化学治疗chemotherapy对病原体微生物课件

1、化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 1 化学治疗化学治疗(chemotherapy)： 对病原体对病原体(微生物、寄生虫等微生物、寄生虫等) 及恶性肿瘤所致疾病的药物及恶性肿瘤所致疾病的药物 治疗的统称化学治疗。治疗的统称化学治疗。 用于化疗的药物称为化疗药用于化疗的药物称为化疗药 抗抗微生物药物概论微生物药物概论 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 2 分类分类: 抗微生物药抗微生物药 (antimicrobial drugs) 抗菌药抗菌药 antibacterial drugs 抗真菌药抗真菌药 antifungal drugs 抗病毒药抗病毒药 antivi

2、ral drugs 抗寄生虫药抗寄生虫药 antiprotozoal 抗肿瘤药抗肿瘤药antineoplastic agents 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 3 机体机体 药物药物病原体病原体 防治作用与防治作用与 不良反应不良反应 体内过程体内过程 致病作用致病作用 抗病能力抗病能力 抗菌作用抗菌作用 耐药性耐药性 机体、药物及病原体相互作用关系机体、药物及病原体相互作用关系 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 4 抗菌药物发展简史抗菌药物发展简史 Pasteur 和和 Joubert 最先认识到最先认识到 微生物的产物有可能抗菌微生物的产物有可能抗菌 1

3、928年年,Fleming发现发现青霉素青霉素 1939年年Florey置备成功青霉素置备成功青霉素, 1941年治疗感染年治疗感染, 开辟了抗生素开辟了抗生素 化疗的新纪元化疗的新纪元 1935年年,Domagk合成合成磺胺药磺胺药 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 5 抗生素抗生素(antibiotics): 由各种微由各种微 生物生物(包括细菌真菌放线菌包括细菌真菌放线菌)产生产生 的的, 能抑制其它微生物的物质能抑制其它微生物的物质 天然天然 由微生物合成由微生物合成 人工半合成人工半合成 对前者结构改造后对前者结构改造后 抗菌药抗菌药(antibacterial dr

4、ugs): 对对 细菌具有抑制和杀灭作用的药物细菌具有抑制和杀灭作用的药物 包括包括抗生素和人工合成药抗生素和人工合成药. 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 6 杀菌药杀菌药: 不仅能抑制微生物生长不仅能抑制微生物生长 繁殖繁殖,而且能杀灭之而且能杀灭之 青霉素青霉素 抑菌药抑菌药: 仅有抑制微生物生长繁仅有抑制微生物生长繁 殖而无杀灭作用的药物殖而无杀灭作用的药物 四环素四环素 抗菌谱抗菌谱：药物的抗菌范围：药物的抗菌范围 窄谱窄谱 异烟肼异烟肼 广谱广谱 四环素四环素 氯霉素氯霉素 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 7 最小抑菌浓度最小抑菌浓度(MIC):

5、在特定环在特定环 境下孵育境下孵育24小时小时,可抑制某种可抑制某种 微生物出现明显增长的最低药微生物出现明显增长的最低药 物浓度用于定量测定体外抗菌物浓度用于定量测定体外抗菌 活性活性 抗菌药物后效应抗菌药物后效应(postantibiotic effect,PAE): 撤药以后仍然存撤药以后仍然存 在的抗菌效应在的抗菌效应 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 8 化疗指数化疗指数(chemotherapeutic index,CI) LD50/ED50或或LD5/ED95 值越大表明药物疗效毒性值越大表明药物疗效毒性 比越大比越大 临床应用价值可能较高临床应用价值可能较高 化

6、学治疗chemotherapy对病原体微 生物 9 抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成 -LAs-LAs类类 增加胞浆膜通透性增加胞浆膜通透性 氨基糖苷类通过离子吸附氨基糖苷类通过离子吸附 制霉菌素结合真菌胞膜麦角固制霉菌素结合真菌胞膜麦角固 醇醇 多粘菌素结合胞浆磷脂多粘菌素结合胞浆磷脂 抗微生物药物作用机制抗微生物药物作用机制 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 10 转肽酶转肽酶 -LAs-LAs类类 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 11 3. 抑制细菌蛋白合成抑制细菌蛋白合成 氯霉素、林可霉素和大环内酯氯霉素、林可霉素和大环内酯 类作用于类作用于50S50S亚

7、单位亚单位 四环素和氨基糖苷类作用于四环素和氨基糖苷类作用于30S30S 亚单位亚单位 影响核酸代谢影响核酸代谢 喹诺酮类抑制喹诺酮类抑制DNADNA回旋酶回旋酶 利福平抑制利福平抑制RNARNA多聚酶多聚酶 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 12 5. 影响叶酸代谢影响叶酸代谢 磺胺类抑制二氢叶酸合成酶磺胺类抑制二氢叶酸合成酶 甲氧苄啶抑二氢叶酸还原酶甲氧苄啶抑二氢叶酸还原酶 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 13 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 14 耐药性种类耐药性种类 固有耐药固有耐药 染色体介导代代相传染色体介导代代相传 G 杆菌对青

8、霉素、铜绿假单胞 杆菌对青霉素、铜绿假单胞 菌对氨苄西林、链球菌对庆大菌对氨苄西林、链球菌对庆大 获得性耐药获得性耐药 多由质粒介导多由质粒介导 耐药基因广泛转移耐药基因广泛转移 微生物的耐药性微生物的耐药性 Resistance of microbe 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 15 耐药机制耐药机制 产生灭活酶产生灭活酶 - -内酰胺酶、钝化酶内酰胺酶、钝化酶 改变靶位结构改变靶位结构 降低外膜通透性降低外膜通透性 加强主动流出系统加强主动流出系统 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 16 第一节第一节 - -内酰胺内酰胺类抗生素类抗生素 -lactam

9、 antibiotics ( -LAs) 指化学结构中含有指化学结构中含有 - -内酰胺环内酰胺环的的 一大类抗生素一大类抗生素 青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类 非典型非典型 - -内酰胺类内酰胺类 抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低 、疗效高并且品种多、疗效高并且品种多 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 17 内酰胺环内酰胺环 内酰胺酶内酰胺酶 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 18 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 19 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 20 - -内酰胺内酰胺类抗生素的共性类抗

10、生素的共性 药动学药动学 吸收后广泛分布于全身组织吸收后广泛分布于全身组织,关节关节 、胸腔、心包液和胆汁中含量较、胸腔、心包液和胆汁中含量较 高高,容易达到治疗浓度容易达到治疗浓度 在前列腺液、脑和眼组织液中浓在前列腺液、脑和眼组织液中浓 度低度低 在体内不被代谢在体内不被代谢, 以原形迅速由以原形迅速由 肾小管分泌排出肾小管分泌排出, t1/2较短较短 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 21 药理作用和机制药理作用和机制 属于快速杀菌药属于快速杀菌药 敏感菌敏感菌 大多数大多数G 球菌 球菌(链、葡链、葡) G 杆菌 杆菌(炭、白、破炭、白、破) G 球菌 球菌(脑、淋脑、

11、淋) G 杆菌 杆菌(伤寒伤寒,副伤寒副伤寒,百百,肠肠,痢痢) 螺旋体螺旋体(梅梅,幽幽)，放线菌，放线菌 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 22 青霉素类青霉素类 天然青霉素天然青霉素 半合成青霉素半合成青霉素 基本结构均含有基本结构均含有母核母核6-APA和羰和羰 基侧链基侧链 母核是抗菌活性之必需母核是抗菌活性之必需 侧链是各药侧重之特性所在侧链是各药侧重之特性所在 penicillins 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 23 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 24 天然青霉素天然青霉素 青霉素青霉素(benzylpenicillin)

12、 是青霉素是青霉素G的简称的简称 青霉菌培养液中提取的有机酸青霉菌培养液中提取的有机酸 现主要用其钠盐现主要用其钠盐 其晶粉在室温中稳定其晶粉在室温中稳定, 几年后仍几年后仍 有抗菌活性有抗菌活性 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 25 易溶于水易溶于水, 但之后极不稳定但之后极不稳定 室温中放置室温中放置24h即大部分降解即大部分降解 降解产物半抗原性增强降解产物半抗原性增强 应现用现配应现用现配 其剂量用国际单位其剂量用国际单位U表示表示 理论效价理论效价: 钠盐钠盐1670U1mg 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 26 药理作用及机制药理作用及机制 抗菌

13、能力很强抗菌能力很强,低浓度抑菌低浓度抑菌,高浓度高浓度 杀菌杀菌, 对宿主无明显毒性对宿主无明显毒性 敏感菌敏感菌: G /球菌 球菌 G 杆菌 杆菌 螺旋体螺旋体 放线菌放线菌 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 27 不敏感菌不敏感菌: G 杆菌 杆菌 对真菌、原虫、立克次体、对真菌、原虫、立克次体、 病毒等无效病毒等无效 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 28 G 球菌 球菌 溶血性链球菌溶血性链球菌 不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌 (医院内对其耐药金葡菌已达医院内对其耐药金葡菌已达70- 80%) 肺炎链球菌肺炎链球菌 厌氧阳性

14、球菌厌氧阳性球菌 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 29 G杆菌杆菌 白喉棒状白喉棒状 炭疽芽孢炭疽芽孢 厌氧破伤风厌氧破伤风 产气荚膜产气荚膜 肉毒肉毒 放线菌放线菌 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 30 G球菌球菌 脑膜炎球菌对其高度敏感脑膜炎球菌对其高度敏感 淋球菌耐药已相当普遍淋球菌耐药已相当普遍 螺旋体螺旋体 梅毒梅毒 钩端鼠咬热钩端鼠咬热 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 31 作用机制作用机制 干扰细菌干扰细菌细胞壁的合成细胞壁的合成 抑制抑制PBPs 阻碍细胞壁粘肽合成阻碍细胞壁粘肽合成 细胞壁缺损细胞壁缺损菌体膨胀破裂菌体膨胀

15、破裂 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 32 青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白(PBPs) 又称为胞壁粘肽合成酶又称为胞壁粘肽合成酶(转肽酶转肽酶) 控制细胞壁合成的关键步骤控制细胞壁合成的关键步骤 细菌细胞壁维持和保护细菌正常细菌细胞壁维持和保护细菌正常 形态和功能形态和功能 胞内高渗胞内高渗,胞壁缺损使水分进入胞壁缺损使水分进入, 菌体膨胀破裂菌体膨胀破裂 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 33 活化细菌自溶酶系统活化细菌自溶酶系统 - -内酰胺内酰胺类使细菌裂解最终有类使细菌裂解最终有 赖于细胞壁自溶酶的活性赖于细胞壁自溶酶的活性 另外另外: : 哺乳动物的细

16、胞无细胞壁哺乳动物的细胞无细胞壁, ,所以所以 该类药物对人和动物毒性很小该类药物对人和动物毒性很小 -LAs对已合成的细胞壁无影响对已合成的细胞壁无影响, 因此对繁殖期细菌的作用较强因此对繁殖期细菌的作用较强 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 34 G 菌细胞壁的粘肽含量高 菌细胞壁的粘肽含量高 (50%以上以上) 菌体内渗透压高菌体内渗透压高 青霉素对其杀灭作用强大青霉素对其杀灭作用强大 G 杆菌细胞壁粘肽含量少 杆菌细胞壁粘肽含量少,内内 渗透压低渗透压低,胞壁有外膜胞壁有外膜,青霉素不青霉素不 易透过易透过, 青霉素对其作用很弱青霉素对其作用很弱 化学治疗chemoth

17、erapy对病原体微 生物 35 临床应用临床应用 对敏感菌所致感染对敏感菌所致感染均为首选均为首选 链球菌感染链球菌感染 A组所致咽炎、猩红热、蜂窝组所致咽炎、猩红热、蜂窝 组织炎、化脓性关节炎、肺炎、组织炎、化脓性关节炎、肺炎、 产褥热及败血症产褥热及败血症 1. B组溶链、肺炎链球菌、草链组溶链、肺炎链球菌、草链 粪链所致呼吸道感染、心内膜粪链所致呼吸道感染、心内膜 炎、败血症炎、败血症 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 36 螺旋体所致感染螺旋体所致感染 钩端螺旋体钩端螺旋体、梅毒梅毒(大剂量大剂量) 、 回归热等回归热等 G杆菌所致感染杆菌所致感染 破伤风、白喉、炭疽

18、病破伤风、白喉、炭疽病,应与相应与相 应的抗毒素合用应的抗毒素合用 2. 脑膜炎双球菌等所致脑膜炎脑膜炎双球菌等所致脑膜炎 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 37 药动学药动学 易被胃酸及消化酶破坏易被胃酸及消化酶破坏,不宜不宜 口服口服 通常通常im,吸收迅速且完全吸收迅速且完全,tmax 约约0.5h,重症亦可重症亦可ivgtt Im 60万万U,峰浓度峰浓度6-8mg/L,给给 药后药后6h血浓度即测不到血浓度即测不到 T1/2约约0.5-1h 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 38 广泛分布于全身各部位广泛分布于全身各部位, 肝、胆、肝、胆、 肾、肠、精

19、液、关节液及淋巴液肾、肠、精液、关节液及淋巴液 中均大量分布中均大量分布 脑脊液中含量低脑脊液中含量低,但脑膜炎时药但脑膜炎时药 物容易进入物容易进入 主要分布于细胞外液主要分布于细胞外液, 胞内较少胞内较少 几乎全部以原型迅速经尿排泄几乎全部以原型迅速经尿排泄, 90%经肾小管分泌排出经肾小管分泌排出 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 39 为延长青霉素作用时间为延长青霉素作用时间,可采用可采用 难溶制剂难溶制剂普鲁卡因青霉素和苄星普鲁卡因青霉素和苄星 青霉素混悬剂或油剂青霉素混悬剂或油剂 普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素40万万U,维持维持24h 苄星青霉素苄星青霉素120万万

20、U,维持维持15天天 血药浓度低血药浓度低,不用于急性和重症不用于急性和重症 感染感染 轻症病人或预防感染轻症病人或预防感染 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 40 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 41 不良反应不良反应 毒性很低毒性很低, 最常见的不良反应是过敏最常见的不良反应是过敏 反应反应 过敏反应过敏反应 发生率约发生率约1-10% 各类可能各类可能, 药疹、皮炎、血清病、药疹、皮炎、血清病、 溶血性贫血多不严重溶血性贫血多不严重,停药消失停药消失 1. 过敏性休克过敏性休克 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 42 过敏性休克过敏性休克

21、最严重最严重 * * 喉头水肿、支气管痉挛性哮喘喉头水肿、支气管痉挛性哮喘 、循环衰竭、血压下降、惊厥、循环衰竭、血压下降、惊厥 昏迷等休克症状昏迷等休克症状, , 来势异常凶来势异常凶 猛猛, , 若不及时抢救可迅速死亡若不及时抢救可迅速死亡 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 43 一问二试三观察一问二试三观察 初次使用初次使用, , 或用药间隔或用药间隔3 3天以上天以上 必须作皮肤过敏实验必须作皮肤过敏实验 避免饥饿时用药避免饥饿时用药 避免滥用和局部用药避免滥用和局部用药 现用现配现用现配 肾上腺素解救肾上腺素解救 防治措施：防治措施： 化学治疗chemotherapy

22、对病原体微 生物 44 赫氏反应赫氏反应 治疗梅毒、钩体或炭疽时治疗梅毒、钩体或炭疽时,可可 有全身不适、寒战、发热、有全身不适、寒战、发热、 咽痛、肌痛、心跳加快等症咽痛、肌痛、心跳加快等症 状状 可能是大量螺旋体被杀死后可能是大量螺旋体被杀死后 释放的毒素所引起释放的毒素所引起 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 45 其它其它 Im青霉素钾盐可产生局部青霉素钾盐可产生局部 疼痛、红肿或硬结疼痛、红肿或硬结 大剂量钾盐或钠盐大剂量钾盐或钠盐iv可引可引 起明显的水、电解质功能起明显的水、电解质功能 紊乱紊乱, 尤其是在肾功能下降尤其是在肾功能下降 病人可致高血钾或高血钠病人可

23、致高血钾或高血钠 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 46 耐药性耐药性 对对 -LAs的耐药性已非常普遍的耐药性已非常普遍 机制机制 生成生成 内酰胺酶内酰胺酶(几乎所有细菌只几乎所有细菌只 要接触要接触 -LAs都可产生都可产生) 打开打开 内酰胺环内酰胺环, 抗生素失活抗生素失活 1. 克拉维酸等克拉维酸等 内酰胺酶抑制剂成内酰胺酶抑制剂成 功地用于临床功地用于临床, 部分改善耐药部分改善耐药 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 47 产生与产生与 -LAs结合的结合的 内酰胺酶内酰胺酶, 药物停留在细胞膜外药物停留在细胞膜外, 不易进入不易进入 胞内达到靶位

24、胞内达到靶位 PBPs对药物亲和力降低对药物亲和力降低 结构改变或产生新类型的结构改变或产生新类型的PBPs 细菌细胞膜对药物通透性减少细菌细胞膜对药物通透性减少 细菌的药物泵出机制增强细菌的药物泵出机制增强 细菌自溶酶作用下降细菌自溶酶作用下降 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 48 优点优点: 杀菌作用强、毒性低、价廉杀菌作用强、毒性低、价廉 缺点缺点: 不耐酸不耐酸 不耐酶不耐酶 抗菌谱窄抗菌谱窄 对对G 杆菌无效 杆菌无效 易致过敏反应易致过敏反应 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 49 半合成青霉素半合成青霉素 耐酸青霉素耐酸青霉素 青霉素青霉素 耐酸

25、耐酸,口服吸收好口服吸收好 抗菌谱与青霉素相同抗菌谱与青霉素相同 抗菌活性较青霉素弱抗菌活性较青霉素弱 不耐酶不耐酶 不宜用于严重感染不宜用于严重感染 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 50 耐酶青霉素耐酶青霉素 苯唑西林苯唑西林(oxacillin) 氯唑西林氯唑西林(cloxacillin)双双氯西林氯西林 (dicloxacillin) 耐酶耐酸耐酶耐酸 抗菌作用不如青霉素抗菌作用不如青霉素G 用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌感用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌感 染染 可口服及注射给药可口服及注射给药 有效血液浓度维持时间较长有效血液浓度维持时间较长 化学治疗chemothera

26、py对病原体微 生物 51 广谱青霉素广谱青霉素 耐酸耐酸不耐酶不耐酶 对对G /菌都有杀菌作用 菌都有杀菌作用 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 52 氨基青霉素氨基青霉素 氨苄西林氨苄西林(ampicillin) 阿莫西林阿莫西林(amoxicillin) 对对G+杆菌作用杆菌作用青霉素青霉素 庆大霉素对庆大霉素对G杆菌作用青霉素杆菌作用青霉素 对对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌无效无效 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 53 羧基青霉素羧基青霉素 羧苄西林羧苄西林（carbenicillin)和替卡西林和替卡西林 （ticarcillin) 抗菌谱抗菌谱氨苄西林

27、氨苄西林 对对G 杆菌作用强 杆菌作用强 对对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌和和变形杆菌变形杆菌有效有效 对敏感的对敏感的G 菌作用不及青霉素 菌作用不及青霉素 临床主要用于铜绿假单胞菌和变形杆临床主要用于铜绿假单胞菌和变形杆 菌所致感染菌所致感染 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 54 酰脲类青霉素酰脲类青霉素 哌拉西林哌拉西林（piperacillin)和美洛西林和美洛西林 抗菌谱最广、作用最强、对抗菌谱最广、作用最强、对铜绿假铜绿假 单胞菌单胞菌作用强大作用强大, 公认最有价值公认最有价值 对敏感菌作用均相当或强于相应的对敏感菌作用均相当或强于相应的 青霉素青霉素G或氨苄西林或

28、氨苄西林 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 55 强大作用原因：强大作用原因： 与铜绿假单胞菌生存所必须的与铜绿假单胞菌生存所必须的 PBPs形成多位点结合形成多位点结合 对细菌细胞膜穿透力强大对细菌细胞膜穿透力强大 临床临床 治疗治疗G 菌引起的严重感染 菌引起的严重感染 耐青霉素和氨苄西林尿道感染耐青霉素和氨苄西林尿道感染 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 56 抗抗G 杆菌青霉素 杆菌青霉素 美西林（美西林（mecillinam)和替莫西林和替莫西林 窄谱抗窄谱抗G 杆菌 杆菌 为抑菌药为抑菌药 靶位蛋白为靶位蛋白为PBP-2 对铜绿假单胞菌无效对铜绿假单

29、胞菌无效 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 57 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 Cephalosporins 支顶头孢子菌培养液中提取的支顶头孢子菌培养液中提取的 头孢菌素头孢菌素C水解得到母核水解得到母核 7-氨基头孢烷酸氨基头孢烷酸(7-ACA) 接上不同侧链所得的半合成抗接上不同侧链所得的半合成抗 生素生素 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 58 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 59 抗菌机制与青霉素相似抗菌机制与青霉素相似 活性基团亦为活性基团亦为 - -内酰胺环内酰胺环 抑制细菌胞壁粘肽合成抑制细菌胞壁粘肽合成 主要与主要与PBP

30、-1PBP-1和和PBP-3PBP-3结合结合 自上世纪自上世纪6060年代以来年代以来, ,研制开发新研制开发新 的头孢菌素类药物一直是抗菌药物的头孢菌素类药物一直是抗菌药物 研究热点研究热点 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 60 特点特点 广谱、杀菌、广谱、杀菌、 耐酸、耐酶耐酸、耐酶 体内过程好体内过程好 过敏反应少过敏反应少 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 61 药动学药动学 吸收后能透入各组织中吸收后能透入各组织中, 且易透且易透 过胎盘过胎盘 在滑囊液、心包积液中可达较在滑囊液、心包积液中可达较 高浓度高浓度 第三代可至前列腺、房水和胆第三代可至

31、前列腺、房水和胆 汁并可过血脑屏障汁并可过血脑屏障 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 62 根据抗菌谱、抗菌强度、根据抗菌谱、抗菌强度、 对对 - -内酰胺环的稳定性及内酰胺环的稳定性及 对肾脏毒性可分为对肾脏毒性可分为四四代代 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 63 一代一代 二代二代 三代三代 头孢拉定头孢拉定 头孢唑啉头孢唑啉 (cefazolin) 头孢拉定头孢拉定 (cefradine) 注注 射射 口口 服服 头孢氨苄头孢氨苄 （cefalexin) (cefradine) 头孢呋辛头孢呋辛 (cefuroxime) 头孢他定头孢他定 (ceftaz

32、idime) 头孢曲松头孢曲松 (ceftriaxone) 头孢克洛头孢克洛 (cefaclor) 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 64 药理作用及临床应用药理作用及临床应用 第一代第一代 cefalexin cefradine 对对G 菌作用强于第二、三代 菌作用强于第二、三代 对金葡菌产生的对金葡菌产生的 - -内酰胺酶的内酰胺酶的 稳定性优于稳定性优于第二、三代第二、三代 对对G 菌作用不及第二代更不 菌作用不及第二代更不 及第三代及第三代 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 65 对对G 杆菌产生的 杆菌产生的 - -内酰胺酶内酰胺酶 敏感敏感 对铜绿假

33、单胞菌、耐药肠杆对铜绿假单胞菌、耐药肠杆 菌及厌氧菌无效菌及厌氧菌无效 某些品种对肾脏有一定毒性某些品种对肾脏有一定毒性 临床主用于耐青霉素金葡菌临床主用于耐青霉素金葡菌 感染及敏感菌所致呼吸、尿路、感染及敏感菌所致呼吸、尿路、 皮肤及软组织感染皮肤及软组织感染 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 66 第二代第二代cefuroxime cefaclor 抗抗G 杆菌及对其产 杆菌及对其产 - -内酰胺酶内酰胺酶 稳定性均比第一代强稳定性均比第一代强 对对G 菌作用弱于第一代 菌作用弱于第一代, 强强 于第三代于第三代 对铜绿假单胞菌无效对铜绿假单胞菌无效 对对厌氧菌厌氧菌有作用

34、有作用 肾毒性比第一代低肾毒性比第一代低 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 67 临床应用临床应用 * 一般一般G 菌感染的首选药 菌感染的首选药 * 治疗敏感菌所致肺炎、胆道治疗敏感菌所致肺炎、胆道 感染、菌血症及尿路感染等感染、菌血症及尿路感染等 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 68 第三代第三代 ceftazidime ceftriaxone 对对G 杆菌明显 杆菌明显强于一、二代强于一、二代 对对G 杆菌所产 杆菌所产 - -内酰胺酶高度内酰胺酶高度 稳定稳定 对对G 菌作用弱于第一、二代 菌作用弱于第一、二代 对铜绿假单胞菌和厌氧菌有作用对铜绿假单胞

35、菌和厌氧菌有作用 组织穿透力强组织穿透力强, , 体内分布广体内分布广 基本无肾毒性基本无肾毒性 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 69 临床应用临床应用 重症耐药重症耐药,特别是威胁生命的特别是威胁生命的G 杆菌感染杆菌感染 严重混合感染严重混合感染 多种部位的重症感染多种部位的重症感染 在一般性感染作为后防线在一般性感染作为后防线, 不作不作 首选首选 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 70 不良反应不良反应 毒性较低毒性较低, 常见的多为过敏反应常见的多为过敏反应 皮疹、荨麻疹皮疹、荨麻疹 过敏性休克罕见过敏性休克罕见 与青霉素有交叉过敏现象与青霉素有交叉

36、过敏现象 第一代大剂量可损害近曲小管第一代大剂量可损害近曲小管 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 71 三代头孢菌素和青霉素的作用三代头孢菌素和青霉素的作用 药药 抗菌力抗菌力耐酶耐酶 铜绿铜绿 菌菌 厌氧厌氧 菌菌 肾毒肾毒 G G G G penici -llin 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 72 其它其它 - -内酰胺类内酰胺类 头霉素类头霉素类 头孢西丁头孢西丁 抗菌谱及抗菌活性与第二代头抗菌谱及抗菌活性与第二代头 孢菌素相同孢菌素相同 抗厌氧菌作用强抗厌氧菌作用强 用于盆腔、腹腔、妇科需氧及用于盆腔、腹腔、妇科需氧及 厌氧菌的混合感染厌氧菌的混合

37、感染 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 73 氧头孢烯类氧头孢烯类 拉氧头孢拉氧头孢 与第三代头孢菌素相似的抗菌与第三代头孢菌素相似的抗菌 谱广和抗菌作用强的特点谱广和抗菌作用强的特点 对对 - -内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定 脑脊液及痰液中浓度高脑脊液及痰液中浓度高 维持时间长维持时间长 治疗尿路、妇科、胆道感染及治疗尿路、妇科、胆道感染及 脑膜炎和败血症等脑膜炎和败血症等 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 74 碳青霉烯类碳青霉烯类 亚胺培南、美罗培南亚胺培南、美罗培南 迄今已知抗菌药物中抗菌谱最迄今已知抗菌药物中抗菌谱最 广、抗菌作用最强广、抗菌作用最

38、强 对对 - -内酰胺酶极其稳定内酰胺酶极其稳定 具有广谱、强效、耐酶甚至具有广谱、强效、耐酶甚至抑抑 酶酶的特点的特点 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 75 碳青霉烯类碳青霉烯类 除对军团菌及支原体无效外除对军团菌及支原体无效外, 对其它几乎均有效对其它几乎均有效 临床用于几乎所有临床用于几乎所有G /菌所 菌所 致重症感染致重症感染 尤其对耐药菌所致尤其对耐药菌所致, 可起到挽可起到挽 救生命的作用救生命的作用 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 76 单环单环 - -内酰胺类内酰胺类 氨曲南氨曲南 对对G 菌作用强大 菌作用强大 对对G 菌及厌氧菌作用弱

39、菌及厌氧菌作用弱 耐酶、低毒耐酶、低毒 临床用于下呼吸道、尿道、软临床用于下呼吸道、尿道、软 组织感染、脑膜炎及败血症组织感染、脑膜炎及败血症 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 77 N O 单单 - -内酰胺内酰胺环环 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 78 - -内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药 本身无或弱的抗菌活性本身无或弱的抗菌活性 与与 - -内酰胺酶不可逆结合内酰胺酶不可逆结合 与与 -LAs-LAs合用增强抗菌作用合用增强抗菌作用, ,扩扩 大抗菌谱大抗菌谱, ,延缓耐药延缓耐药 克拉维酸克拉维酸( (clavulanic acid) ) 舒巴坦舒巴坦

40、( (sulbactam) ) 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 79 大环内酯类大环内酯类 (macrolides) 一族具有大脂肪族内酯环结构一族具有大脂肪族内酯环结构 且抗菌作用相近的抗生素且抗菌作用相近的抗生素 14环环: 红霉素、甲红霉素红霉素、甲红霉素 15环环: 阿齐霉素阿齐霉素 16环环: 麦迪霉素、乙酰螺旋霉素麦迪霉素、乙酰螺旋霉素 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 80 红霉素是此类药物的代表红霉素是此类药物的代表 疗效确切疗效确切 无严重不良反应无严重不良反应 常用作需氧常用作需氧G 菌、 菌、G 球菌和 球菌和 厌氧球菌感染的首选药厌氧球

41、菌感染的首选药 对对 -LAs-LAs过敏患者用药之替代过敏患者用药之替代 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 81 第二代半合成第二代半合成 甲红霉素、阿奇霉素甲红霉素、阿奇霉素 抗菌活性增强抗菌活性增强 不良反应减少不良反应减少 t1/2延长延长 对酸稳定对酸稳定 具有良好的抗生素后效应具有良好的抗生素后效应(PAE) 广泛用作呼吸道感染的一线药物广泛用作呼吸道感染的一线药物 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 82 细菌对细菌对MLS耐药日益加重耐药日益加重 Macrolides-lincomycins-streptogramins (MLS) 药物对此耐药菌

42、活性低药物对此耐药菌活性低 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 83 大环内酯类共性大环内酯类共性 药动学药动学 吸收吸收 易被胃酸破坏易被胃酸破坏, 口服吸收少口服吸收少 临床一般用其肠溶片或酯化物临床一般用其肠溶片或酯化物 新大环内酯类不易被破坏新大环内酯类不易被破坏, 生生 物利用度提高物利用度提高 食物干扰红霉素吸收食物干扰红霉素吸收 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 84 分布分布 广泛广泛 除脑脊液以外的各种体液组织除脑脊液以外的各种体液组织 可进入前列腺可进入前列腺 可聚集于巨噬细胞和肝脏可聚集于巨噬细胞和肝脏 在某些组织中浓度高于血中在某些组织中浓

43、度高于血中 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 85 代谢和排泄代谢和排泄 红霉素主要在肝脏红霉素主要在肝脏 阿奇霉素不在肝脏代谢阿奇霉素不在肝脏代谢, ,而大部而大部 分从胆汁分从胆汁, ,小部分由尿液排出小部分由尿液排出 红霉素和阿奇霉素以活性形式红霉素和阿奇霉素以活性形式 聚集和分泌在胆汁中聚集和分泌在胆汁中, 部分可经部分可经 肠肠-肝循环被重吸收肝循环被重吸收 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 86 药理作用和机制药理作用和机制 抗菌谱较窄抗菌谱较窄 对对G 菌、厌氧球菌、部分 菌、厌氧球菌、部分G 菌作用强大菌作用强大 军团菌、弯曲菌、支原体、衣军团菌

44、、弯曲菌、支原体、衣 原体、弓形虫及非典型分支杆原体、弓形虫及非典型分支杆 菌作用良好菌作用良好 对产酶金葡菌和耐甲氧西林金对产酶金葡菌和耐甲氧西林金 葡菌葡菌(MRSA)亦有效亦有效 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 87 一般为抑菌作用一般为抑菌作用,高浓度杀菌高浓度杀菌 不可逆地结合细菌不可逆地结合细菌核蛋白体核蛋白体 50S亚基亚基 阻断转肽和阻断转肽和mRNA位移位移 抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 88 作用结合点与林可霉素、克作用结合点与林可霉素、克 林霉素及氯霉素相同或相近林霉素及氯霉素相同或相近 与以上药物合用时

45、发生拮抗与以上药物合用时发生拮抗 同时也是同时也是MLS耐药之原因耐药之原因 对哺乳动物核蛋白体几无影对哺乳动物核蛋白体几无影 响响 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 89 耐药性耐药性 日益严重日益严重 本类间有交叉耐药本类间有交叉耐药 耐药机制：耐药机制： 靶位改变靶位改变(主要主要) 1. 药物从而不能与药物从而不能与50S亚基结合亚基结合 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 90 灭活酶的产生灭活酶的产生 红霉素脂酶及红霉素脂酶及2- 磷酸转移酶磷酸转移酶 水解内酯键水解内酯键,打开内酯环打开内酯环 主动外排系统参与主动外排系统参与(“泵泵”) 化脓性链球

46、菌肺炎链球菌产生化脓性链球菌肺炎链球菌产生 能量依赖性主动外排蛋白质能量依赖性主动外排蛋白质 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 91 临床应用临床应用 肺炎支原体感染肺炎支原体感染 衣原体感染衣原体感染 红霉素为妊娠期治疗泌尿生殖红霉素为妊娠期治疗泌尿生殖 系统衣原体感染一线药物系统衣原体感染一线药物 婴儿衣原体肺炎、新生儿眼炎婴儿衣原体肺炎、新生儿眼炎 军团菌病军团菌病 白喉白喉 有效改善急慢性携带者状况有效改善急慢性携带者状况 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 92 百日咳百日咳 携带者治疗及密切接触者预防携带者治疗及密切接触者预防, 若已发病若已发病, 仅

47、能清除鼻咽部病仅能清除鼻咽部病 原体原体, 而不能治疗而不能治疗 链球菌感染链球菌感染 咽炎、猩红热、丹毒咽炎、猩红热、丹毒 有效性与青霉素相同有效性与青霉素相同 替代青霉素用于过敏者和耐药者替代青霉素用于过敏者和耐药者 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 93 不良反应不良反应 低毒低毒, 很少引起不良反应很少引起不良反应 胃肠道反应胃肠道反应 第二代以后明显降低第二代以后明显降低 腹痛、腹胀、恶心呕吐、腹泻腹痛、腹胀、恶心呕吐、腹泻 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 94 肝损害肝损害 胆汁淤积为主胆汁淤积为主 有时有肝实质损害有时有肝实质损害 阻塞性黄疸、转

48、氨酶增高阻塞性黄疸、转氨酶增高 红霉素酯化物更易引起红霉素酯化物更易引起, 但其但其 它药物很低它药物很低 肝功不良者禁用红霉素肝功不良者禁用红霉素 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 95 耳毒性耳毒性 以耳聋多见以耳聋多见, 听力下降听力下降, 前庭受前庭受 损损 剂量高于剂量高于4g/d时易发生时易发生 用药用药1-2 w时出现时出现 老年肾功能不全者几率高老年肾功能不全者几率高 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 96 心脏毒性心脏毒性 ivgtt过快时易发生过快时易发生 心电图复极异常心电图复极异常 QT间期延长、心律失常、尖端间期延长、心律失常、尖端 扭

49、转型心动过速扭转型心动过速 出现晕厥出现晕厥, 严重可致死严重可致死 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 97 常用大环内酯抗生素常用大环内酯抗生素 红霉素红霉素(erythromycin) 军团菌病、百日咳、空肠弯曲军团菌病、百日咳、空肠弯曲 菌肠炎及支原体肺炎首选药菌肠炎及支原体肺炎首选药 治疗厌氧菌及支原体、衣原体治疗厌氧菌及支原体、衣原体 所致非典型呼吸道泌尿道感染所致非典型呼吸道泌尿道感染 常见胃肠道反应常见胃肠道反应 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 98 克拉霉素克拉霉素 (clarithromycin 甲甲 红霉素红霉素) 对酸稳定对酸稳定, 口服

50、吸收迅速完全口服吸收迅速完全 抗菌活性本类最强抗菌活性本类最强, PAE明显明显 不良反应及对不良反应及对P450影响低影响低 首关消除明显首关消除明显, 生物利用度低生物利用度低 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 99 阿奇霉素阿奇霉素(azithromycin) 口服吸收快口服吸收快, 组织分布广组织分布广, 细胞细胞 内浓度高内浓度高, t1/2长长 PAE明显明显 对对G 菌作用强 菌作用强 对肺炎支原体作用本类最强对肺炎支原体作用本类最强 化学治疗chemotherapy对病原体微 生物 100 林可霉素林可霉素(lincomycin) 克林霉素克林霉素(clindamycin) 作用机制与作用机制与大