磺脲类药物的同与不同课件

1、深圳市西丽人民医院 内分泌科 孙艳 磺脲类药物的同与不同 SACN.GLI.17.04.1686 1磺脲类药物的同与不同 磺脲类药物的共性 1 磺脲类药物的差异性 2 -应用历史悠久 -降糖疗效强 -作用机制方面 -降糖疗效方面 -安全性方面 主要内容 2磺脲类药物的同与不同 三代磺脲类药物陆续上市 1955年，第一个磺脲类降糖药甲苯磺丁脲在美国被应用于临床 1995年，第三代磺脲类降糖药格列美脲在美国上市 第二代 第一代 第三代 三代磺脲类药物上市时间 195519571963196919791995 甲磺丁脲 氯磺丙脲格列本脲醋磺己脲格列吡嗪格列齐特格列美脲 1973 Feldman JM

2、. Pharmacotherapy 1985, 5(2):43-62. Ahmed AM, et al. Saudi Med J 200,23(4):373-378. ThulePM, et al. Curr Diab Rep 2014, 14(4):473. 3磺脲类药物的同与不同 三代磺脲类药物分子结构的不断优化 第一代磺脲类 甲磺丁脲 氯磺丙脲 第二代磺脲类 格列本脲 格列吡嗪 格列喹酮 格列齐特 第三代磺脲类格列美脲 * # * 磺酰脲基团：磺脲类药物的基本结构 # 苯甲酰胺基团：仅存在 于格列美脲，格列本脲 Mehanna A. Future Med Chem 2013, 5(4):

3、411-430. # 4磺脲类药物的同与不同 苯甲酰胺基团的引入增强磺脲类与受体亲和性 与仅存在磺酰脲基团的药物相比，苯甲酰胺基团的引入使得SU与磺脲受体（SUR1）存 在磺酰脲基团和苯甲酰胺基团两个结合位点，从而与SUR1有高亲和性 Ashcroft FM, et al. Diabetologia 1999,42(8):903-919. B 磺酰脲基团，如甲磺丁脲、格列吡嗪、 格列喹酮、格列齐特 S SUR1 S Kir 6.2 SUR1 B S Kir 6.2 磺酰脲基团和苯甲酰胺基团，如格列 本脲、格列美脲 S B 5磺脲类药物的同与不同 三代磺脲类药物降糖机制的变化 与第一、二代磺脲类

4、药物相比，除具有阻断KATP诱导胰岛素释放的共同作用机制外，第 三代磺脲类药物格列美脲具有新的降糖机制 不依赖KATP通道的 胰腺内作用机制 第三代磺脲类药物可与细胞 内胰岛素分泌颗粒膜上的 65kDa蛋白相结合，不通过关 闭KATP而直接加强Ca2+依赖的 胰岛素分泌 胰腺外作用机制 第三代磺脲类药物能促进葡萄 糖转运子4（GLUT4）的转位， 调节糖原和脂质合成，发挥胰 外作用，改善胰岛素抵抗 Kramer W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28 S(l):S67-S80; Meller G, et al. Mol Med 2000,6(11)

5、:907-933. 6磺脲类药物的同与不同 磺脲类药物是公认的一类强效口服降糖药 口服降糖药种类口服降糖药种类单药治疗降低单药治疗降低HbA1cHbA1c比率比率 胰岛素促泌剂 磺脲类1-2% 格列奈类0.5-1% 二甲双胍1-2% -糖苷酶抑制剂0.5-0.8% DPP-4抑制剂0.5-0.8% 噻唑烷二酮类0.51.4% Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009; 32(1): 193-203. 7磺脲类药物的同与不同 磺脲类药物的共性 1 磺脲类药物的差异性 2 -应用历史悠久 -降糖疗效较强 -作用机制方面 -降糖疗效方面 -安全性方面 主要内容 8磺

6、脲类药物的同与不同 作用机制方面 9磺脲类药物的同与不同 格列美脲三代磺脲 双重作用机制 促泌增敏 双管齐下 格列美脲 双重作用机制 10磺脲类药物的同与不同 三代磺脲格列美脲通过独特的不依赖于胰岛素受体的 旁路激活途径，具有胰外作用机制，改善胰岛素抵抗 Meller G, et al. Mol Med 2000,6(11):907-933. 细胞膜 胰岛素 胰岛素受体 IRSP 胰岛素受体底物 磷酸化 葡萄糖 GSK-3 糖原 合成 脂肪 合成 PKB PI3K 磷脂酰肌醇-3激酶 蛋白激酶B 糖原合成酶激酶-3 GLUT4转位至细胞膜 GPI-PLC蛋白 格列美脲 non-RTK DIG区

7、 IRSP PI3K PKB GSK-3 脂肪 合成 糖原 合成 葡萄糖 11磺脲类药物的同与不同 格列美脲结合和解离的速度显著优于传统磺脲 Mller G, et al. Biochim Biophys Acta 1994,1191(2):267-277. 快速解离、低血糖少快速解离、低血糖少快速结合、快速起效快速结合、快速起效 格列美脲与结合受体的解离速度比格格列美脲与结合受体的解离速度比格 列本脲快列本脲快8-9倍，低血糖更少倍，低血糖更少 格列美脲与受体的结合速度比格列本格列美脲与受体的结合速度比格列本 脲快脲快2.5-3倍，更快起效倍，更快起效 010 20 30 40 50 60

8、70 80 90 分钟 格列美脲 格列本脲 100 80 60 40 20 结合的 3H 磺脲类 (%) 3H磺脲类与 磺脲类与 细胞的细胞的解离解离动力学动力学 结合的 3H磺脲类 (最大 % ) 格列美脲 格列本脲 0510 15 20 25 30 35 40 45 分钟 80 60 40 20 100 3H磺脲类与 磺脲类与 细胞的细胞的结合结合动力学动力学 一项体外实验，分析3H标记的磺脲类与体外培养的大鼠胰岛细胞的结合和解离速度，以明确格列 美脲和格列本脲与受体结合和解离的不同 12磺脲类药物的同与不同 三代磺脲格列美脲血糖依赖性促进胰岛素分泌，葡萄糖浓度高 时促分泌作用显著； 葡萄

9、糖浓度低时，促分泌作用未显著增加 Del Guerra S, et al. Acta Diabetol 2000,37(3):139-141. 胰岛素分泌量(U/islet/45min) 格列美脲浓度(mol/L) 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 1001010 当葡萄糖浓度低时， 胰岛素分泌量并没有 随着格列美脲浓度的 增加而显著增加 葡萄糖浓度(mmol/L) 13磺脲类药物的同与不同 格列美脲节省内源性胰岛素有助于减少 低血糖风险和体重影响 磺脲导致低血糖和体重增加的根本原因是增加了胰岛素分泌 格列美脲改善胰岛素抵抗，节省内源性胰岛素分泌，从而降低低血糖风险和体重影响 Wu GT

10、, et al. Chin Med Sci J 2007, 22(3):162-168 更少低血糖 格列美脲 改善胰岛素抵抗 节约内源性胰岛素 更少影响体重 14磺脲类药物的同与不同 降糖疗效方面 15磺脲类药物的同与不同 荟萃分析显示-DPP-4抑制剂疗效优于二代磺脲类 一项Meta分析显示，与第二代磺脲类（格列吡嗪、格列齐特）相比， DPP-4抑制剂降低糖化血红蛋白（HbA1c）效果更优 DPP-4抑制剂与第二代磺脲类药物疗效的比较抑制剂与第二代磺脲类药物疗效的比较 Meta分析纳入标准：（1）T2DM患者研究持续时间至少18周；（2）随机对照试验；（3）DPP-4抑制剂 与磺脲类比。最终

11、入选12项研究共10982例T2DM患者。其中7项研究对照组使用的是第二代磺脲类（5项 为格列吡嗪，2项为格列齐特） Zhang Y,et al. Diabetes Metab Res Rev 2014; 30: 241256. 16磺脲类药物的同与不同 荟萃分析显示-格列美脲疗效优于DPP-4抑制剂 DPP-4抑制剂与第三代磺脲类药物疗效的比较抑制剂与第三代磺脲类药物疗效的比较 一项Meta分析显示，与DPP-4抑制剂相比，第三代磺脲类降低糖化血红第三代磺脲类降低糖化血红 蛋白（蛋白（HbA1c）效果更优）效果更优 Meta分析纳入标准：（1）T2DM患者研究持续时间至少18周；（2）随机对

12、照试验；（3）DPP-4抑制剂与 磺脲类比。最终入选12项研究共10982例T2DM患者。其中5项研究的对照组是第三代磺脲格列美脲。 Zhang Y,et al. Diabetes Metab Res Rev 2014; 30: 241256. 17磺脲类药物的同与不同 为什么研究显示 格列美脲的疗效优于传统磺脲？ 18磺脲类药物的同与不同 第三代磺脲格列美脲较格列齐特增敏作用更显著 Mller G,et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995 Aug;28 Suppl:S115-37. 开始治疗后的周数 血糖 (mg/dl) 0 1 2 3 4 5 6 78 50

13、0 400 300 200 * (*p0.01) 100 40% 对照格列本脲格列美脲格列齐特 (较基线相比) 0 1 2 3 4 5 6 78 150 125 100 75 50 25 * 开始治疗后的周数 血浆胰岛素 (U/ml) (* p 0 . 0 5 ， BMI24kg/m2者体重略有增加，BMI28kg/m2者体重数值略有降低 基线 16周 Guo XH, et al. Curr Med Res Opin. 2013 Mar;29(3):169-74. 60.8 71.6 84.3 61.5 71.9 84.1 50 60 70 80 90 100 min,24)24,28)28,

14、max 一项多中心开放性研究，纳入391例T2DM患者格列美脲单药治疗16周，基于不同的BMI（24， 24-28， 28kg/m2）评估体重、HbA1c、FPG等变化 BMI（kg/m2） 26磺脲类药物的同与不同 二甲双胍控制不佳的患者加用格列美脲随访5年 未显著影响体重 Schrijnders D,et al. Diabetes, Obesity and metabolism. 2016 Jun 6. 一项前瞻性队列研究，纳入1998-2012年至少接受二甲双胍单药治疗1年的T2DM患者，加用磺脲类药物 （格列齐特、格列本脲、格列美脲、甲笨磷丁脲）（n=2958），主要终点为5年随访期间加用磺脲类后患 者体重变化 二甲双胍加用磺脲类治疗T2DM患者，组间及组内均无显著性差异 平均预测体重(kg) 二甲双胍+格列齐特 二甲双胍+格列本脲 二甲双胍+格列美脲 二甲双胍+甲苯磺丁脲 时间(年) 治疗治疗 时间时间 二甲双胍二甲双胍+ 格列齐特格列齐特 二甲双胍二甲双胍+ 格列本脲格列本脲 二甲双胍二甲双胍+ 格列美脲格列美脲 二甲双胍二甲双胍 +甲苯磺甲苯磺 丁脲丁脲 0年 （基线） 91.892.291.389.4 1年91.992.491.389.7 2年92.291.690.689.9 3年92.192.791.089.6 4年93.092.490.88