生物化学及分子生物学人卫第九核苷酸代谢

1、目录 第一节 核苷酸代谢概述 第二节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢 第三节 嘧啶核苷酸的合成与分解代谢 重点难点 熟悉 了解 掌握 1.核苷酸的生物学功能 2.嘌呤核苷酸从头合成的概念、部位、主要阶段及元素来源 3.嘌呤核苷酸分解代谢产物 4.补救合成意义 5.嘧啶核苷酸从头合成的概念、部位及元素来源 1.嘧啶核苷酸的补救合成及嘧啶核苷酸分解代谢产物 2.嘌呤核苷酸从头合成调节及嘧啶核苷酸从头合成调节 3.嘌呤核苷酸的抗代谢物及嘧啶核苷酸的抗代谢物 1.核酸酶及分类 2.嘌呤核苷酸的相互转变 核苷酸代谢概述 Overview of Nucleotide Metabolism 第一节 u作为核酸合

2、成的原料 u体内能量利用形式 u参与代谢和生理调节 u组成辅酶 u活化中间代谢 一、核苷酸的生物学功能 尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+） 生物化学与分子生物学（第9版） 核酸酶：是指所有可以水解核酸的酶。 （一）核酸酶 二、核苷酸可由核酸酶水解核酸生成 u依据底物不同分类 DNA酶(deoxyribonuclease, DNase)：专一降解DNA的酶。 RNA酶 (ribonuclease, RNase)：专一降解RNA的酶。 u依据对底物作用方式不同 核酸内切酶：在DNA或RNA分子内部切断磷酸二酯键 。 核酸外切酶：水解核酸分子链末端的磷酸二酯键，有53或35核酸外切酶。 生物化学与分

3、子生物学（第9版） u核酸外切酶分类 核酸内切酶及外切酶作用位点示意图 53核酸外切酶： 从5端切除核苷酸的称为53核酸外切酶 35核酸外切酶： 从3端切除核苷酸的称为35核酸外切酶 生物化学与分子生物学（第9版） u 核酸酶的功能 参与DNA的合成、修复以及RNA的剪接 清除多余的、结构和功能异常的核酸，以及外源性核酸 降解食物中的核酸 体外重组DNA技术中的重要工具酶 生物化学与分子生物学（第9版） (二)核酸的消化吸收 食物核蛋白 蛋白质核酸（RNA及DNA） 核苷酸 核苷磷酸 碱基戊糖 胃酸 胰核酸酶 胰、肠核苷酸酶 核苷酶 生物化学与分子生物学（第9版） 三、核苷酸的代谢包括合成和分

4、解代谢 u核苷酸的合成代谢 u核苷酸的分解代谢 生物化学与分子生物学（第9版） 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢 第二节 Synthesis and Degradation of Purine Nucleotides u 嘌呤核苷酸的结构 GMP AMP 生物化学与分子生物学（第9版） 利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列 酶促反应，合成嘌呤核苷酸，称为从头合成途径。 一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合成两条途径 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸， 称为补救合成途径。 生物化学与分子生物学（第9版） 1. 从头合成途径 （一）嘌呤核

5、苷酸的从头合成 u 除某些细菌外，几乎所有生物体都能合成嘌呤碱 u 哺乳动物从头合成部位：肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官， 其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则只能进行补救合成 生物化学与分子生物学（第9版） CO2 天冬氨酸 甲酰基 （一碳单位） 甘氨酸 甲酰基 （一碳单位） 谷氨酰胺 （酰胺基） u嘌呤碱合成的元素来源 生物化学与分子生物学（第9版） u嘌呤核苷酸合成过程 第一阶段： IMP的合成 第二阶段： AMP和GMP的生成 R-5-P （5-磷酸核糖） ATP AMP PRPP合成酶 PP-1-R-5-P （磷酸核糖焦磷酸） IMP AMP GMP H2N-1-R-5-P （5-磷

6、酸核糖胺） 谷氨酰胺 谷氨酸 酰胺转移酶 生物化学与分子生物学（第9版） R-5-PR-5-PPP-1-R-5-PPP-1-R-5-P PRPP合成酶 H H2 2N-1-R-5-PN-1-R-5-P 酰胺转移酶 ATPATPAMPAMP GlnGlnGluGlu 核糖-5-磷酸 磷酸核糖焦磷酸，PRPP 5-磷酸核糖胺,PRA H H2 2C-NHC-NH2 2 O=C-OHO=C-OH GAR合成酶 ATPATP MgMg2+ 2+ 甘氨酰胺核苷酸，GAR 转甲酰基酶 N10-甲酰FH4FH4 甲酰甘氨酰胺核苷酸，FGAR GlnGlnGluGlu ATP,MgATP,Mg2+ 2+ R-

7、5-PR-5-P NHNH 甲酰甘氨脒核苷酸，FGAM 1 2 3 4 5 u 第一阶段：IMP的生成 H H2 2C C NHNH CHOCHO HN=C HN=C R-5-PR-5-P NHNH H H2 2C C NHNH CHOCHO O=CO=C R-5-PR-5-P NHNH H H2 2C-NHC-NH2 2 O=CO=C 生物化学与分子生物学（第9版） NHNH CHOCHO 甲酰甘氨脒核苷酸，FGAM AIR合成酶 ATP,MgATP,Mg2+ 2+,K ,K+ + H H2 2O O 5-氨基咪唑核苷酸，AIR 羧化酶 5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸，CAIR 合成酶 N-琥

8、珀酰-5-氨基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸，SAICAR COCO2 2 Asp,ATP,MgAsp,ATP,Mg2+ 2+ 延胡索酸 5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸，AICAR R-5-PR-5-P N N C C C C CHCH H H2 2N N N N C C O O H H2 2N N 5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸，FAICAR IMP合酶 R-5-PR-5-P N N C C C C CHCH H H2 2N N N N C C O O HOHO R-5-PR-5-P N N C C C C CHCH H H2 2N N N N C C O O N N H H HOOCHOOC

9、 H H2 2C C HCHC HOOCHOOC R-5-PR-5-P N N C C C CCHCH N N H H N N C C O O HN HN HCHC R-5-PR-5-P N N C C C CCHCH N N H H N N C C O O H H2 2N N O=CO=C H H 6 R-5-PR-5-P N N HC HC C CCHCH H H2 2N N N N 7 8 9 N N10 10- -甲酰 甲酰FHFH4 4 FHFH4 4 转甲酰基酶 K K+ + 10 H2O 11 次黄嘌呤核苷酸, IMP R-5-PR-5-P NHNH H H2 2C C HN=C

10、HN=C u 第二阶段：由IMP生成AMP和GMP 生物化学与分子生物学（第9版） u 嘌呤核苷酸从头合成特点 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的 IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。AMP 或GMP的合成又 需1个ATP。 生物化学与分子生物学（第9版） 2. 从头合成的调节 调节方式：反馈调节和交叉调节 R-5-P ATP PRPP合成酶 PRPP 酰胺转移酶 PRAIMP 腺苷酸代 琥珀酸 AMPADPATP XMPGMPGDPGTP + + _ _ _ _ _ IMP 腺苷酸代 琥珀酸 XMP AMPADPATP GMPGDPGTP ATP GTP _ _ + + 生物化学与

11、分子生物学（第9版） （二）嘌呤核苷酸的补救合成有两种方式 u 参与补救合成的酶 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) 腺苷激酶(adenosine kinase) 生物化学与分子生物学（第9版） u补救合成过程 腺嘌呤 + PRPP AMP + PPi APRT 次黄嘌呤 + PRPPIMP + PPi HGPRT 鸟嘌呤 + PRPP HGPRT GMP + PPi 腺嘌呤核苷

12、腺苷激酶 ATPADP AMP 生物化学与分子生物学（第9版） u补救合成的生理意义 补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。 1 2 生物化学与分子生物学（第9版） （三）体内嘌呤核苷酸可以相互转变 IMP AMP 腺苷酸代 琥珀酸 XMP GMP NH3 腺苷酸脱氨酶 鸟苷酸还原酶 NADPH+H+ NADP+ NH3 生物化学与分子生物学（第9版） （四）脱氧核苷酸的生成在二磷酸核苷水平进行 N代表A、G、U、C等碱基 HO-P-O-P-O-CH2 OO OO O H OH H 碱基 核糖核酸还原酶 NADPH+H+NADP+H2

13、O HO-P-O-P-O-CH2 OO OO O H OH OH H 碱基 NDPdNDP 生物化学与分子生物学（第9版） u 脱氧核苷二磷酸的生成 dNDP + ATP 激酶 dNTP + ADP 二磷酸脱氧核苷 NDPdNDP 二磷酸核糖核苷 NADP+NADPH+H+ 核糖核苷酸还原酶，Mg2+ 还原型硫氧化还原 蛋白-(SH)2 氧化型硫氧化还 原蛋白 S S 硫氧化还原蛋白还原酶(FAD) u 脱氧核苷三磷酸的生成 生物化学与分子生物学（第9版） （五）嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸类似物 嘌呤类似物氨基酸类物叶酸类似物 6-巯基嘌呤 6-巯基鸟嘌呤 8-氮杂鸟嘌呤等

14、氮杂丝氨酸等氨蝶呤 氨甲蝶呤等 u6-巯基嘌呤的结构 u嘌呤核苷酸抗代谢物 常见的嘌呤核苷酸抗代谢物 生物化学与分子生物学（第9版） 次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP) 嘌呤核苷酸抗代谢物的作用 甲酰甘氨酰 胺核苷酸 （FGAR） PRPP 谷氨酰胺 （Gln） = PRA 甘氨酰胺 核苷酸 （GAR） = = 甲酰甘氨 脒核苷酸 （FGAM） 5-氨基异咪唑- 4-甲酰胺核苷酸 （AICAR） = 5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸 （FAICAR） IMP 次黄嘌呤 （H） PRPPPPi = AMP = PRPP PPi = 腺嘌呤（A） GMP = = PRPPPPi 鸟嘌呤(G

15、) 6-MP 6-MP 6-MP 6-MP 6-MP 6-MP 氮杂丝氨酸 氮杂丝氨酸 氮杂丝氨酸 MTX MTX 生物化学与分子生物学（第9版） 二、嘌呤核苷酸的分解代谢终产物是尿酸 核苷酸核苷 核苷酸酶 Pi 核苷磷酸化酶 碱基1-磷酸核糖 u 核苷酸的分解 生物化学与分子生物学（第9版） u 嘌呤核苷酸的分解代谢 AMP GMP H （次黄嘌呤） G X （黄嘌呤） 黄嘌呤氧化酶 尿酸 黄嘌呤氧化酶 生物化学与分子生物学（第9版） 痛风症的治疗机制 N N C C C C CHCH N N N N C C OHOH N N HCHC N N C C C C N N N N CH CH C

16、 C OHOH N N HCHC 次黄嘌呤别嘌呤醇 鸟嘌呤 次黄嘌呤 黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶 尿酸 黄嘌呤氧化酶 别嘌呤醇 u次黄嘌呤及别嘌呤醇分子式 u别嘌呤醇抑制尿酸生成 表示抑制 生物化学与分子生物学（第9版） 嘧啶核苷酸的合成与分解代谢 第三节 Synthesis and Degradation of Pyrimidine Nucleotides u嘧啶核苷酸的结构 生物化学与分子生物学（第9版） UMP CMPdTMP 一、嘧啶核苷酸的合成也有从头合成与补救合成两条途径 (一)嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单 u合成部位 主要是肝细胞胞液 u合成原料 谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸 生

17、物化学与分子生物学（第9版） u 嘧啶合成的元素来源 天冬氨酸 谷氨酰胺 CO2 生物化学与分子生物学（第9版） u 氨基甲酰磷酸的合成 谷氨酰胺 + HCO3- 氨基甲酰磷 酸合成酶II 2ATP 2ADP+Pi 谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸 生物化学与分子生物学（第9版） u两种氨基甲酰磷酸合成酶（CPS）的区别 内容CPS-CPS- 分 布肝细胞线粒体胞液（所有细胞） 氮 源氨谷氨酰胺 变构激活剂N-乙酰谷氨酸无 功 能合成尿素嘧啶合成 CPS-I 和CPS-II区别 生物化学与分子生物学（第9版） u 尿嘧啶核苷酸的合成过程 CO2+ 谷氨酰胺 2ATP Glu 2ADP+Pi NH2 O

18、=C O P + CH2 CH HOOC H2N COOH 氨基甲酰磷酸 天冬氨酸氨 基甲酰转移酶 Pi CH2 CH HO-C N H COOH O NH2 O= C 氨甲酰天冬氨酸 二氢乳清酸酶 H2O CH2 CH C N H COOH O HN O= C 二氢乳清酸 脱氢酶 NAD+ NADH+H+ C C N H COOH O HN O= C 乳清酸 磷酸核糖转移酶 PRPPPPi C C N COOH O HN O= C R-5-P 乳清酸核苷酸OMP 脱羧酶 C C N O HN O= C R-5-P 生物化学与分子生物学（第9版） u胞嘧啶核苷酸的合成 ATPADP 尿苷酸激酶

19、 UDP 二磷酸核苷激酶 ATP ADP UTP CTP合成酶 谷氨酰胺 ATP 谷氨酸 ADP+Pi UMP CTP 生物化学与分子生物学（第9版） udTMP或TMP的生成 TMP合酶 N5, N10-甲烯FH4FH2 FH2还原酶 FH4 NADP+NADPH+H+ dUMP dTMP UDP 脱氧核苷酸还原酶 dUDP CTPCDPdCDPdCMP dUMP 脱氧胸苷一磷酸 生物化学与分子生物学（第9版） 2. 从头合成的调节 ATP + CO2+ 谷氨酰胺 氨基甲酰磷酸 UMP 氨基甲酸天冬氨酸 UTPCTP 天冬氨酸 嘌呤核苷酸 ATP + 5-磷酸核糖 嘧啶核苷酸 PRPP 表示

20、抑制 生物化学与分子生物学（第9版） （二）嘧啶核苷酸的补救合成途径与嘌呤核苷酸类似 嘧啶 + PRPP 磷酸嘧啶核苷 + PPi 嘧啶磷酸核糖转移酶 尿嘧啶核苷 + ATP 尿苷激酶 UMP +ADP 胸腺嘧啶核苷 + ATP 胸苷激酶 TMP +ADP 生物化学与分子生物学（第9版） （三）嘧啶核苷酸的抗代谢物也是嘧啶、氨基酸或叶酸等的类似物 u 嘧啶类似物 胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU) 生物化学与分子生物学（第9版） u 核苷类似物 阿糖胞苷 环胞苷 生物化学与分子生物学（第9版） UMPUTPCTPCDPdCDP UDPdUDPdUMPdTMP 氮杂丝氨酸阿糖胞苷 氨甲碟呤

21、氮杂丝氨酸 u嘧啶核苷酸抗代谢物的作用 表示抑制 生物化学与分子生物学（第9版） 二、嘧啶核苷酸的分解代谢 嘧啶碱 1-磷酸核糖 嘧啶核苷酸核苷 核苷酸酶 PPi 核苷磷酸化酶 生物化学与分子生物学（第9版） 胞嘧啶 胸腺嘧啶 NH3 尿嘧啶 二氢尿嘧啶 H2O CO2 + NH3 -丙氨酸 -脲基异丁酸 -氨基异丁酸 H2O 丙二酸单酰CoA 乙酰CoA TAC 肝 尿素 甲基丙二酸单酰CoA 琥珀酰CoA TAC 糖异生 u嘧啶碱的分解代谢 H2N-CH2-CH2-COOH 生物化学与分子生物学（第9版） 本章知识框架及要点 核苷酸代谢概述 核苷酸代谢 嘌呤核苷酸代谢 嘌呤合成代谢 嘌呤分

22、解代谢 抗代谢物 嘧啶核苷酸代谢 嘧啶合成代谢 嘧啶分解代谢 抗代谢物 产物、痛风、别嘌令醇 核酸酶概念分类 从头合成 补救合成 从头合成 补救合成 原料，关键酶 原料，关键酶 核苷酸功能 种类、原理及功能 种类、原理及功能 产 物 生物化学与分子生物学（第9版） 谢 谢 观 看 1. 从头合成途径 （一）嘌呤核苷酸的从头合成 u 除某些细菌外，几乎所有生物体都能合成嘌呤碱 u 哺乳动物从头合成部位：肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官， 其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则只能进行补救合成 生物化学与分子生物学（第9版） CO2 天冬氨酸 甲酰基 （一碳单位） 甘氨酸 甲酰基 （一碳单位） 谷氨酰

23、胺 （酰胺基） u嘌呤碱合成的元素来源 生物化学与分子生物学（第9版） NHNH CHOCHO 甲酰甘氨脒核苷酸，FGAM AIR合成酶 ATP,MgATP,Mg2+ 2+,K ,K+ + H H2 2O O 5-氨基咪唑核苷酸，AIR 羧化酶 5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸，CAIR 合成酶 N-琥珀酰-5-氨基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸，SAICAR COCO2 2 Asp,ATP,MgAsp,ATP,Mg2+ 2+ 延胡索酸 5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸，AICAR R-5-PR-5-P N N C C C C CHCH H H2 2N N N N C C O O H H2 2N N 5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸，FAICAR IMP合酶 R-5-PR-5-P N N C C C C CHCH H H2 2N N N N C C O O HOHO R-5-PR-5-P N N C C C C