Yu W, et al. Demographics, diagnosis and treatment of 256 patients with tetrahydrobiopterin deficiency in mainland China: results of a retrospective, multicentre study. J Inherit Metab Dis. 2013, 36 (5): 893-901 PKU特点： 1.危害严重性，但可治可防 2.终生性 3.遗传性，影响家庭与社会 4.治疗长期性 发病率 v 各个国家与地区HPA的发病率有所不同

26、 v 我国1985 - 2011年3500万新生儿筛查资料显示，患病 率为1:10397 v 国际资料报道HPA病因中PAH缺乏症占98%，BH4缺乏 症约2% v 20002007年我国新生儿筛查资料显示，HPA中12.9 %为BH4缺乏症，以PTPS缺乏最常见，并存在显著的地 域差异，南部地区BH4缺乏症发病率较高，台湾发病率 最高 发病机制 v 天然食物中的蛋白质均含有45%的Phe v Phe在肝脏PAH的作用下转化成酪氨酸 v 苯丙氨酸羟化酶缺乏可导致HPA，旁路代谢增强，大量苯 丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸从尿中排出。 v 增高的血Phe通过血脑屏障，导致脑内Phe增高、引起脑 髓鞘发育

27、不良或脱髓鞘等脑白质异常而导致神经系统损害 v BH4是PAH、酪氨酸及色氨酸羟化酶的辅酶，任何一种 BH4合成或还原酶缺乏可导致HPA，影响神经递质多巴胺 、5-羟色胺的合成障碍，导致神经系统损害 苯丙氨酸代谢 BH4代谢 二、临床表现 苯丙氨酸羟化酶缺乏症 v 新生儿期无临床症状，34个月后逐渐表现PKU的临床特点，头发由 黑变黄、皮肤颜色浅淡 v 尿液、汗液鼠臭味 v 随着年龄增长，智能发育落后明显 v 小头畸形、婴儿痉挛症或点头样抽搐，可出现行为、性格、神经认知 等异常，如多动、自残、攻击、自闭症、自卑、忧郁等 v 易被误诊为脑性瘫痪、癫痫等神经系统疾病，需要依靠生化分析进行 病因诊断

28、 BH4缺乏症 临床表现与PAH缺乏症相似 v 头发由黑变黄、皮肤颜色浅淡 v 尿液、汗液鼠臭味 v 智能发育落后明显 v 另有抽搐、躯干肌张力异常，如松软、角弓反张、四肢肌 张力增高或低下等 三、PKU的诊断和鉴别诊断 新生儿筛查 v 出生72小时（哺乳68次以上）的新生儿采集足跟血于 干滤纸片，采用荧光法或串联质谱法（MS/MS）测定血 Phe浓度进行HPA筛查 v 早产儿因肝酶不成熟可导致暂时性HPA，发热、感染、 肠道外营养或输血等也可导致血Phe浓度增高 v 蛋白摄入不足可导致假阴性，对这些情况判断需谨慎， 有必要再复查 v 筛查血Phe浓度120 mol/L，需召回复查 HPA确诊

29、 v 新生儿筛查原标本血Phe增高者召回后，血Phe 120 mol/L，建议采用定量法（荧光法或串联质谱法）测定 血Phe,或Phe、Tyr浓度，计算Phe/Tyr比值 v 排除其他原因所致的继发性血Phe增高，如酪氨酸血症 、希特林蛋白缺乏症等（血Phe 120 mol/L， Phe/Tyr120 mol/L及Phe/Tyr2.0确诊为HPA HPA鉴别诊断 1. 尿蝶呤谱分析 v 收集新鲜尿液后，立即加入晶体抗坏血酸（每1 ml 尿液 加10mg20 mg抗坏血酸），避光下混匀后置200C保 存，或将经抗坏血酸处理后的尿液渗透干滤纸片（5 x 5 cm），避光自然干燥后密封保存，快递寄至

30、实验室 v 采用高效液相层析法（HPLC），测定新蝶呤（neopterin ，N）、生物蝶呤（biopterin，B），计算生物蝶呤比例 B%(B/（B+N）x 100%)。各种酶缺乏患儿呈现不同的尿 蝶呤谱 2.红细胞DHPR活性测定 v BH4还原酶（DHPR）缺乏症的确诊方法 v 需采用双光束分光光度计测定干滤纸血片中红细胞DHPR 活性 v DHPR缺乏症患儿DHPR活性显著降低 3.四氢生物蝶呤（BH4）负荷试验 意义：BH4缺乏症的辅助诊断、BH4反应型PKU/HPA的判 断方法 v 24小时 BH4负荷试验：新生儿基础血Phe400 mol/L， 可在喂奶前30分钟口服BH4片（

31、20 mg/Kg），服前，服 后2、4、6、8、24小时分别采血测定Phe浓度 v 2天或更长BH4负荷试验：对于尿蝶呤及DHPR活性正常患 者，此试验有助于鉴别BH4反应型PKU/HPA v Phe轻度增高者，不推荐Phe + BH4联合负荷试验 v 对基础血Phe浓度正常者不做Phe + BH4 负荷试验 4. 基因诊断 是HPA病因的确诊方法，建议常规进行，尤其对经上述鉴别诊断试验 仍不能明确诊断者更需及早进行基因诊断。 PAH基因：PAH基因定位于染色体12q22-24.1，全长约90Kb，含13 个外显子，编码451个氨基酸。至今国际上已报道近800种PAH基因 突变类型（http:/www.