第9章 药物新剂型常用辅料

1、CPU CPU1 第九章第九章 药物新剂型常用辅料药物新剂型常用辅料 CPU 2 第一节第一节 缓释、控释制剂缓释、控释制剂 3 CPU 第一代第一代 普通制剂普通制剂 第二代第二代 缓释制剂（长效制剂）缓释制剂（长效制剂） 第三代第三代 控释制剂控释制剂 第四代第四代 靶向制剂靶向制剂 第五代第五代 应答式给药系统应答式给药系统 药物制剂的发展药物制剂的发展 脉冲给药、自调试给药脉冲给药、自调试给药 4 CPU 一、一、基本定义基本定义 1. 缓释制剂缓释制剂 指用药后能在指用药后能在较长时间较长时间内持续缓慢释放药物以达到内持续缓慢释放药物以达到 长效长效作用的一类制剂。作用的一类制剂。

2、一般为一般为一级一级释药过程释药过程 （sustained-release preparations, extended-release , prolonged action , repeat-action , retarted ） 5 CPU 2. 控释制剂控释制剂 指药物在指药物在预定时间预定时间内，以内，以预定速度预定速度恒定释放，使血浓长恒定释放，使血浓长 时间时间恒定维持恒定维持在有效浓度范围的制剂。在有效浓度范围的制剂。 （controlled-release preparations） 广义广义：控释制剂包括控制释药控释制剂包括控制释药速度速度、方向方向和和时间时间，靶向制剂、，

3、靶向制剂、 透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。 狭义狭义：在预定时间内以：在预定时间内以零级或接近零级速度零级或接近零级速度释放药物的制剂释放药物的制剂 6 CPU 中国药典中国药典2005年版年版 缓释制剂：缓释制剂：缓慢地缓慢地非恒速释放非恒速释放，给药频率，给药频率 控释制剂：控释制剂：缓慢地缓慢地恒速或接近恒速恒速或接近恒速释放，给药频率释放，给药频率 血浓平稳血浓平稳 美国药典美国药典USP26版版 不区分缓释、控释不区分缓释、控释 extended-release preparations modified-release preparatio

4、ns 7 CPU 二、特点二、特点 Ordinary preparation Control release Sustained release 8 CPU 延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性；延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性； 血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用； 降低胃肠道刺激；降低胃肠道刺激； 提高生物利用度；提高生物利用度； 减少给药总剂量。减少给药总剂量。 优点：优点： 9 CPU 剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停 止治疗；止治疗； 基于健康人群的平均动力学参数设

5、计的，当药物在疾病基于健康人群的平均动力学参数设计的，当药物在疾病 状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药 方案；方案； 处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题 （特别是膜控型）（特别是膜控型） 缺陷：缺陷： 10 CPU 骨架型（基质型）骨架型（基质型）缓、控释制剂缓、控释制剂 膜控型（包衣型）膜控型（包衣型）缓、控释制剂缓、控释制剂 其它：其它：渗透泵渗透泵控释制剂控释制剂 植入型植入型缓、控释制剂缓、控释制剂 亲水凝胶骨架片亲水凝胶骨架片 蜡质骨架片蜡质骨架片 不溶性骨架片

6、不溶性骨架片 骨架型小丸等骨架型小丸等 微孔包衣片微孔包衣片 肠溶膜控释片肠溶膜控释片 膜控小片膜控小片 膜控小丸等膜控小丸等 三、分类三、分类 11 CPU 缓控释辅料缓控释辅料 骨架型阻滞材料骨架型阻滞材料 包衣阻滞材料包衣阻滞材料 增稠剂增稠剂水溶性高分子材料水溶性高分子材料 不溶性高分子材料不溶性高分子材料 肠溶性高分子材料肠溶性高分子材料 溶蚀性骨架材料溶蚀性骨架材料 亲水凝胶骨架材料亲水凝胶骨架材料 不溶性骨架材料不溶性骨架材料 脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠 明胶、明胶、PVP、CMC、PVA CAP、Eurdragit L、S、 HPMCP、HPMCAS EC E

7、C、EVA、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯 MC、CMCNa、HPMC、PVP、 Carbopol、Chitosan 其它其它 增塑剂、致孔剂增塑剂、致孔剂 12 CPU 四、国内外发展四、国内外发展 1. 蜡丸蜡丸最早的缓释制剂，其作用缓和而持久。最早的缓释制剂，其作用缓和而持久。 2. 国外：国外：50年代年代60年代年代 70年代年代 80年代年代 3. 我国：我国：80年代年代90年代年代 国内部分上市品种：国内部分上市品种： 研发阶段（微球、凝胶注射剂、纳米混悬液等）研发阶段（微球、凝胶注射剂、纳米混悬液等） 尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等；尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非

8、洛地平等； 双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等；双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等； 硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等；硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等； 盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等；盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等； 东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等 13 CPU 生活中常用的缓控释制剂生活中常用的缓控释制剂 14 CPU S 控制粒子大小（胰岛素）控制粒子大小（胰岛素） Cs 制成溶解度小的盐或酯（制成溶解度小的盐或酯（青霉素普鲁卡因盐青霉素普鲁卡因盐） 高分子成难溶性盐（生物碱鞣酸）高分子成难溶性盐（生物碱鞣酸） 一、一、溶出原理

9、溶出原理 Noyes-whitney溶出速率方程溶出速率方程： Ct 扩散速度扩散速度 EC EC+MC 水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜 含水性孔道的包衣膜含水性孔道的包衣膜 骨架型的药物扩散骨架型的药物扩散 17 CPU 包衣包衣 微囊、微球等微囊、微球等 不溶性骨架制剂（片）不溶性骨架制剂（片） 增加粘度增加粘度 植入剂植入剂 药树脂药树脂 乳剂乳剂 2. 制剂手段制剂手段 水溶性的药物成水溶性的药物成W/O乳乳 剂型注射剂剂型注射剂 水不溶性药物水不溶性药物 注射液等液体制剂注射液等液体制剂 水溶性药物水溶性药物 不同材料、不同厚度不同材料、不同厚度 囊材种类和用量囊材种类和用量 18 C

10、PU 三、三、溶蚀与扩散、溶出结合溶蚀与扩散、溶出结合 药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。 制剂手段制剂手段 生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架 药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架（载药量大，易控速）药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架（载药量大，易控速） 膨胀型控释骨架（减少突释）膨胀型控释骨架（减少突释） 19 CPU 四、四、渗透压原理渗透压原理 半渗透膜（水不溶性聚半渗透膜（水不溶性聚 合物合物CA、EC、EVA等等 包衣）包衣） 水溶性药物、水溶性药物、 水溶性聚合物、水溶性聚合物、 电解质等电解质等 激光打孔、激光打

11、孔、 加入致孔剂加入致孔剂 1. 结构和原理结构和原理 单室单室 含药含药 渗透芯渗透芯 H2O Drug 20 CPU 2. 特点特点 水渗透进入膜内的流速水渗透进入膜内的流速: : 药物通过细孔的释放速率：药物通过细孔的释放速率： 片芯的吸水速度决定于片芯的吸水速度决定于 膜的渗透性能和片芯的膜的渗透性能和片芯的 渗透压渗透压 膜内药物维持饱和溶液膜内药物维持饱和溶液 状态，释放速率恒定，状态，释放速率恒定， 即以零级速率释放药物，即以零级速率释放药物， 且与胃肠道且与胃肠道pH无关无关 21 CPU H2O 药物药物 溶液溶液 Drug 不含药不含药 渗透芯渗透芯 双室双室 特点特点 药

12、物释放与药物性质无关药物释放与药物性质无关 造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用 22 CPU 五、五、离子交换作用（药树脂）离子交换作用（药树脂） X-和和Y+为为消化道中的离子消化道中的离子，交换后游离药物从树脂中扩散，交换后游离药物从树脂中扩散 药物释放速度药物释放速度扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性 制剂形式：片剂、胶囊制剂形式：片剂、胶囊 CPU 第二节第二节 经皮给药系统经皮给药系统 概述概述 v经皮给药系统经皮给药系统（transdermal drug delivery system， TDDS）：也称为经皮治疗

13、系统）：也称为经皮治疗系统 （transdermal therapeutic system，TDS），是指药物从特殊），是指药物从特殊 设计的装置释放，通过完整的皮肤吸设计的装置释放，通过完整的皮肤吸 收，进入全身血液系统的控释给药剂收，进入全身血液系统的控释给药剂 型。型。 v1981年年 第一个经皮给药系统上市第一个经皮给药系统上市 东莨菪碱东莨菪碱 (Alza发明，发明，Ciba-Geigy上市上市) v11个药物：东莨菪碱、硝酸甘油、可个药物：东莨菪碱、硝酸甘油、可 乐定、雌二醇（含或不含炔诺酮或左乐定、雌二醇（含或不含炔诺酮或左 炔诺孕酮）、睾酮、芬太尼、尼古丁炔诺孕酮）、睾酮、芬太

14、尼、尼古丁 和利多卡因和利多卡因 v4050种正进行评价、试验种正进行评价、试验 v透皮给药系统优点透皮给药系统优点： )避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的 降解，药物的吸收不受胃肠道因素影响，降解，药物的吸收不受胃肠道因素影响， 个体差异小个体差异小 )延长有效作用时间，减少给药次数延长有效作用时间，减少给药次数 ) 血药浓度恒定，避免血药浓度峰谷现象，血药浓度恒定，避免血药浓度峰谷现象， 降低毒副反应降低毒副反应 )使用方便，随时中断给药使用方便，随时中断给药 v经皮给药系统的类型：经皮给药系统的类型： 膜控释型膜控释型 复合膜型复合膜型 充填封闭型充填封

15、闭型 经皮给药系统经皮给药系统 骨架扩散型骨架扩散型 聚合物骨架型聚合物骨架型 胶粘剂骨架型胶粘剂骨架型 促进药物经皮吸收的方法促进药物经皮吸收的方法 药剂学方法：药剂学方法：透皮吸收促进剂、脂质体等透皮吸收促进剂、脂质体等 化学方法：化学方法：药物结构改造，透皮前体药物药物结构改造，透皮前体药物 物理学方法物理学方法 ：离子导入、电致孔、超声波离子导入、电致孔、超声波 导入、无针技术等导入、无针技术等 一、经皮吸收促进剂一、经皮吸收促进剂 理想渗透促进剂：理想渗透促进剂： v无药理活性、无毒、无刺激性、无致敏性无药理活性、无毒、无刺激性、无致敏性 v迅速起作用迅速起作用 v不引起体内营养物质

16、及水分损失不引起体内营养物质及水分损失 v与药物、基质和皮肤有良好的相容性与药物、基质和皮肤有良好的相容性 v无嗅无味无嗅无味 v促进剂促进透皮吸收的机制促进剂促进透皮吸收的机制： 改变角质层类脂排列改变角质层类脂排列 影响角质层水合作用影响角质层水合作用 溶解皮脂腺管内皮脂溶解皮脂腺管内皮脂 扩大汗腺和毛囊开口扩大汗腺和毛囊开口 v常用的经皮吸收促进剂：常用的经皮吸收促进剂： 表面活性剂表面活性剂( (阳离子型、阴离子型、非离阳离子型、阴离子型、非离 子型和卵磷脂子型和卵磷脂) ) 有机溶剂类有机溶剂类( (乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、 二甲基亚砜和二甲基甲酰胺二甲基亚砜

17、和二甲基甲酰胺) ) 月桂氮卓酮月桂氮卓酮 (laurocapam(laurocapam，azone)azone)及同及同 系物系物 有机酸、脂肪醇有机酸、脂肪醇( (油酸、亚油酸、月桂醇油酸、亚油酸、月桂醇) ) 角质保湿与软化剂角质保湿与软化剂( (尿素、水杨酸、吡咯尿素、水杨酸、吡咯 酮类酮类) ) 萜烯类萜烯类( (薄荷醇、樟脑、柠檬烯等薄荷醇、樟脑、柠檬烯等) ) 吸收促进剂一览表吸收促进剂一览表 类类 型型 举举 例例药药 物物作作 用用 机机 制制 亚砜类亚砜类 二甲基亚砜，癸二甲基亚砜，癸 基甲基亚砜基甲基亚砜 氢化可的松，水杨氢化可的松，水杨 酸，溴乙啡啶，茶酸，溴乙啡啶，茶

18、 碱，氟灭酸，丙炎碱，氟灭酸，丙炎 松等松等 角质层细胞内蛋白质变性；角质层细胞内蛋白质变性； 破坏角质层细胞间脂质的有破坏角质层细胞间脂质的有 序排列；序排列； 脱去角质层脂质和脂蛋白脱去角质层脂质和脂蛋白 吡咯酮类吡咯酮类 2-吡咯酮，吡咯酮，5-甲甲 基基-2-吡咯酮，吡咯酮，1， 5-二甲基二甲基-2-吡咯吡咯 酮酮 咖啡因，正辛醇，咖啡因，正辛醇， 苯甲酸倍他米松，苯甲酸倍他米松， 甲灭酸甲灭酸 低浓度分配进入角蛋白，高低浓度分配进入角蛋白，高 浓度影响角质层脂质流动性浓度影响角质层脂质流动性 并促进药物在角质层的分配；并促进药物在角质层的分配； 增加角质层的水含量增加角质层的水含量

19、 月桂氮艹月桂氮艹 卓酮及其卓酮及其 类似物类似物 月桂氮艹卓酮月桂氮艹卓酮 氯林可霉素磷酸酯，氯林可霉素磷酸酯， 褐霉素钠，氟尿嘧褐霉素钠，氟尿嘧 啶，丙缩羟强龙，啶，丙缩羟强龙， 地塞米松，醋酸环地塞米松，醋酸环 戊酮缩去炎松戊酮缩去炎松 渗入皮肤角质层，降低细胞渗入皮肤角质层，降低细胞 间脂质排列的有序性；脱去间脂质排列的有序性；脱去 细胞间脂质形成孔道；增加细胞间脂质形成孔道；增加 角质层含水量；降低角质层角质层含水量；降低角质层 脂质的相转变温度脂质的相转变温度 脂肪酸及脂肪酸及 其酯其酯 油酸，肉豆蔻油酸，肉豆蔻 酸异丙酯，丙酸异丙酯，丙 二醇二壬酸酯，二醇二壬酸酯， 癸二酸二乙酯

20、癸二酸二乙酯 水杨酸，雌二醇，水杨酸，雌二醇， 芬太尼，硝酸甘油，芬太尼，硝酸甘油， 肝素，吲哚美辛肝素，吲哚美辛 渗入角质层脂质，影响其有渗入角质层脂质，影响其有 序排列；降低角质层脂质双序排列；降低角质层脂质双 分子层的相转变温度；引进分子层的相转变温度；引进 角质层脂质固角质层脂质固-液相分离和晶液相分离和晶 型转变；增加药物在角质层型转变；增加药物在角质层 的分配的分配 表面活性表面活性 剂剂 月桂醇硫酸钠，月桂醇硫酸钠， 泊洛沙姆泊洛沙姆 氟灭酸，水杨酸氟灭酸，水杨酸 使角质层脂质排列无序化；使角质层脂质排列无序化； 乳化皮肤表面脂质，改善药乳化皮肤表面脂质，改善药 物在角质层分配物

21、在角质层分配 醇类醇类 乙醇，异丙醇，乙醇，异丙醇， 正十二醇，正正十二醇，正 辛醇辛醇 水杨酸，雌二醇，水杨酸，雌二醇， 纳洛酮，左旋纳洛酮，左旋-18- 甲基炔诺酮甲基炔诺酮 作为溶剂增加药物在角质层作为溶剂增加药物在角质层 的溶解度；脱去角质层脂质；的溶解度；脱去角质层脂质； 渗入角质层脂质，影响其排渗入角质层脂质，影响其排 列的有序性列的有序性 多元醇类多元醇类 丙二醇，丙三丙二醇，丙三 醇醇 水杨酸，水杨酸，5-氟尿嘧氟尿嘧 啶啶 使角蛋白溶剂化，占据蛋白使角蛋白溶剂化，占据蛋白 质的氢键结合部位，减少药质的氢键结合部位，减少药 物物-组织间结合；增加并用的组织间结合；增加并用的 其

22、他渗透促进剂在角质层的其他渗透促进剂在角质层的 分配分配 萜烯类萜烯类 桉树脑，桉树脑，d-苎苎 烯，橙花叔醇烯，橙花叔醇 普鲁卡因，吲哚美普鲁卡因，吲哚美 辛辛5-氟尿嘧啶，肝氟尿嘧啶，肝 素素 促进药物在角质层的扩散；促进药物在角质层的扩散； 破坏角质层细胞间脂质屏障；破坏角质层细胞间脂质屏障； 提高组织电导率，打开角质提高组织电导率，打开角质 层极性孔道；增加药物从基层极性孔道；增加药物从基 质向角质层的分配质向角质层的分配 胺类胺类 尿素，十二烷尿素，十二烷 基基-N，N-二甲二甲 氨基乙酯氨基乙酯 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 促进角质层水化，在角质层促进角质层水化，在角质层 形成亲水性孔道

23、；破坏角质形成亲水性孔道；破坏角质 层脂质结构层脂质结构 酰胺类酰胺类 二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺， 二甲基乙酰胺二甲基乙酰胺 咖啡因，正辛醇，咖啡因，正辛醇， 氢化可的松氢化可的松 低浓度时分配进入角蛋白区，低浓度时分配进入角蛋白区， 高浓度时影响角质层脂质的高浓度时影响角质层脂质的 流动性流动性 环糊精类环糊精类 环糊精，环糊精，2-羟羟 丙基丙基-环糊精环糊精 Liavozolel 将药物形成包合物，提高溶将药物形成包合物，提高溶 解度，并可把药物分子传递解度，并可把药物分子传递 到皮肤表面到皮肤表面 氨基酸及氨基酸及 其酯其酯 L-异亮氨酸，异亮氨酸， 十二烷基焦谷十二烷基焦谷 氨酸酯

24、氨酸酯 雌二醇，左旋雌二醇，左旋18-甲甲 基炔诺酮，茶碱基炔诺酮，茶碱 松弛皮肤的角蛋白，影响角松弛皮肤的角蛋白，影响角 质层脂质排列的有序性质层脂质排列的有序性 大环化合大环化合 物物 十五烷酮十五烷酮氢化可的松氢化可的松 增加药物在角质层中的溶解增加药物在角质层中的溶解 度度 有机溶剂有机溶剂 类类 醋酸乙酯醋酸乙酯水杨酸水杨酸 破坏角质层脂质排列的密实破坏角质层脂质排列的密实 性性 磷脂类磷脂类 卵磷脂，豆磷卵磷脂，豆磷 脂，磷脂酰甘脂，磷脂酰甘 油，磷脂酰乙油，磷脂酰乙 醇胺醇胺 二氢麦角胺，异山二氢麦角胺，异山 梨醇硝酸酯，茶碱梨醇硝酸酯，茶碱 吲哚美辛吲哚美辛 促进药物从基质中释

25、放，增促进药物从基质中释放，增 加药物在皮肤中的扩散；作加药物在皮肤中的扩散；作 用于角质层细胞膜脂质，改用于角质层细胞膜脂质，改 善其渗透性善其渗透性 二、经皮给药系统的组成二、经皮给药系统的组成 . 复合膜型经皮给药系统复合膜型经皮给药系统 背衬膜、药物贮库膜、控释膜、胶粘背衬膜、药物贮库膜、控释膜、胶粘 层和保护膜层和保护膜 v背衬膜背衬膜:铝塑膜铝塑膜 v药物贮库膜药物贮库膜:药物分散在药物分散在聚异丁烯等压敏胶聚异丁烯等压敏胶中，中， 加入液状石蜡作为增粘剂加入液状石蜡作为增粘剂 v控释膜控释膜:聚丙烯聚丙烯微孔膜微孔膜 v胶粘层胶粘层:聚异丁烯压敏胶聚异丁烯压敏胶, 加入药物作为负

26、荷剂加入药物作为负荷剂 量量 v保护膜保护膜:复合膜复合膜，如硅化聚氯乙烯，如硅化聚氯乙烯/ 聚丙烯聚丙烯 / 聚对苯二甲酸乙酯等。聚对苯二甲酸乙酯等。 . 充填封闭型经皮给药系统充填封闭型经皮给药系统 v背衬膜、药物贮库、控释膜、胶粘层及保护膜背衬膜、药物贮库、控释膜、胶粘层及保护膜 v药物贮库药物贮库:液体或软膏和凝胶液体或软膏和凝胶 v控释膜控释膜:乙烯乙烯-醋酸乙烯共聚物（醋酸乙烯共聚物（EVA）膜等均质膜）膜等均质膜 v压敏胶压敏胶:聚硅氧烷压敏胶和聚丙烯酸酯压敏胶聚硅氧烷压敏胶和聚丙烯酸酯压敏胶 1 3. 聚合物骨架型经皮给药系统聚合物骨架型经皮给药系统 v骨架骨架:亲水性聚合物材

27、料亲水性聚合物材料(含有湿润剂含有湿润剂) v药物释放速度药物释放速度:受受聚合物骨架组成与药物浓度聚合物骨架组成与药物浓度影影 响响 4. 胶粘剂分散型经皮给药系统胶粘剂分散型经皮给药系统 v特点：剂型薄、生产方便，与皮肤接触特点：剂型薄、生产方便，与皮肤接触 的表面都可输出药物。的表面都可输出药物。 v胶粘剂胶粘剂:聚丙烯酸酯类、聚硅氧烷类和聚丙烯酸酯类、聚硅氧烷类和 聚异丁烯类压敏胶聚异丁烯类压敏胶 1 药物药物商品名商品名构成类型构成类型 背衬层背衬层 材料材料 贮库或骨架材料贮库或骨架材料控释膜材料控释膜材料胶粘层胶粘层保护膜保护膜 东莨菪东莨菪 碱碱 Transderm -Scop

28、 膜控膜控铝塑复合膜铝塑复合膜液体石蜡及聚异液体石蜡及聚异 丁烯骨架丁烯骨架 微孔聚丙烯微孔聚丙烯 膜膜 聚异丁烯聚异丁烯 压敏胶压敏胶 硝酸甘硝酸甘 油油 Transderm - Nitro 膜控膜控铝塑复合膜铝塑复合膜药物的硅油混悬药物的硅油混悬 液液 聚乙烯聚乙烯-醋酸醋酸 乙烯乙烯 氟碳聚酯薄氟碳聚酯薄 膜膜 硝酸甘硝酸甘 油油 Nitro-Dur 胶粘剂分散胶粘剂分散铝箔铝箔-纸复合纸复合 膜膜 聚维酮聚维酮/聚乙烯醇聚乙烯醇 甘油甘油/水水/乳糖乳糖/枸橼枸橼 酸钠酸钠 铝箔及纸复铝箔及纸复 物物 硝酸甘硝酸甘 油油 Nitro- Dur 胶粘剂分散胶粘剂分散丙烯酸压敏胶丙烯酸压敏

29、胶氟碳聚酯薄氟碳聚酯薄 膜膜 硝酸甘硝酸甘 油油 Deponit微贮库微贮库铝塑复合膜铝塑复合膜含药的聚异丁烯含药的聚异丁烯 压敏胶层骨架压敏胶层骨架 聚异丁烯聚异丁烯 压敏胶压敏胶 硅化铝箔硅化铝箔 硝酸甘硝酸甘 油油 Nitrodisc微贮库微贮库铝箔铝箔- 聚乙烯聚乙烯 复合膜复合膜 交联硅橡胶骨交联硅橡胶骨 架架 铝箔及铝箔及 纸复合纸复合 膜膜 硝酸甘硝酸甘 油油 胶粘剂分胶粘剂分 散散 聚氯乙聚氯乙 烯烯 塑化聚氟乙烯塑化聚氟乙烯丙烯酸酯丙烯酸酯 压敏胶压敏胶 硝酸异硝酸异 山梨醇山梨醇 Frandol Co. 胶粘剂分胶粘剂分 散散 聚酯聚酯含药压敏胶含药压敏胶丙烯酸酯丙烯酸酯

30、压敏胶压敏胶 硅纸硅纸 可乐定可乐定Catapres TTS 膜控膜控聚酯聚酯液体石蜡液体石蜡-微粉微粉 硅胶硅胶-聚异丁烯聚异丁烯 微孔聚丙微孔聚丙 烯膜烯膜 聚异丁烯聚异丁烯 压敏胶压敏胶 硅纸硅纸 芬太尼芬太尼Duragesi c 膜控膜控聚酯膜聚酯膜羟乙纤维素乙羟乙纤维素乙 醇凝胶醇凝胶 聚乙烯醋聚乙烯醋 酸乙烯共酸乙烯共 聚物聚物 硅酮压敏硅酮压敏 胶胶 雌二醇雌二醇Estrader m 膜控膜控聚酯聚酯- 聚乙烯聚乙烯 复合膜复合膜 乙醇乙醇聚乙烯醋聚乙烯醋 酸乙烯共酸乙烯共 聚物聚物 聚异丁烯聚异丁烯 压敏胶压敏胶 雌二醇雌二醇Vivelle 胶粘剂分胶粘剂分 散散 EVA膜膜聚

31、异丁烯压敏聚异丁烯压敏 胶、胶、EVA 聚酯膜聚酯膜 雌二醇雌二醇Menores t 胶粘剂分胶粘剂分 散散 聚氨酯聚氨酯 膜膜 丙烯酸压敏胶丙烯酸压敏胶, 油酸油酸,丙二醇丙二醇 聚酯膜聚酯膜 雌二醇雌二醇Climara 胶粘剂分胶粘剂分 散散 聚乙烯聚乙烯 膜膜 丙烯酸压敏胶丙烯酸压敏胶, 硅化聚酯硅化聚酯 膜膜 雌二醇雌二醇 /炔诺炔诺 酮酮 Aliatis胶粘剂分胶粘剂分 散散 PVP, 丙二醇丙二醇, 丙烯酸压敏胶丙烯酸压敏胶 尼古丁尼古丁Habitrol 铝箔铝箔药物甲基丙烯药物甲基丙烯 酸共聚物溶液酸共聚物溶液 分散在纤维垫分散在纤维垫 中中 丙烯酸丙烯酸 压敏胶压敏胶 铝箔铝箔

32、 尼古丁尼古丁NicoDer m CQ 膜控膜控聚乙烯聚乙烯 /鋁膜鋁膜/ 聚酯聚酯 /EVA EVA聚乙烯膜聚乙烯膜聚异丁聚异丁 烯压敏烯压敏 胶胶 睾酮睾酮Testoder m 胶粘剂分胶粘剂分 散散 聚酯聚酯乙烯乙烯-醋酸乙烯醋酸乙烯 共聚物共聚物 乙烯乙烯-醋酸醋酸 乙烯共聚乙烯共聚 物物 丙烯酸丙烯酸 酯压敏酯压敏 胶胶 睾酮睾酮Androde rm 膜控膜控铝箔铝箔乙醇、卡波普、乙醇、卡波普、 单甘酯、月桂单甘酯、月桂 酸甲酯酸甲酯 乙烯乙烯-醋酸醋酸 乙烯共聚乙烯共聚 物物 丙烯酸丙烯酸 酯压敏酯压敏 胶胶 三、经皮给药系统的高分子材料三、经皮给药系统的高分子材料 v高分子材料高

33、分子材料需满足需满足： 1.聚合物的分子量、玻璃化转变温度、化学性能必聚合物的分子量、玻璃化转变温度、化学性能必 须允许特定的药物能适当的扩散和释放须允许特定的药物能适当的扩散和释放 2.不与药物发生化学反应不与药物发生化学反应 3.聚合物及其分解产物必须无毒或相容性好聚合物及其分解产物必须无毒或相容性好 4.在储藏或使用期间，不应降解在储藏或使用期间，不应降解 5.容易加工和制成所需产品，允许加入大量的活性容易加工和制成所需产品，允许加入大量的活性 药物药物 6. 廉价廉价 （一）（一） 骨架材料骨架材料 v对药物的对药物的扩散阻力不能太大扩散阻力不能太大 v骨架骨架稳定稳定，能稳定地吸留药

34、物，高温高，能稳定地吸留药物，高温高 湿条件下，保持结构与形态的完整湿条件下，保持结构与形态的完整 v对皮肤对皮肤没有刺激性没有刺激性，最好能粘附最好能粘附于皮肤于皮肤 v疏水性的疏水性的聚硅氧烷聚硅氧烷与亲水性与亲水性聚乙烯醇聚乙烯醇 （二）控释膜材料（二）控释膜材料 v均质膜均质膜: 乙烯醋酸乙烯共聚物（乙烯醋酸乙烯共聚物（EVA） v微孔膜微孔膜: 聚丙烯聚丙烯拉伸微孔膜拉伸微孔膜 醋酸纤维素醋酸纤维素膜膜 核径迹核径迹微孔膜（核孔膜）微孔膜（核孔膜） （三）压敏胶（三）压敏胶 v使给药系统与皮肤使给药系统与皮肤紧密贴合紧密贴合，有时又作为药物的，有时又作为药物的 贮库或载体材料贮库或载

35、体材料，调节药物的释放速度。，调节药物的释放速度。 v应具有好的应具有好的生物相容性生物相容性 v对皮肤无刺激性，不引起过敏反应对皮肤无刺激性，不引起过敏反应 v具有够强的粘附力和内聚强度具有够强的粘附力和内聚强度 v化学性质稳定，对温度与湿气稳定化学性质稳定，对温度与湿气稳定 v能粘接不同类型皮肤的适应性能粘接不同类型皮肤的适应性 v能容纳一定量的药物与经皮吸收促进剂而不影响能容纳一定量的药物与经皮吸收促进剂而不影响 化学稳定性与粘附力化学稳定性与粘附力 v具限速膜的经皮给药系统中，它们应不影响药物具限速膜的经皮给药系统中，它们应不影响药物 的释放速率，而在胶粘剂骨架型给药系统中，它的释放速

36、率，而在胶粘剂骨架型给药系统中，它 们应控制药物的释放速率。们应控制药物的释放速率。 v压敏胶压敏胶粘合性能：粘合性能：初始力初始力T、粘合力、粘合力 A、内聚力、内聚力C和粘基力和粘基力K v T A C K v初粘力：初粘力：涂有压敏胶的制品和被粘物以很轻的压力涂有压敏胶的制品和被粘物以很轻的压力 接触后立即快速分离所表现出来的抗分离能力。接触后立即快速分离所表现出来的抗分离能力。 v粘合力：粘合力：用适当压力和时间进行粘贴后，压敏胶制用适当压力和时间进行粘贴后，压敏胶制 品和被粘表面之间所表现出来抵抗界面分离的能力。品和被粘表面之间所表现出来抵抗界面分离的能力。 v内聚力：内聚力：胶粘剂

37、层本身的内聚力。胶粘剂层本身的内聚力。 v粘基力：粘基力：胶粘剂与背衬材料之间的粘合力。胶粘剂与背衬材料之间的粘合力。 v ：没有对压力敏感的性能：没有对压力敏感的性能 v ：揭去经皮给药系统时会出现揭去经皮给药系统时会出现 胶层破坏，导致拉丝或胶粘剂残存在胶层破坏，导致拉丝或胶粘剂残存在 皮肤表面等现象皮肤表面等现象 v ：产生胶粘层与背衬脱离产生胶粘层与背衬脱离 . 聚异丁烯类压敏胶聚异丁烯类压敏胶 v溶于苯、氯仿、二硫化碳和庚烷等烃类溶溶于苯、氯仿、二硫化碳和庚烷等烃类溶 剂中，不溶于极性溶剂。剂中，不溶于极性溶剂。 v性质稳定，耐氧和耐水性很好，对植物油性质稳定，耐氧和耐水性很好，对植

38、物油 有较强的耐受性。有较强的耐受性。 v对极性基材的粘性弱，加入树脂或其它增对极性基材的粘性弱，加入树脂或其它增 粘剂克服。粘剂克服。 v低分子量：低分子量：粘稠流体，粘稠流体， 在压敏胶中在压敏胶中 主要起主要起增粘及改善胶粘层的柔软性增粘及改善胶粘层的柔软性的的 作用，改善胶粘层的柔软性和韧性。作用，改善胶粘层的柔软性和韧性。 v高分子量：高分子量：弹性固体，弹性固体，增加压敏胶剥增加压敏胶剥 离强度和内聚力离强度和内聚力。 聚聚 异异 丁丁 烯烯 压压 敏敏 胶胶 的的 规规 格格 与与 分分 子子 量量 厂家厂家 商品名商品名型号型号平均分子量平均分子量 ExxonVistanexL

39、M-MS43,00045,000 LM-MH51,00056,000 LM-H58,00068,000 MML-80 750,0001,050,000 MML-1001,060,0001,440,000 MML-1201,450,0001,870,000 BASFOppanolB10 40,000 B12 55,000 B15 85,000 B30 200,000 B50 400,000 B1001,110,000 B1502,600,000 . 丙烯酸类压敏胶丙烯酸类压敏胶 v常用单体：常用单体：2-乙基已基丙烯酸酯、丙烯酸丁乙基已基丙烯酸酯、丙烯酸丁 酯、丙烯酸、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸缩水

40、酯、丙烯酸、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸缩水 甘油酯等甘油酯等 v有优良的粘合性，耐老化性，耐光性和耐水有优良的粘合性，耐老化性，耐光性和耐水 性，长期存放对压敏性没有明显影响。性，长期存放对压敏性没有明显影响。 v适合极性基材适合极性基材 v皮肤的透气和透湿性较好皮肤的透气和透湿性较好 . 聚硅氧烷压敏胶聚硅氧烷压敏胶 v聚二甲基硅氧烷与硅树脂经缩聚反应而成聚二甲基硅氧烷与硅树脂经缩聚反应而成 v聚硅氧烷压敏胶对基材的润湿能力强，适合各种基聚硅氧烷压敏胶对基材的润湿能力强，适合各种基 材表面的涂布。材表面的涂布。 v水分及空气容易渗透。水分及空气容易渗透。 v具有优异的生物性能，具有优异的生物性能

41、， 如无毒、无过敏性、生物相如无毒、无过敏性、生物相 容、对许多药物有良好的渗透性等。容、对许多药物有良好的渗透性等。 (四四)背衬材料与保护膜背衬材料与保护膜 1背衬材料背衬材料 v聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯和聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯和 聚对苯二甲酸二乙酯等，常用它们的复合膜。聚对苯二甲酸二乙酯等，常用它们的复合膜。 2保护膜保护膜 v需用防粘材料需用防粘材料 v聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等，用有机硅隔等，用有机硅隔 离剂处理，避免压敏胶粘附。对于渗透性或离剂处理，避免压敏胶粘附。对于渗透性或 挥发性很强的药物以及油性药物不适宜。挥发性很强的药物以

42、及油性药物不适宜。 v石蜡或甲基硅油处理而成的石蜡或甲基硅油处理而成的不粘纸不粘纸 脂质体抗癌药物产品及研究进展情况脂质体抗癌药物产品及研究进展情况 药药品品名名 商商品品名名 进进展展情情况况 阿阿霉霉素素 M My yo oc ce et t 2 20 00 01 1 年年上上市市 D Do ox xi il l 1 19 99 95 5 年年上上市市 C Ca ae el ly yx x 2 20 00 02 2 年年上上市市 D Do ox x- -s sl l 临临床床 I II I L LE ED D 临临床床 I I/ /I II I M MC CC C- -4 46 65 5（

43、免免疫疫脂脂质质体体） 临临床床 I I/ /I II I 柔柔红红霉霉素素 D Da au un no oX Xo om me e 1 19 99 96 6 年年上上市市 长长春春新新碱碱 O On nc co o T TC CS S 临临床床 I II I/ /I II II I V Vi in nc ca aX Xo om me e 临临床床 I II I 紫紫杉杉醇醇 L LE EP P 临临床床 I II I/ /I II II I 顺顺铂铂 S SP PI I- -7 77 7 临临床床 I II II I 维维甲甲酸酸 A AT TT TA A- -I IV V 临临床床 I I

44、I I 羟羟基基喜喜树树碱碱 临临床床 I I 氨氨基基喜喜树树碱碱 临临床床 I I 拓拓扑扑替替康康 L LE E- -S SN N3 38 8 临临床床 I I/ /I II I 依依立立替替康康 L LE E- -G GL L1 14 47 72 21 1 临临床床 I I/ /I II I L Lu ur rt to ot te ec ca an n N NX X- -2 21 11 1, ,S SP PI I- -3 35 55 5, ,O OS SI I- -2 21 11 1 临临床床 I II I 阿阿糖糖胞胞苷苷 D De ep po oC Cy yt t 已已上上市市 v

45、对脂质体来说，将对脂质体来说，将靶向因子脂质连接物靶向因子脂质连接物插入插入 含药脂质体的外层脂质分子层中，是一种操作含药脂质体的外层脂质分子层中，是一种操作 性强的有效的靶向因子连接手段。性强的有效的靶向因子连接手段。 脂质体在主动靶向制剂中的应用脂质体在主动靶向制剂中的应用 Diagram of synthesize reaction between WGA and PEDiagram of synthesize reaction between WGA and PE Transmission electron photomicrograms of insulin liposomes ac

46、onventional liposomes, bWGA modified liposomes 脂质体在基因治疗中的应用脂质体在基因治疗中的应用 v19871987年年FelgnerFelgner等率先用脂质体作为基因转移载等率先用脂质体作为基因转移载 体。体。 v阳离子脂质体是应用最多的非病毒基因载体阳离子脂质体是应用最多的非病毒基因载体 。 它们一般由带正电荷的脂类与中性脂类按一定的它们一般由带正电荷的脂类与中性脂类按一定的 摩尔比组成。摩尔比组成。 v阳离子脂质体并不是将阳离子脂质体并不是将 DNA DNA 包裹在其脂质双分包裹在其脂质双分 子层中子层中 , , 而是若干阳离子脂质囊泡将而

47、是若干阳离子脂质囊泡将 DNA DNA 链夹链夹 在其中在其中 , , 形成片层状结构。形成片层状结构。 脂质体的组成和结构特点脂质体的组成和结构特点 一一 脂质体的组成脂质体的组成 v脂质体是由磷脂、胆固醇等为膜材包合而成。这两脂质体是由磷脂、胆固醇等为膜材包合而成。这两 种成分是形成脂质体双分子层的基础物质，具有良种成分是形成脂质体双分子层的基础物质，具有良 好的生物相容性。好的生物相容性。 v1 1磷脂类磷脂类 磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷 脂及合成磷脂等都可以作为脂质体的双分子层物质脂及合成磷脂等都可以作为脂质体的双分子层物质 基础。基础。 v2胆固

48、醇胆固醇 胆固醇与磷脂共同构成脂质体基础物胆固醇与磷脂共同构成脂质体基础物 质。质。 磷脂结构通式磷脂结构通式 磷脂结构： 结构通式如下： 式中：式中：R1、R2 是疏水链，是疏水链，R由由C12C18，可为饱和烃可为饱和烃 链或不饱和烃链；链或不饱和烃链；X为亲水头，为亲水头，X不同，则磷脂命名不不同，则磷脂命名不 同同 v 天然磷脂：天然磷脂： v胆碱胆碱+磷脂酸磷脂酸磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱(PC)， 即卵磷脂即卵磷脂 v乙醇胺乙醇胺+磷脂酸磷脂酸磷脂酰乙醇胺磷脂酰乙醇胺 (PE)，即脑磷，即脑磷 脂脂 v丝氨酸丝氨酸+磷脂酸磷脂酸磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸 (PS) 合成磷脂：合成磷脂： 二

49、棕榈酰二棕榈酰-磷脂酰胆碱（磷脂酰胆碱（DPPC） 二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC）等。等。 胆固醇结构胆固醇结构 磷脂和胆固醇分子排列示意图磷脂和胆固醇分子排列示意图 磷脂和胆固醇分子排列磷脂和胆固醇分子排列 v把含类脂质的醇溶液倒入水面时，醇很快地溶解于把含类脂质的醇溶液倒入水面时，醇很快地溶解于 水，而类脂分子则排列在空气一水的界面上水，而类脂分子则排列在空气一水的界面上 v极性部分在水里，亲油的非极性部分则伸向空气中极性部分在水里，亲油的非极性部分则伸向空气中 当极性类脂分子被水完全包围时当极性类脂分子被水完全包围时 极性基团面向两侧的水相，而非极性的烃链彼此极性

50、基团面向两侧的水相，而非极性的烃链彼此 面对面缔合成面对面缔合成双分子层双分子层 脂质体双分子层脂质体双分子层 脂质体形成示意图脂质体形成示意图 图 9 磷脂在水相中的 3 种结构 脂质体与其包封的药物脂质体与其包封的药物 脂质体半球剖面图脂质体半球剖面图 结构特点结构特点 v脂质体结构与由表面活性剂构成的胶团不同，后脂质体结构与由表面活性剂构成的胶团不同，后 者是由单分子层组成，脂质体由双分子层组成。者是由单分子层组成，脂质体由双分子层组成。 micelle liposomes bilayer micelle liposomes bilayer 胶团与脂质体结构胶团与脂质体结构 Liposo

51、mes Micelle s 脂质体与胶团区别脂质体与胶团区别 脂质体脂质体 胶团胶团 组成组成磷脂和胆固醇磷脂和胆固醇表面活性剂表面活性剂 结构结构双分子层双分子层单分子层单分子层 中心区域中心区域水相，可容纳水相，可容纳 亲水性药物亲水性药物 疏水区，可容纳疏水区，可容纳 疏水性药物疏水性药物 v二二 脂质体的类型脂质体的类型 小单室脂质体小单室脂质体 （ SUVs ） 大单室脂质体（大单室脂质体（LUVs） 多室脂质体多室脂质体(MLVs) 大多孔脂质体大多孔脂质体(MVVs) 按结构按结构 脂质体脂质体 单室脂质体单室脂质体 v球径球径0.020.08m为小单室脂质体为小单室脂质体(si

52、ngle unilamellar vesicles, SUV)， v0.11m为大单室脂质体为大单室脂质体(large unilamellar vesicles, LUV) ， v水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封，水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封， 脂溶性药物则分散于双分子层中。脂溶性药物则分散于双分子层中。 v凡经超声波分散的脂质体悬浮液，绝大部分为单室凡经超声波分散的脂质体悬浮液，绝大部分为单室 脂质体。脂质体。 多室脂质体多室脂质体 (multilamellar vesicles, MLV) v球径球径 15m， 有几层脂质双分子层将包含的药有几层脂质双分子层将包

53、含的药 物物 v(水溶性药物水溶性药物)的水膜隔开，形成不均匀的聚合体，的水膜隔开，形成不均匀的聚合体， v脂溶性药物则分散于几层分子层中。脂溶性药物则分散于几层分子层中。 大多孔脂质体大多孔脂质体 (Multivesicular vesicles, MVV) v球径约球径约0.130.06m，单层状，单层状， v比单室质体可多包封比单室质体可多包封10倍的药物。倍的药物。 单室和多室脂质体示意图单室和多室脂质体示意图 脂质体电镜照片脂质体电镜照片 纳米脂质体呈蓝色乳光纳米脂质体呈蓝色乳光 v二二 脂质体的类型脂质体的类型 按性能按性能 热敏脂质体热敏脂质体 pH敏感脂质体敏感脂质体 超声波敏

54、感脂质体超声波敏感脂质体 光敏脂质体光敏脂质体 磁性脂质体磁性脂质体 特殊性能脂质体特殊性能脂质体 脂质体脂质体 一般脂质体一般脂质体 二二 脂质体的类型脂质体的类型 v脂质体脂质体 按荷电性按荷电性 中性脂质体中性脂质体 负电性脂质体负电性脂质体 正电性脂质体正电性脂质体 三三 脂质体的理化性质脂质体的理化性质 v（一）相变温度（一）相变温度 v脂质体膜的性质与介质温度关系密切。当温度升高时，脂质体膜的性质与介质温度关系密切。当温度升高时， 磷脂分子中酰基侧链从磷脂分子中酰基侧链从有序排列变成无序排列有序排列变成无序排列，从而引，从而引 起膜性质的变化：起膜性质的变化： v由胶晶态变成液晶态

55、，膜的横切面增加，双分子层厚度由胶晶态变成液晶态，膜的横切面增加，双分子层厚度 减少，膜流动性增加，减少，膜流动性增加， v发生这种转变时的温度称为相变温度。发生这种转变时的温度称为相变温度。 v每种磷脂有其特有的相变温度。每种磷脂有其特有的相变温度。 v膜的流动性是脂质体的重要性质，流动性与膜的流动性是脂质体的重要性质，流动性与 药物释放密切相关。药物释放密切相关。 v胆固醇被称为膜流动性调节剂，因为低于相胆固醇被称为膜流动性调节剂，因为低于相 变温度时，胆固醇的存在增加了膜的无序性，变温度时，胆固醇的存在增加了膜的无序性， 增加膜的流动性；增加膜的流动性； v相变温度以上时，胆固醇减少膜酰基侧链的相变温度以上时，胆固醇减少膜酰基侧链的 无序性，减少膜的流动性。无序