环境毒理学-第二讲-生物转运和转化 0311

1、 环境污染物环境污染物 与机体接触与机体接触 进入血液进入血液 分布到组织分布到组织 代代 谢谢 排排 泄泄 化学物的吸收、分布和排泄具化学物的吸收、分布和排泄具 有类似的机理，都是反复通过生有类似的机理，都是反复通过生 物膜的过程，统称为物膜的过程，统称为生物转运生物转运 （biotransport）。）。 化学物质在组织细胞中发生的化学物质在组织细胞中发生的 结构和性质的变化过程，称为结构和性质的变化过程，称为生生 物转化物转化（biotransformation）。）。 3 4 化学物质通过各种途径进入机体并被机体吸收，经血液运输分布到化学物质通过各种途径进入机体并被机体吸收，经血液运输

2、分布到 各个组织器官，它们被储存或在组织细胞内发生化学结构和性质的各个组织器官，它们被储存或在组织细胞内发生化学结构和性质的 变化，最后化学物本身或其代谢产物通过各种途径排出体外。变化，最后化学物本身或其代谢产物通过各种途径排出体外。 化学物产生毒效应的强度或毒性大小决定于靶器官的化学物浓度或化学物产生毒效应的强度或毒性大小决定于靶器官的化学物浓度或 其代谢物浓度，而靶器官的浓度又取决于该化学物的吸收、分布、其代谢物浓度，而靶器官的浓度又取决于该化学物的吸收、分布、 生物转化和排泄。因此生物转化和排泄。因此化学物质在体内的生物过程与化学物的毒效化学物质在体内的生物过程与化学物的毒效 应和毒性有

3、密切关系应和毒性有密切关系。 5 化学物质通过各种途径进入机体并被机体吸收，经血液运输分布到化学物质通过各种途径进入机体并被机体吸收，经血液运输分布到 各个组织器官，它们被储存或在组织细胞内发生化学结构和性质的各个组织器官，它们被储存或在组织细胞内发生化学结构和性质的 变化，最后化学物本身或其代谢产物通过各种途径排出体外。变化，最后化学物本身或其代谢产物通过各种途径排出体外。 化学物产生毒效应的强度或毒性大小决定于靶器官的化学物浓度或化学物产生毒效应的强度或毒性大小决定于靶器官的化学物浓度或 其代谢物浓度，而靶器官的浓度又取决于该化学物的吸收、分布、其代谢物浓度，而靶器官的浓度又取决于该化学物

4、的吸收、分布、 生物转化和排泄。因此生物转化和排泄。因此化学物质在体内的生物过程与化学物的毒效化学物质在体内的生物过程与化学物的毒效 应和毒性有密切关系应和毒性有密切关系。 第一部分：生物转运第一部分：生物转运 外源化学物在体内的吸收、分布和排泄过程外源化学物在体内的吸收、分布和排泄过程 第二部分：第二部分： 生物转化生物转化 外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化 可使污染物发生化学结构和性质的改变，转变为新的代可使污染物发生化学结构和性质的改变，转变为新的代 谢产物谢产物 第三部分：代谢动力学第三部分：代谢动力学 用数学方法研究毒物的吸收、分布、生

5、物转化和排泄等用数学方法研究毒物的吸收、分布、生物转化和排泄等 代谢过程随时间变化的规律；代谢过程随时间变化的规律； 研究毒物代谢的量变的经时过程研究毒物代谢的量变的经时过程 污染物在体内的吸收、分布与排泄污染物在体内的吸收、分布与排泄 第一部分：生物转运第一部分：生物转运 生物膜生物膜 真核细胞真核细胞 质膜质膜( (细胞膜细胞膜) )：包围在细胞外的膜：包围在细胞外的膜 内膜：各种细胞器的膜内膜：各种细胞器的膜 核膜、线粒体膜、内质网膜等核膜、线粒体膜、内质网膜等 生物机体对环境化学污染物的生物转运过程，均需要通生物机体对环境化学污染物的生物转运过程，均需要通 过各种过各种生物膜生物膜屏障

6、才能进出细胞、组织和机体。屏障才能进出细胞、组织和机体。 v 生物膜生物膜 细胞、细胞器和其环境接界的所有膜结构的总称。细胞、细胞器和其环境接界的所有膜结构的总称。 细胞器是细胞质中具有一定结构和功能的微结构细胞器是细胞质中具有一定结构和功能的微结构 9 第一节第一节 生物膜和生物转运生物膜和生物转运 化学物质在体内的生物转运是一个及其复杂的生物化学物质在体内的生物转运是一个及其复杂的生物 学过程。毒物可通过多种途径侵入机体，但不论哪知途学过程。毒物可通过多种途径侵入机体，但不论哪知途 径，都必须通过细胞膜才能进入体内。同样，毒物在体径，都必须通过细胞膜才能进入体内。同样，毒物在体 内的分布，

7、也要通过多种细胞的细胞膜。最后经肝脏排内的分布，也要通过多种细胞的细胞膜。最后经肝脏排 入胆汁、肠道或经肾脏排入尿液也需要通过细胞膜。入胆汁、肠道或经肾脏排入尿液也需要通过细胞膜。 化学物吸收、分布、排泄的过程就是通过生物膜化学物吸收、分布、排泄的过程就是通过生物膜 的过程。的过程。 10 生物膜生物膜：是细胞膜（也称质膜：是细胞膜（也称质膜) )和细胞器膜的总称和细胞器膜的总称 生物膜结构生物膜结构： （1）脂质双分子层。头：卵磷脂等，水相。尾：脂肪酸链，脂相。生物膜脂质双分子层。头：卵磷脂等，水相。尾：脂肪酸链，脂相。生物膜 的流动性主要取决于不饱和脂肪酸的结构和数量，不饱和脂肪酸数量越多

8、，的流动性主要取决于不饱和脂肪酸的结构和数量，不饱和脂肪酸数量越多， 流动性越大，促进膜的转运功能。流动性越大，促进膜的转运功能。 （2）镶嵌蛋白。）镶嵌蛋白。结构蛋白结构蛋白/ /受体受体/ /酶酶/ /载体载体/ /离子通道等。离子通道等。 （3）膜孔。水溶性小分子通过。）膜孔。水溶性小分子通过。 生物膜和生物转运生物膜和生物转运 12 生物膜和生物转运生物膜和生物转运 13 生物转运方式生物转运方式 简单扩散简单扩散(单纯扩散单纯扩散) (simple diffusion) 被动转运被动转运 (passivetrsport) 顺浓度梯度不耗能顺浓度梯度不耗能 滤过滤过 (filtrati

9、on) 易化扩散易化扩散 (facilitated disffusion) 特殊转运特殊转运 (specialied ransport) 生物转运生物转运 (biotransportatio n) 主动转运主动转运 (active transport) 耗能，逆梯度耗能，逆梯度 胞饮胞饮(颗粒物颗粒物) (pinocytosis) 胞吞作用胞吞作用 (endocytosis) 膜动转运膜动转运 (cytosis) 耗能，逆梯度耗能，逆梯度 吞噬吞噬(液滴液滴) (phagocytosis) 胞吐作用胞吐作用 (exocytosis) 14 简单扩散是外源化学物主要的转运方式。简单扩散是外源化学

10、物主要的转运方式。 简单扩散特点简单扩散特点：顺浓度梯度；不耗能；不需：顺浓度梯度；不耗能；不需 载体；不受饱和限速；不受竞争抑制影响。载体；不受饱和限速；不受竞争抑制影响。 简单扩散条件简单扩散条件：浓度梯度；：浓度梯度；脂溶性；非解离脂溶性；非解离 状态。状态。 解离型：极性大，脂溶性小解离型：极性大，脂溶性小难以扩散；难以扩散； 非解离型：极性小，脂溶性大非解离型：极性小，脂溶性大易于扩散。易于扩散。 生物膜和生物转运生物膜和生物转运 15 化学物的脂溶性化学物的脂溶性( (亲脂性亲脂性) )可用可用脂脂/ /水分配系数水分配系数 ( (lipid-water partition coe

11、fficient) )表示：当一种物质在脂表示：当一种物质在脂 相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度 的比值。的比值。 化学物脂化学物脂- -水分配系数越大，经膜扩散转运速度越水分配系数越大，经膜扩散转运速度越 快。脂溶性化学物易于以被动扩散方式通过生物膜。快。脂溶性化学物易于以被动扩散方式通过生物膜。 生物膜和生物转运生物膜和生物转运 影响因素有：影响因素有： （1）膜两侧化学物的浓度差膜两侧化学物的浓度差 （2）脂脂/水分配系数水分配系数：物质在脂质中的溶解度与其在水中：物质在脂质中的溶解度与其在水中 的溶解度之比。脂的溶解度之比

12、。脂/水分配系数越大越易透过生物膜。但过水分配系数越大越易透过生物膜。但过 大也不易透过。只有脂溶性和水溶性均高的物质容易经过大也不易透过。只有脂溶性和水溶性均高的物质容易经过 简单扩散的方式进入生物膜。简单扩散的方式进入生物膜。乙醇乙醇 （3）化学物质的解离度和体液的化学物质的解离度和体液的pH：解离度越大越难以：解离度越大越难以 简单扩散的方式透过生物膜。体液的简单扩散的方式透过生物膜。体液的pH可以影响弱酸、弱可以影响弱酸、弱 碱的解离度。碱的解离度。 2、滤过、滤过 是化学物透过生物膜上的亲水性孔道的过程。孔道由是化学物透过生物膜上的亲水性孔道的过程。孔道由 嵌入脂质双分子层的蛋白质中

13、的亲水性氨基酸组成，凡直嵌入脂质双分子层的蛋白质中的亲水性氨基酸组成，凡直 径小于膜孔的化学物质都可随水流透过。径小于膜孔的化学物质都可随水流透过。 滤过影响因素滤过影响因素 1）膜孔大小：一般）膜孔大小：一般 4 nm；毛细血管和；毛细血管和 肾小球细胞膜上有较肾小球细胞膜上有较 大的膜孔大的膜孔70 nm 2）分子量）分子量100-200 的化合物可通过的化合物可通过4nm 孔，如孔，如Pb、Mn、Cd 盐；盐； 3）肾小球滤过：除蛋）肾小球滤过：除蛋 白质外，其余溶于血白质外，其余溶于血 浆中的物质均可滤过浆中的物质均可滤过 （二）特殊转运（二）特殊转运 1、主动转运主动转运 activ

14、e transport 化学物伴随能量的消耗由化学物伴随能量的消耗由低浓度向高浓低浓度向高浓度度 转运透过生物膜的过程。转运透过生物膜的过程。 主要特点主要特点： 需有载体需有载体 （蛋白）（蛋白） 消耗能量消耗能量 载体具有选择性载体具有选择性 载体有一定容量载体有一定容量 共用一个载体的化学物之间可发生竞争性抑共用一个载体的化学物之间可发生竞争性抑 制。制。 每一循环消耗一个每一循环消耗一个ATP,ATP,转运出三个转运出三个NaNa+ +，转进两个，转进两个K K+ + 2、 易化扩散易化扩散 facilitated diffusion 不易溶于脂质的化学物，利用载体由不易溶于脂质的化学

15、物，利用载体由高浓度向低浓高浓度向低浓度度 移动的过程。移动的过程。 特点特点：有载体参加；：有载体参加；不消耗不消耗能量。能量。 3、 吞噬和胞饮吞噬和胞饮膜动转运膜动转运 cytosis 吞噬作用吞噬作用 phagocytosis：一些固态颗粒物与细胞膜上：一些固态颗粒物与细胞膜上 的某种蛋白质发生作用，引起膜的外包或内凹，将异物的某种蛋白质发生作用，引起膜的外包或内凹，将异物 包围进入细胞。包围进入细胞。 吞入物通常是吞入物通常是较大的颗粒较大的颗粒。吞噬作用只限于几种特殊。吞噬作用只限于几种特殊 的细胞类型的细胞类型 ，如巨噬细胞和中性粒细胞。，如巨噬细胞和中性粒细胞。 胞饮作用（胞饮

16、作用（pinocytosis）是一种非选择性的是一种非选择性的 连续摄取细胞外基质中液滴的内吞过程。吞入连续摄取细胞外基质中液滴的内吞过程。吞入 的物质通常是的物质通常是液体或溶解物液体或溶解物。 v入侵机体细胞的细菌、入侵机体细胞的细菌、 病毒、死亡的细菌、组织病毒、死亡的细菌、组织 碎片、偶氮色素都可通过碎片、偶氮色素都可通过 吞噬作用被细胞清除。吞噬作用被细胞清除。 24 第二节第二节 吸收吸收 吸收吸收( (absorption)absorption)：指外源化学物从接触部位的生物指外源化学物从接触部位的生物 膜转运至血循环的过程。膜转运至血循环的过程。 外源化学物与营养素和具有生物学

17、重要性的物质在吸收外源化学物与营养素和具有生物学重要性的物质在吸收 机理方面并无差别。机理方面并无差别。 吸收途径吸收途径( (染毒途径染毒途径) )主要有：主要有：R R道；消化道；皮道；消化道；皮 肤；毒理学实验也用特殊途径肤；毒理学实验也用特殊途径注射注射( (腹腔腹腔/ /静脉静脉/ /肌肉肌肉/ / 皮下皮下) ) 吸收吸收 环境化学物经各种途径透过机体的生物膜而进入血环境化学物经各种途径透过机体的生物膜而进入血 液的过程称为吸收。主要通过液的过程称为吸收。主要通过消化道、呼吸道和皮肤消化道、呼吸道和皮肤 吸收吸收 1、消化道吸收消化道吸收 是吸收环境化学是吸收环境化学 物的主要途径

18、。消物的主要途径。消 化道的任何部位均化道的任何部位均 有吸收作用，主要有吸收作用，主要 在在小肠小肠。 经胃肠道吸收的外源化合物主要通过下列转运方式：经胃肠道吸收的外源化合物主要通过下列转运方式： （1）简单扩散）简单扩散 是外源化学物在胃肠道吸收的主要方式。是外源化学物在胃肠道吸收的主要方式。 （2）滤过）滤过 小肠粘膜细胞膜上有直径小肠粘膜细胞膜上有直径0.4nm左右的亲水性左右的亲水性 孔道，分子量孔道，分子量100左右，直径小于亲水性孔道的小分子，左右，直径小于亲水性孔道的小分子， 可随同水分子一起滤过而被吸收。可随同水分子一起滤过而被吸收。 （3）主动转运）主动转运机体需要的某些营

19、养物质如糖类、氨基机体需要的某些营养物质如糖类、氨基 酸、核酸、无机盐可由肠道通过主动转运逆浓度梯度被吸酸、核酸、无机盐可由肠道通过主动转运逆浓度梯度被吸 收，少数外源化学物，由于其化学结构或性质与体内所需收，少数外源化学物，由于其化学结构或性质与体内所需 的营养物质非常相似，也能通过主动转运进入机体。的营养物质非常相似，也能通过主动转运进入机体。 （4）胞吞作用）胞吞作用 偶氮色素及某些微生物毒素可通过胞吞偶氮色素及某些微生物毒素可通过胞吞 作用进入肠粘膜上皮细胞。作用进入肠粘膜上皮细胞。 影响吸收的因素：影响吸收的因素： （1）消化道中的酶类和菌丛，可改变某些化）消化道中的酶类和菌丛，可改

20、变某些化 学物毒性学物毒性 （2）胃肠道内容物的种类和数量、排空时间）胃肠道内容物的种类和数量、排空时间 、蠕动状态。、蠕动状态。 （3） 环境化学物的溶解度和分散度。分散环境化学物的溶解度和分散度。分散 度大，易于吸收。度大，易于吸收。 28 首过清除（首过清除（first pass elimination)：经胃经胃 肠道吸收的外源性化学物质通过门脉系统肠道吸收的外源性化学物质通过门脉系统 首先到达肝脏，首先进行生物转化，再进首先到达肝脏，首先进行生物转化，再进 入体循环，这种现象称为首过消除。入体循环，这种现象称为首过消除。 到达靶器官的毒物原型数量减少，明显影到达靶器官的毒物原型数量减

21、少，明显影 响毒效应的性质和轻度。响毒效应的性质和轻度。 29 2、呼吸道吸收呼吸道吸收：主要在肺。吸收最快的是气体、小：主要在肺。吸收最快的是气体、小 颗粒气溶胶和脂颗粒气溶胶和脂/水分配系数高的物质。不同形态的化水分配系数高的物质。不同形态的化 学物质经呼吸道吸收的机制不同学物质经呼吸道吸收的机制不同 吸收特点：吸收的外来化合物直接进入血液循环吸收特点：吸收的外来化合物直接进入血液循环 而分布全身，与胃肠道吸收不同。而分布全身，与胃肠道吸收不同。 主要方式：主要方式：简单扩散简单扩散 31 吸吸 收收 32 吸吸 收收 33 吸吸 收收 34 吸吸 收收 35 吸吸 收收 36 吸吸 收收

22、 3、皮肤吸收、皮肤吸收 皮肤对化学物的通透性较弱，存在脂质屏障。四氯皮肤对化学物的通透性较弱，存在脂质屏障。四氯 化碳、有机磷农药等可经皮肤吸收化碳、有机磷农药等可经皮肤吸收 皮肤吸收的皮肤吸收的 两条途径：两条途径： （1）表皮）表皮 （2）毛囊、汗）毛囊、汗 腺、皮脂腺腺、皮脂腺 主要是经表皮吸收。主要是经表皮吸收。 经皮吸收经皮吸收多层多层 CC真皮真皮血管、血管、L L管。管。 表皮角质层是吸表皮角质层是吸 收的限速屏障。收的限速屏障。 38 吸吸 收收 39 吸吸 收收 40 其他影响因素其他影响因素 表皮损伤表皮损伤吸收吸收； 皮肤潮湿皮肤潮湿角质层结合水增加角质层结合水增加3

23、35 5倍倍通透性通透性 增加增加2 23 3倍；皮肤充血、炎症增加吸收。倍；皮肤充血、炎症增加吸收。 不同部位皮肤，毒物通透性不同，阴囊腹部不同部位皮肤，毒物通透性不同，阴囊腹部 额部手掌足底；额部手掌足底； 环境温湿度环境温湿度 不同物种不同物种皮肤通透性不同，大鼠、兔猫，皮肤通透性不同，大鼠、兔猫， 豚鼠、猪、猴豚鼠、猪、猴人。人。 吸吸 收收 41 吸吸 收收 四、分布与贮存四、分布与贮存 （一）分布（一）分布（distribution） 环境化学物被吸收进入血液和体液后，随血液和淋巴环境化学物被吸收进入血液和体液后，随血液和淋巴 的流动分散到全身各组织的过程称为的流动分散到全身各组织

24、的过程称为分布分布。 同种化学物在体内不同器官分布不同，不同化学物分布同种化学物在体内不同器官分布不同，不同化学物分布 也不同，这与组织的也不同，这与组织的血流量血流量、亲和力亲和力及其他因素有关。及其他因素有关。 在分布的开始阶段，血液供应丰富的器官化学物浓度在分布的开始阶段，血液供应丰富的器官化学物浓度 最高，随时间延长，分布取决于化学物与组织器官的亲和最高，随时间延长，分布取决于化学物与组织器官的亲和 力。力。 影响分布的另一主要因素是体内屏障影响分布的另一主要因素是体内屏障 1、血脑屏障（、血脑屏障（bloodbrain barrier，BBB） 原因：脑部的毛细血管壁与一般的不同原因

25、：脑部的毛细血管壁与一般的不同 管壁由紧密联合在一起的管壁由紧密联合在一起的 扁平内皮细胞构成，中间不扁平内皮细胞构成，中间不 留小孔，近似于生物膜留小孔，近似于生物膜 管壁外侧被星状胶质细胞管壁外侧被星状胶质细胞 紧密包围，亲脂性物质易于紧密包围，亲脂性物质易于 通过通过 间液中蛋白质浓度很低间液中蛋白质浓度很低 2、胎盘屏障、胎盘屏障 胎盘是由母体血液循环和胚胎胎盘之间的几层细胞构成。胎盘是由母体血液循环和胚胎胎盘之间的几层细胞构成。 大部分外来化合物透过胎盘的机理是大部分外来化合物透过胎盘的机理是简单扩散简单扩散，而胚胎，而胚胎 发育所必需的营养物质，则通过主动转运而进入胚胎。发育所必需

26、的营养物质，则通过主动转运而进入胚胎。 （二）化学物的贮存化学物的贮存 进入血液的环境化学物大部分积聚在特定部位。进入血液的环境化学物大部分积聚在特定部位。 有的化学物对其积聚部位发生毒性作用有的化学物对其积聚部位发生毒性作用靶部位、靶部位、靶器官靶器官（target organ）；）； 有的化学物对其积聚部位不发生毒性作用有的化学物对其积聚部位不发生毒性作用贮存库贮存库（storage depot ）。）。 主要有几种：主要有几种： 1、血浆蛋白血浆蛋白 外来化合物进入血液之后往往与血浆蛋白，尤其是外来化合物进入血液之后往往与血浆蛋白，尤其是 血浆白蛋白结合，使之不易透过膜进入靶器官，也影响

27、血浆白蛋白结合，使之不易透过膜进入靶器官，也影响 化学物的化学物的 排泄、转化及再分布。这种结合大多为可逆的排泄、转化及再分布。这种结合大多为可逆的 非共价结合。非共价结合。 46 吸吸 收收 47 氰离子（氰离子（CN-），与细胞色素氧化酶的），与细胞色素氧化酶的 Fe3+结合，阻止其还原为二价铁，使细胞色素失结合，阻止其还原为二价铁，使细胞色素失 去传递电子的能力，阻断生物氧化过程中的电子传去传递电子的能力，阻断生物氧化过程中的电子传 递，使呼吸链中断，组织细胞不能摄取和利用氧，递，使呼吸链中断，组织细胞不能摄取和利用氧， 引起细胞内窒息。引起细胞内窒息。 48 高铁血红蛋白高铁血红蛋白F

28、e3+血血 CN- CN- S 硫氰酸酶硫氰酸酶 硫氰酸盐硫氰酸盐尿尿 硫氰酸氧化酶硫氰酸氧化酶 高铁血红蛋白形成剂高铁血红蛋白形成剂 供硫剂供硫剂 “亚硝酸钠亚硝酸钠硫代硫酸钠硫代硫酸钠”疗法：疗法： 氰化高铁血红蛋白氰化高铁血红蛋白 49 吸吸 收收 2、肝和肾肝和肾 含有特殊结合蛋白，如金属硫蛋白（含有特殊结合蛋白，如金属硫蛋白（metallothiontin， MT），可与），可与Zn、Cd、Hg、Pb结合。结合。 51 吸吸 收收 52 吸吸 收收 53 .毒物在组织中的贮存的意义毒物在组织中的贮存的意义 对急性中毒对急性中毒具有保护作用具有保护作用，可减少在靶器官中的外源，可减少在

29、靶器官中的外源 性化学物的浓度；性化学物的浓度； 贮存库的毒物与血浆中的毒物之间存在动态平衡，当贮存库的毒物与血浆中的毒物之间存在动态平衡，当 血浆中的游离毒物被除之后，贮存库中的化学物就会血浆中的游离毒物被除之后，贮存库中的化学物就会 重新释放进入血液，而成为血液中游离型毒物的来源，重新释放进入血液，而成为血液中游离型毒物的来源， 具有潜在的危害具有潜在的危害。 五、化学物的排泄五、化学物的排泄 排泄是外来化合物及其代谢产物向机体外转排泄是外来化合物及其代谢产物向机体外转 运的过程。运的过程。 主要途径主要途径：肾：肾尿液，肝尿液，肝胆汁；胆汁； 其他：汗液、乳汁、唾液、泪液及胃肠道分其他：

30、汗液、乳汁、唾液、泪液及胃肠道分 泌物、呼吸道。肾脏是主要的排泄器官。泌物、呼吸道。肾脏是主要的排泄器官。 1、肾小球被动滤过、肾小球被动滤过： 大部分外来化合物大部分外来化合物 或其代谢产物均可或其代谢产物均可 通过肾小球滤过进通过肾小球滤过进 入肾小管入肾小管 2、肾小管重吸收、肾小管重吸收 3、肾小管排泄、肾小管排泄 ：即为肾小管主动分泌，此种主动转运：即为肾小管主动分泌，此种主动转运 可分为两种系统，一为供有机阴离子化学物质（有机酸）可分为两种系统，一为供有机阴离子化学物质（有机酸） 转运；一为供有机阳离子化学物质（有机碱）转运。转运；一为供有机阳离子化学物质（有机碱）转运。 （一）经

31、肾随尿排出（一）经肾随尿排出 （二）经肝随胆汁排泄（二）经肝随胆汁排泄 外来化合物随同胆汁进入小肠后，可能有二种去路：外来化合物随同胆汁进入小肠后，可能有二种去路： 随粪便排出；进行肠肝循环。随粪便排出；进行肠肝循环。 再有一部分外来化合物在生物转化过程中形成结合物，再有一部分外来化合物在生物转化过程中形成结合物， 出现在胆汁中；肠内存在的肠菌群以及葡萄糖苷酸酶，出现在胆汁中；肠内存在的肠菌群以及葡萄糖苷酸酶， 可将一部分结合物水解，则外来化合物可重新被吸收并可将一部分结合物水解，则外来化合物可重新被吸收并 进入肠肝循环。进入肠肝循环。 (肠肝循环) 肝（对化学物进行生物转化形成的一部分代肝（

32、对化学物进行生物转化形成的一部分代 谢产物）谢产物） 门静脉系统门静脉系统 胆汁胆汁 小肠小肠 粪便粪便 95胆汁酸可被重吸收胆汁酸可被重吸收 重吸收重吸收 （三）其他排泄途径（三）其他排泄途径 1、肺：许多气态外来化合物可经呼吸道排出体外。其肺：许多气态外来化合物可经呼吸道排出体外。其 经肺排泄的主要机理是经肺排泄的主要机理是简单扩散简单扩散，排泄的速度主要决定，排泄的速度主要决定 于气体在血液中的溶解度、呼吸速度和流经肺部的血液于气体在血液中的溶解度、呼吸速度和流经肺部的血液 速度。速度。 2、 乳汁：许多外来化合物可通过简单扩散进入乳汁。乳汁：许多外来化合物可通过简单扩散进入乳汁。 有机

33、氯杀虫剂、乙醚、多卤联苯类、咖啡碱和某些金属有机氯杀虫剂、乙醚、多卤联苯类、咖啡碱和某些金属 都可随同乳汁排出。都可随同乳汁排出。 3、 头发、指甲：可富集汞、铜、砷等毒物头发、指甲：可富集汞、铜、砷等毒物 4、 未被吸收的化学物经粪便排出未被吸收的化学物经粪便排出 第二节毒物动力学第二节毒物动力学 一、基本概念一、基本概念 1、毒物动力学（、毒物动力学（toxicokinetics)：用数学方法：用数学方法 研究毒物的吸收、分布、生物转化和排泄等代谢研究毒物的吸收、分布、生物转化和排泄等代谢 过程随时间变化的规律。过程随时间变化的规律。 v目的：了解毒物在体内的消长规律，为毒物的安目的：了解

34、毒物在体内的消长规律，为毒物的安 全性评价提供依据。全性评价提供依据。 2 2、室、室( (房室，房室，compartment) v将机体作为一个系统，按动力学特点分为若干将机体作为一个系统，按动力学特点分为若干 部分，每个部分称为室。部分，每个部分称为室。 v划分依据：毒物转运速率是否近似。划分依据：毒物转运速率是否近似。 v一室模型：一室模型：毒物转运速率高，能迅速与体内各毒物转运速率高，能迅速与体内各 组织达到平衡组织达到平衡 v二室二室(或多室或多室)模型：模型：毒物在不同组织和器官中毒物在不同组织和器官中 的转运速率不同。的转运速率不同。 将血流丰富，能与血液迅速达到分布平将血流丰富

35、，能与血液迅速达到分布平 衡的组织和器官与血液一起，称为衡的组织和器官与血液一起，称为中央室中央室()； 其它血流量少毒物穿透速率慢的组织，称其它血流量少毒物穿透速率慢的组织，称 为为周边室周边室()。 3、几个主要参数、几个主要参数 （）表观分布容积（）表观分布容积（Vd, apparent volume of distribution):以血毒物浓度计算应占有的体液容积。以血毒物浓度计算应占有的体液容积。 Vd=D/C (L, ml,或或L/kg, ml/kg) 式中：式中：D体内毒物总量；体内毒物总量； C血液中毒物浓度血液中毒物浓度 v Vd越大，表明毒物容易与组织或器官结合，血液中浓

36、度越大，表明毒物容易与组织或器官结合，血液中浓度 低低 （）消除速率常数（）消除速率常数(Ke)：单位时间内毒物在体单位时间内毒物在体 内的消除数量与体内数量的比例常数。内的消除数量与体内数量的比例常数。 Ke=(dD/dt)/D （3）半衰期（）半衰期（T1/2)：某中毒物在体内含量减少一某中毒物在体内含量减少一 半所需要的时间。与消除速率常数半所需要的时间。与消除速率常数(K)成反比：成反比： T1/2=0.693/Ke 一般亲水性毒物半衰期短，亲脂性毒物半衰期长。一般亲水性毒物半衰期短，亲脂性毒物半衰期长。 (4):AUC（血浓度（血浓度-时间曲线下的面积）时间曲线下的面积） 对血液中的

37、化学物浓度与时间作图，其曲线下的面积对血液中的化学物浓度与时间作图，其曲线下的面积. 单位为：单位为：gmin/mL; 意义为：对毒物的吸收量；意义为：对毒物的吸收量； 面积计算方法：梯形法、重量法、积分法。面积计算方法：梯形法、重量法、积分法。 一室模型：一室模型：AUC = c0/ ke （5）消除率）消除率(CL, clearance rate)：单位时间内毒物消除量与血浆中毒单位时间内毒物消除量与血浆中毒 物浓度之比物浓度之比 Cl=消除速率血浆浓度消除速率血浆浓度dD/dt/C=KeD/C =KeVd =D/AUC 4 4、一级速率过程、一级速率过程 v线性动力学模型符合一级速率过程

38、。其公线性动力学模型符合一级速率过程。其公 式为：式为： dc/dt = keC 式中：式中：dC/dt 化学物浓度随时间变化率；化学物浓度随时间变化率； ke 速率常数；速率常数； C体内化合物浓度。体内化合物浓度。 二、一室模型二、一室模型(单室模型单室模型) 将机体视为单一的室将机体视为单一的室, 指外来化学物进入机体后，能迅速指外来化学物进入机体后，能迅速 均匀地分布于整个机体之中。均匀地分布于整个机体之中。 1、模型假设、模型假设 n毒物直接进入血液；毒物直接进入血液； n毒物迅速分布并在各组织和器官中建立平衡。毒物迅速分布并在各组织和器官中建立平衡。 2、可用于描述：、可用于描述：

39、 n毒品静脉注射；毒品静脉注射； n一些口服药品。一些口服药品。 3、模型：、模型： 消除速度与与血液中毒物浓度成正比消除速度与与血液中毒物浓度成正比 KeC dt dc lgC (mg/L) t (min) 积分得：积分得： C=C0 * e-ket 对数化得：对数化得： InC= InC0ket 或或 303. 2 lglg 0 kt CC lgc0 斜率：斜率：K/2.303 进一步可求得分布容积，消除率，半衰期等：进一步可求得分布容积，消除率，半衰期等： 0 0 C D V d CL=Ke*Vd T1/2=0.693/K CASE-1 大鼠静脉注射某化学物大鼠静脉注射某化学物50mg/

40、kg， 在不同时间取血样测定血浆中化学物浓度在不同时间取血样测定血浆中化学物浓度 血浆中某化学物浓度实测值和计算值血浆中某化学物浓度实测值和计算值g/ml 时间/h实测值cLnc时间/h实测值cLnc 1 0.31 -1.17 5 0.16 -1.83 2 0.26 -1.35 6 0.14 -1.97 3 0.23 -1.47 8 0.10 -2.30 4 0.18 -1.71 10 0.07 -2.66 血浆中某化学物浓度与时间曲线图血浆中某化学物浓度与时间曲线图 生物半衰期生物半衰期 t1/2=0.693/ke =0.693/0.1655 =4.19h 血浓度血浓度-时间曲线面积时间曲线

41、面积 AUC=c0/ke =0.37/0.1655 =2.2356 gh ml-1 表观分布容积表观分布容积 Vd=D0/C0 =50/0.37 =135.14 L/kg 清除率清除率 CL=D0/AUC =VdKe =50/2.2356 =135.14*0.1655 =22.37 v CASE-2：磺溴酞：磺溴酞(BSP)静脉推注静脉推注0.01mg/g后，后， 各时点测定结果见下表：各时点测定结果见下表： T/min235101520 C(mg/Kg)10.510.95.74.12.21.1 lnc2.352.391.741.410.790.095 求：分布容积，消除率和半衰期求：分布容积

42、，消除率和半衰期 解：首先以解：首先以lnc对对t拟合，求得直线回归方程：拟合，求得直线回归方程： InC= In0.13180.115t, r=-0.999, 又得又得c0=0.1318 mg/ml ktCLnC 0 ln 076. 0 1318. 0 01. 0 0 0 C D Vd CL=KVd=0.087 T1/2=0.693/K=6.02 min 三、两室模型三、两室模型 、假设：、假设： v 毒物直接进入血液；毒物直接进入血液； v 将机体分为中央室和周边室。将机体分为中央室和周边室。 v 毒物进入血液后，迅速向中央室分布，浓度迅速下降，毒物进入血液后，迅速向中央室分布，浓度迅速下

43、降， 称为称为分布相（分布相（ 阶段）阶段）；此后，血浆毒物浓度缓慢下降，；此后，血浆毒物浓度缓慢下降， 反映毒物从体内得排除过程，称为反映毒物从体内得排除过程，称为消除相（消除相（ 阶段）阶段） 、应用、应用 多数毒物在体内得运转符合两室模型。多数毒物在体内得运转符合两室模型。 、模型、模型 中央室，中央室，C1周边室，周边室，C K12 K21 Ka K10 22111012 1 )(CKCKK dt dC tt BeAeC 1 ， 分布相和消除相的速率常数分布相和消除相的速率常数 A，B中央室和周边室的初始浓度中央室和周边室的初始浓度 。 C0=A+B 221112 2 CKCK dt

44、dC 应用举例应用举例 某大鼠体重某大鼠体重g, 静注化学物静注化学物.0mg,血浆中该化血浆中该化 合物的浓度变化：合物的浓度变化： 时间时间t(h)C (mg/L) C- 拟合值拟合值 012.233.099.1412.38 0.253.652.940.713.63 0.52.852.800.052.85 12.562.54 22.102.09 41.401.42 60.660.66 请用适当模型，描述其代谢动力学过程，并计算模型参数请用适当模型，描述其代谢动力学过程，并计算模型参数 第三节第三节 生物转化生物转化 v 外来化合物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的外来化合

45、物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的 过程称为过程称为生物转化生物转化，或称为代谢转化。所形成的衍生物即代谢物。，或称为代谢转化。所形成的衍生物即代谢物。 v 生物转化具有生物转化具有两面性两面性 v 生物转化主要发生在生物转化主要发生在肝脏肝脏，其次是肾、肺，胃肠道、血液、皮肤也有弱，其次是肾、肺，胃肠道、血液、皮肤也有弱 的代谢过程。的代谢过程。 一、生物转化的反应类型一、生物转化的反应类型 四种：氧化、还原、水解、结合。两阶段四种：氧化、还原、水解、结合。两阶段 （两相）。（两相）。 （一）氧化（一）氧化 氧化可分为由氧化可分为由微粒体微粒体混合功能氧化酶催化和非混合功

46、能氧化酶催化和非 微粒体混合功能氧化酶催化的两种氧化反应。微粒体混合功能氧化酶催化的两种氧化反应。 1、微粒体混合功能氧化酶、微粒体混合功能氧化酶(microsomal mixed function oxidase, MFO) 又称为混合功能氧化酶或微粒体单加氧酶。又称为混合功能氧化酶或微粒体单加氧酶。 MFOs催化的氧化反应是使被氧化的化合物分子催化的氧化反应是使被氧化的化合物分子 中增加一个氧原子，故也称单加氧酶。在这一过中增加一个氧原子，故也称单加氧酶。在这一过 程中还需要程中还需要NADPH提供电子，使细胞色素提供电子，使细胞色素P-450 还原，并与底物形成复合物，才能完成这一反应还

47、原，并与底物形成复合物，才能完成这一反应 过程。过程。 RHNADPHH + O 2 ROHH 2 O NADP+ 混合功能氧化酶是细胞内质网膜上的一个酶系，混合功能氧化酶是细胞内质网膜上的一个酶系， 组成较为复杂，主要有组成较为复杂，主要有细胞色素细胞色素P-450氧化酶氧化酶，也，也 称为细胞色素称为细胞色素P-450依赖性单加氧酶，还有还原型依赖性单加氧酶，还有还原型 辅酶辅酶细胞色素细胞色素P-450还原酶。此外还含有微粒还原酶。此外还含有微粒 体体FDA单加氧酶单加氧酶，它不含有细胞色素，它不含有细胞色素P-450，而，而 含有黄素腺嘌呤二核苷酸，代替细胞色素含有黄素腺嘌呤二核苷酸，

48、代替细胞色素P-450参参 与单加氧酶反应。与单加氧酶反应。 许多外来化合物都可经混合功能氧化酶催化，许多外来化合物都可经混合功能氧化酶催化， 加氧形成各种加氧形成各种羟化物羟化物。羟化物将进一步分解，形。羟化物将进一步分解，形 成各种产物，因此氧化反应可能有各种类型成各种产物，因此氧化反应可能有各种类型. 2.非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应 肝组织胞液、血浆和线粒体中，有一些专一肝组织胞液、血浆和线粒体中，有一些专一 性不太强的酶，可催化某些外来化合物的氧化与性不太强的酶，可催化某些外来化合物的氧化与 还原。例如还原。例如醇脱氢酶、醛脱氢酶醇脱氢酶、

49、醛脱氢酶、过氧化氢酶、过氧化氢酶、 黄嘌呤氧化酶等。黄嘌呤氧化酶等。 肝细胞胞液中含有单胺氧化酶和双胺氧化酶肝细胞胞液中含有单胺氧化酶和双胺氧化酶 ，可催化胺类氧化，形成醛类和氨。，可催化胺类氧化，形成醛类和氨。 84 （1 1）醇脱氢酶）醇脱氢酶 v 醇脱氢酶（醇脱氢酶（Alcohol Dehydrogenase，ADH）可催可催 化醇类氧化成醛或酮。反应过程中需要辅酶化醇类氧化成醛或酮。反应过程中需要辅酶和辅酶和辅酶。 v 上述反应为可逆反应，当达到平衡时，易于出现逆向反应。上述反应为可逆反应，当达到平衡时，易于出现逆向反应。 v ADH是一种含锌酶，位于胞浆，分布于肝脏、肾脏、肺是一种含

50、锌酶，位于胞浆，分布于肝脏、肾脏、肺 脏及胃粘膜脏及胃粘膜。 85 （2 2）醛脱氢酶（）醛脱氢酶（ALDHALDH） v 醛脱氢酶（醛脱氢酶（Aldehyde DehydrogenaseAldehyde Dehydrogenase，ALDHALDH）：以辅酶）：以辅酶 为辅酶催化醛类的氧化反应，并形成相应的酸类。为辅酶催化醛类的氧化反应，并形成相应的酸类。 v 肝细胞的胞液和线粒体中都含有醛脱氢酶。因摄入乙醇经肝细胞的胞液和线粒体中都含有醛脱氢酶。因摄入乙醇经 醇脱氢酶催化而形成的乙醛将继续氧化，主要由醇脱氢酶催化而形成的乙醛将继续氧化，主要由线粒体线粒体中中 的乙醛脱氢酶催化。的乙醛脱氢酶

51、催化。 86 v ALDHALDH在人群中具有多态性，黄种人大约有在人群中具有多态性，黄种人大约有45-53%45-53%的人的人 Glu487Glu487变成变成Lys487Lys487，因点突变而缺乏，因点突变而缺乏ALDHALDH活性，因此他活性，因此他 们在饮酒后易产生红晕综合征、醉酒以及酒精中毒。其们在饮酒后易产生红晕综合征、醉酒以及酒精中毒。其 原因就是乙醛迅速堆积，乙醛促进儿茶酚胺释放，造成原因就是乙醛迅速堆积，乙醛促进儿茶酚胺释放，造成 局部血管因释放儿茶酚胺而扩张。乙醇对机体的毒性主局部血管因释放儿茶酚胺而扩张。乙醇对机体的毒性主 要来自乙醛。要来自乙醛。 v 戒酒硫（戒酒硫

52、（disulfiramdisulfiram）可抑制醛脱氢酶，使体内乙醛浓）可抑制醛脱氢酶，使体内乙醛浓 度增高，造成不适而戒酒。度增高，造成不适而戒酒。 v 另外，头孢类抗菌素、甲硝唑等均可引起戒酒硫样反应。另外，头孢类抗菌素、甲硝唑等均可引起戒酒硫样反应。 87 胺氧化酶胺氧化酶 v 胺氧化酶（胺氧化酶（amine oxidaseamine oxidase）：可催化单胺类和二元胺类：可催化单胺类和二元胺类 氧化反应，形成氧化反应，形成醛类醛类。 v 根据底物不同，可分为单胺氧化酶和二元胺氧化酶。根据底物不同，可分为单胺氧化酶和二元胺氧化酶。 u单胺氧化酶（单胺氧化酶（MAOMAO）：存在于肝

53、、肾、肠和神经组织：存在于肝、肾、肠和神经组织 的线粒体中；的线粒体中； u二胺氧化酶：存在于肝、肾、肠和神经组织的胞液中。二胺氧化酶：存在于肝、肾、肠和神经组织的胞液中。 v 它们可将伯、仲、叔胺等脂肪族胺类氧化脱去胺基，形它们可将伯、仲、叔胺等脂肪族胺类氧化脱去胺基，形 成相应的醛类成相应的醛类, ,并释放出并释放出NHNH3 3。 （二）还原反应（二）还原反应 一般情况下，机体细胞处于有氧状态，生物转一般情况下，机体细胞处于有氧状态，生物转 化以化以MFOS催化的氧化反应为主。在某些特定的催化的氧化反应为主。在某些特定的 局部环境中也可以发生还原反应。局部环境中也可以发生还原反应。 可被

54、还原的化合物主要是含有硝基可被还原的化合物主要是含有硝基NO2、偶氮、偶氮 基基N=N和羰基和羰基C=O的外来化合物以及二硫化的外来化合物以及二硫化 物、亚砜化合物等。催化反应的是还原酶或非酶物、亚砜化合物等。催化反应的是还原酶或非酶 反应，系反应，系NADPH、NADH等生物还原剂作用的结等生物还原剂作用的结 果。果。 1、羰基羰基还原反应：醛、酮还原成醇还原反应：醛、酮还原成醇 2、含氮基团含氮基团还原反应：还原反应： （1）硝基还原反应：各种硝基还原酶，）硝基还原反应：各种硝基还原酶，NADPH 或或NADH是供氢体。是供氢体。 （2）偶氮还原反应：偶氮还原酶）偶氮还原反应：偶氮还原酶

55、（3）N氧化物还原氧化物还原 3、含硫基团含硫基团还原反应：二硫化物、亚砜化合物可还原反应：二硫化物、亚砜化合物可 在体内被还原。在体内被还原。 4、含卤素基团含卤素基团还原反应还原反应 5、无机化合物无机化合物还原：五价砷化合物中的砷也可被还原：五价砷化合物中的砷也可被 还原成三价砷。还原成三价砷。 90 （2 2）醛脱氢酶（）醛脱氢酶（ALDHALDH） v 醛脱氢酶（醛脱氢酶（Aldehyde DehydrogenaseAldehyde Dehydrogenase，ALDHALDH）：以辅酶）：以辅酶 为辅酶催化醛类的氧化反应，并形成相应的酸类。为辅酶催化醛类的氧化反应，并形成相应的酸类

56、。 v 肝细胞的胞液和线粒体中都含有醛脱氢酶。因摄入乙醇经肝细胞的胞液和线粒体中都含有醛脱氢酶。因摄入乙醇经 醇脱氢酶催化而形成的乙醛将继续氧化，主要由醇脱氢酶催化而形成的乙醛将继续氧化，主要由线粒体线粒体中中 的乙醛脱氢酶催化。的乙醛脱氢酶催化。 91 v ALDHALDH在人群中具有多态性，黄种人大约有在人群中具有多态性，黄种人大约有45-53%45-53%的人的人 Glu487Glu487变成变成Lys487Lys487，因点突变而缺乏，因点突变而缺乏ALDHALDH活性，因此他活性，因此他 们在饮酒后易产生红晕综合征、醉酒以及酒精中毒。其们在饮酒后易产生红晕综合征、醉酒以及酒精中毒。其

57、 原因就是乙醛迅速堆积，乙醛促进儿茶酚胺释放，造成原因就是乙醛迅速堆积，乙醛促进儿茶酚胺释放，造成 局部血管因释放儿茶酚胺而扩张。乙醇对机体的毒性主局部血管因释放儿茶酚胺而扩张。乙醇对机体的毒性主 要来自乙醛。要来自乙醛。 v 戒酒硫（戒酒硫（disulfiramdisulfiram）可抑制醛脱氢酶，使体内乙醛浓）可抑制醛脱氢酶，使体内乙醛浓 度增高，造成不适而戒酒。度增高，造成不适而戒酒。 v 另外，头孢类抗菌素、甲硝唑等均可引起戒酒硫样反应。另外，头孢类抗菌素、甲硝唑等均可引起戒酒硫样反应。 92 胺氧化酶胺氧化酶 v 胺氧化酶（胺氧化酶（amine oxidaseamine oxidas

58、e）：可催化单胺类和二元胺类：可催化单胺类和二元胺类 氧化反应，形成氧化反应，形成醛类醛类。 v 根据底物不同，可分为单胺氧化酶和二元胺氧化酶。根据底物不同，可分为单胺氧化酶和二元胺氧化酶。 u单胺氧化酶（单胺氧化酶（MAOMAO）：存在于肝、肾、肠和神经组织：存在于肝、肾、肠和神经组织 的线粒体中；的线粒体中； u二胺氧化酶：存在于肝、肾、肠和神经组织的胞液中。二胺氧化酶：存在于肝、肾、肠和神经组织的胞液中。 v 它们可将伯、仲、叔胺等脂肪族胺类氧化脱去胺基，形它们可将伯、仲、叔胺等脂肪族胺类氧化脱去胺基，形 成相应的醛类成相应的醛类, ,并释放出并释放出NHNH3 3。 （三）水解反应（三

59、）水解反应 有许多毒物，如酯类、酰胺类和含有酯式键的有许多毒物，如酯类、酰胺类和含有酯式键的 磷酸盐取代物极易水解，水解后毒性大为降低。磷酸盐取代物极易水解，水解后毒性大为降低。 水解反应水解反应不需要消耗代谢能量不需要消耗代谢能量。在血浆、肝。在血浆、肝 、肾、肠粘膜、肌肉和神组织中有许多水解酶，、肾、肠粘膜、肌肉和神组织中有许多水解酶， 微粒体中也存在。酯酶、酰胺酶是广泛存在的水微粒体中也存在。酯酶、酰胺酶是广泛存在的水 解酶，酯酶和酰胺酶可分别水解酯类和胺类。解酶，酯酶和酰胺酶可分别水解酯类和胺类。 2、酰胺类水解反应：、酰胺类水解反应： 酰胺是酰胺是COOH中中-OH被被NH2置换形成

60、的，置换形成的， RCONHR RCOOH + RNH2 3、水解脱卤反应、水解脱卤反应 1、酯类水解反应：酯类水解反应： RCOORRCOOH+ROH 是许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式。是许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式。 Epoxide hydrolase + H2 O O HO HO 环氧水解酶环氧水解酶（epoxide hydrolasesepoxide hydrolases）能够水合芳能够水合芳 香和脂肪族的环氧化合物，在不需要辅助因子的情香和脂肪族的环氧化合物，在不需要辅助因子的情 况下，形成反式二醇类化合物。况下，形成反式二醇类化合物。 4、环氧化物的水化反应、环氧化物