结直肠癌临床研究进展Xeloda课件

1、 v 临床流行病学临床流行病学 v 术前分期术前分期 v 外科治疗外科治疗 v 辅助治疗辅助治疗 内容提要内容提要 全世界结肠癌平均发病率全世界结肠癌平均发病率 直肠癌平均发病率直肠癌平均发病率 男：男： 16.6 / 10万万 女：女：14.7 / 10万万 男：男： 11.9 / 10万万 女：女： 7.7 / 10万万 结肠癌发病率最高结肠癌发病率最高 直肠癌发病率最高直肠癌发病率最高 男性：男性： 美国夏威夷日裔美国人美国夏威夷日裔美国人 37.15 / 10万万 女性：新西兰女性：新西兰 30.46 / 10万万 男性：男性： 匈牙利匈牙利 20.46 / 10万万 女性：女性： 新

2、西兰新西兰 12.31 / 10万万 发病率呈上升趋势！发病率呈上升趋势！ 全世界每年以全世界每年以2%速度上升速度上升 中国上海每年以中国上海每年以4.2%速度上升速度上升 新病例数新病例数 女性比例有增高趋势女性比例有增高趋势 高发区高发区 结直肠癌发病率男女性相近结直肠癌发病率男女性相近 上海上海 1990年年 结肠癌发病率结肠癌发病率 日本日本 19471978 男性增加男性增加 1.53倍倍 女性增加女性增加 1.56倍倍 男男 15.7 / 10万万 女女 16.7 / 10 万万 美国美国 结肠癌结肠癌 40年代年代 45% 70年代年代 67.7% 80年代年代 71.3% 中

3、山医肿瘤医院中山医肿瘤医院 直肠癌直肠癌 60年代年代 74.4% 90年代年代 63.9% 大肠癌高发区糖尿病也高发大肠癌高发区糖尿病也高发 病因相似病因相似 上海上海 大肠癌病人糖尿病检出率大肠癌病人糖尿病检出率 17.6% （胃癌伴糖尿病（胃癌伴糖尿病 6.3%） 吸烟的前吸烟的前20年与大肠小腺瘤有关年与大肠小腺瘤有关 20年以上与大肠大腺瘤有关年以上与大肠大腺瘤有关 妇女吸烟与结肠癌关系妇女吸烟与结肠癌关系诱发时间诱发时间35年年 中国浙江海宁县中国浙江海宁县 普查普查186234人（人（30岁）岁） 良性病变良性病变 3225例（息肉例（息肉3053例，直肠溃疡例，直肠溃疡172例

4、）例） 大肠癌大肠癌 75例（类癌例（类癌34例，息肉癌变例，息肉癌变20例，腺癌例，腺癌21例）例） 其中早期癌其中早期癌54例（例（72%） 人群筛检模式人群筛检模式（郑树，等）（郑树，等） 19891990， 75813人（人（30岁）岁） 方法：间接血凝法粪便隐血试验（方法：间接血凝法粪便隐血试验（RPHA-FOB）（）（1-2份大便）份大便） 数字模型危险度数字模型危险度AD值值 （1张调查表）张调查表） 60cm纤维结肠镜纤维结肠镜 初筛初筛高危人群高危人群4299例，浓集度例，浓集度6.8%精筛，镜检精筛，镜检3162例例 发现：大肠癌发现：大肠癌34例，腺瘤例，腺瘤83例，息肉

5、例，息肉280例例 * 高危人群癌检出率：高危人群癌检出率：644.1 / 10万万 直肠癌直肠癌早期发现的最基本、最简易的有效方法早期发现的最基本、最简易的有效方法 直肠指检！直肠指检！ 李国材，等（李国材，等（1978） 直肠癌延误诊断直肠癌延误诊断152例中，由于医生未作直例中，由于医生未作直 肠指检造成的占肠指检造成的占87.5% v使用最多、简便、易行、经济使用最多、简便、易行、经济 vT分期准确率：分期准确率：67%97% vLN检测准确率：检测准确率：62%83% （直径（直径0.4cm时准确率时准确率20% ） 直肠腔内直肠腔内B超超 v T分期准确率：分期准确率：33%77%

6、 v LN检测准确率：检测准确率：22%73% CT扫描扫描 v对直肠周围浸润情况判断优于对直肠周围浸润情况判断优于CT v对淋巴结检测亦困难对淋巴结检测亦困难 MRI扫描扫描 Dukes分期与分期与TNM分期（分期（1997） 1. Dukes分期分期 A期期 肿瘤侵犯粘膜、粘膜下层、部分肌肿瘤侵犯粘膜、粘膜下层、部分肌 层未有淋巴结转移层未有淋巴结转移 B期期 穿透肌层、浆膜，未有淋巴结转移穿透肌层、浆膜，未有淋巴结转移 C期期 已有区域淋巴结转移已有区域淋巴结转移 D期期 已有远处转移，或已侵犯周围组织已有远处转移，或已侵犯周围组织 2. TNM分期（分期（UICC，1997） TX 原

7、发肿瘤无法估计。原发肿瘤无法估计。 T0 无原发肿瘤证据。无原发肿瘤证据。 Tis 原位癌原位癌 T1 肿瘤侵及粘膜下层。肿瘤侵及粘膜下层。 T2 肿瘤侵及固有肌层。肿瘤侵及固有肌层。 T3 肿瘤穿透固有肌层而至浆膜下肿瘤穿透固有肌层而至浆膜下 或侵及无腹膜覆盖的结肠、直肠周围组织。或侵及无腹膜覆盖的结肠、直肠周围组织。 T4 肿瘤穿透脏层腹膜或直接侵犯其它脏器或组织肿瘤穿透脏层腹膜或直接侵犯其它脏器或组织 （*通过浆膜途径而侵犯至通过浆膜途径而侵犯至 结直肠其它部位者也为结直肠其它部位者也为T4） T 原发肿瘤原发肿瘤 2. TNM分期（分期（UICC，1997） MX 远处转移无法估计远处

8、转移无法估计 M0 无远处转移无远处转移 M1 有远处转移有远处转移 M 远处转移远处转移 N 区域淋巴结区域淋巴结 NX 区域淋巴结无法估计区域淋巴结无法估计 N0 无区域淋巴结转移无区域淋巴结转移 N1 13个区域淋巴结转移个区域淋巴结转移 N2 4个或个或4个以上的区域淋巴结转移个以上的区域淋巴结转移 TNM分期（分期（UICC，1997） 外科治疗外科治疗 v微创手术微创手术 v全直肠系膜切除术全直肠系膜切除术 v保肛手术保肛手术 微创手术微创手术 1. 直肠腔内手术直肠腔内手术 经肛门内窥镜微手术经肛门内窥镜微手术(transanal endoscopic microsurgery

9、，TEM） 特点是：特点是： 可视图像从体视光学双目镜获得，视野深度大大改善；可视图像从体视光学双目镜获得，视野深度大大改善； 设备特制，器械插入和操作是在平行平面上进行设备特制，器械插入和操作是在平行平面上进行 TEM能治疗传统器械不能及的较高部位病变能治疗传统器械不能及的较高部位病变 安全、有效安全、有效, 用于切除直肠及乙状结肠的良性病变和早期癌。用于切除直肠及乙状结肠的良性病变和早期癌。 微创手术微创手术 2. 腹腔镜下结直肠癌切除手术腹腔镜下结直肠癌切除手术 （laparoscopic colorectal resection，LCR） LCR只有只有11年历史，发展较迟缓年历史，发

10、展较迟缓 v能否根治能否根治 v复发问题（插入孔或切口处）复发问题（插入孔或切口处） v合并症合并症 适用于较早期的结直肠癌，适应症应加控制适用于较早期的结直肠癌，适应症应加控制！ 全直肠系膜切除术全直肠系膜切除术 v 全直肠系膜切除术全直肠系膜切除术 (total mesorectal excision，TME) Heald (1982年年)首先提出。首先提出。 直肠癌术后局部复发率直肠癌术后局部复发率 3%50% (中位数中位数18.5%) TME 1033例例 平均局部复发率平均局部复发率7.1% Heald（1992） 报告局部复发率报告局部复发率2.6% 保肛手术保肛手术 安全切缘一

11、直存在争论，安全切缘一直存在争论，“5厘米法则厘米法则”发生动摇发生动摇 表：我国直肠癌手术方式的进展表：我国直肠癌手术方式的进展 * 包括经腹直肠切除、拉下术、肛门成形术、经腹骶吻合术、局部切除术。（摘自刘宝华：包括经腹直肠切除、拉下术、肛门成形术、经腹骶吻合术、局部切除术。（摘自刘宝华： 实用癌症杂志实用癌症杂志 1991；6：343） 保肛手术保肛手术 国内已经开展的保肛手术国内已经开展的保肛手术 低位前切除术（经腹直肠切除术）低位前切除术（经腹直肠切除术） 双吻合器双吻合器 经耻骨入路直肠癌切除术经耻骨入路直肠癌切除术 腹骶联合直肠切除术腹骶联合直肠切除术 直肠经腹肛门拉出切除术（改良

12、直肠经腹肛门拉出切除术（改良Bacon术）术） 1. 根治性局部切除术根治性局部切除术 保肛手术保肛手术 保肛手术的下切缘问题保肛手术的下切缘问题 贾尔民（贾尔民（1987） 下切缘下切缘23cm 董新舒（董新舒（1998） 3cm，特殊，特殊5cm 刘刘 晖（晖（1998） 至少至少3cm，最好，最好5cm 陈汉华（陈汉华（1998） 5cm 王王 辉（辉（1998） 3cm或或5cm 辅助治疗辅助治疗 v 化疗（术前、术中、术后）化疗（术前、术中、术后） v 放疗（术前、术中、术后）放疗（术前、术中、术后） 5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU） 喃氟啶（喃氟啶（FT207） 优福啶（优福啶（

13、UFT） 氟铁龙（氟铁龙（5-DFUR，Furtulon） 丝裂霉素丝裂霉素C（MMC） 顺铂（顺铂（DDP） 卡铂（卡铂（CBP） 常用常用 药物：药物： 化疗化疗 改变改变“化疗对结直肠癌无效化疗对结直肠癌无效”的观点的观点 ！ 常用常用 方案：方案： 5-FU/LV方案：即方案：即5-FU+Levamisole（左旋咪唑）（左旋咪唑） 5-FU/CF方案：即方案：即5-FU + Leucovorin（CF，醛氢叶酸），醛氢叶酸） 化疗化疗 CF 200mg+ 5%Glu 250ml，iv.drip，2hrs，qd5 5-FU 370400 mg/m2 ，iv，CF一半时注入，一半时注入，

14、qd5 4周一个疗程，可连用周一个疗程，可连用6个疗程，缓解率可达个疗程，缓解率可达3050%。 至于至于CF剂量尚有不同意见，近年文献证明低剂量（剂量尚有不同意见，近年文献证明低剂量（20mg/m2） 与高剂量（与高剂量（200 mg/m2）效果相当，而且副作用小。）效果相当，而且副作用小。 化疗化疗 CPT-11（Irinotecan，依立替康），依立替康） L-OHP（Oxaliplatin，乐沙定），乐沙定） Xeloda（Capecilabine，希罗达），希罗达） Tomudex（Rattitrexed） Eniluracil（776C85，乙炔尿嘧啶），乙炔尿嘧啶） Edreco

15、lomab（单抗（单抗17-1 A） DX8951f（DX） ISIS2503 新药：新药： 新方案：新方案：CF/ 5-FU + CPT-11 或或 L-OHP 或二者同时加入或二者同时加入 氟嘧啶类药物的发展氟嘧啶类药物的发展 F 5FU 已经应用于临床治疗乳腺、胃肠道肿瘤近40年 5-FU5-FU 开发开发 5050606070708080909020002000 5-FU5-FU针剂针剂 非选择性口服非选择性口服 5 5FUFU FT207FT207 肿瘤选择性肿瘤选择性 口服口服5 5FUFU 前体药前体药 FutulonFutulon 新一代口新一代口 服服 肿瘤激活肿瘤激活 希罗

16、达希罗达 Mechanism of XelodaMechanism of Xeloda 小肠小肠肝脏肝脏 希罗达希罗达 5 -DFCR 5 -DFUR CyD 5 -DFCR 5 -DFUR 5-FU 肿瘤肿瘤 希罗达希罗达 肿瘤血管生成因子肿瘤血管生成因子 (TP) CyD 5 -DFCR = 5脱氧氟胞苷脱氧氟胞苷; 5 -DFUR = 5脱氧氟脲苷脱氧氟脲苷; CyD =胞苷脱氨酶胞苷脱氨酶; CE = 羧酸酯酶羧酸酯酶 CE 21 18 15 12 9 6 3 0 5-FU比值比值 肿瘤灶肿瘤灶:邻近组织邻近组织 健康组织健康组织:血浆血浆 肿瘤灶肿瘤灶:血浆血浆 希罗达希罗达 5-F

17、U 1 1Kovach JS, Beart RW Jr. Invest New Drugs 1989;7:1325 各组织中平均各组织中平均5-FU5-FU浓度比值浓度比值 口服希罗达口服希罗达 与静脉注射与静脉注射5FU5FU比较比较 希罗达希罗达 作为一线化疗药治疗作为一线化疗药治疗 进展期结直肠癌进展期结直肠癌期多中心临床试验期多中心临床试验 Integrated CRC 希罗达希罗达 (n=603) 5-FU/LV (n=604) PR + CR (%) 25.7 16.7 p0.0002 病情稳定病情稳定 (%) 47.8 52.2 IRC* PR + CR (%) 22.4 13.

18、2 p60 岁岁 辅助化疗辅助化疗辅助化疗辅助化疗 Integrated CRC *主要转移灶主要转移灶 反应率反应率 (%) 0 0 5 5 1010 1515 2020 2525 3030 3535 希罗达( n = 603)希罗达( n = 603) 5-FU/LV(n=604)5-FU/LV(n=604) Integrated CRC 希罗达希罗达 (n=603) 5-FU/LV (n=604) 时间时间(月月) 估计概率估计概率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 4.74.8 0102030 中位时间中位时间 希罗达希罗达 : 4.7 (4.45.4) 5-FU/LV: 4

19、.8 (4.45.5) Integrated CRC 希罗达希罗达 (n=603) 5-FU/LV (n=604) 中位生存期中位生存期 (CI) 希罗达希罗达 : 13.1 (12.014.1) 5-FU/LV: 13.1 (11.914.2) 13.113.1 0 5 10 15 20 25 30 时间时间 (月月) 估计可能性估计可能性 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 腹泻腹泻口炎口炎手足手足恶心恶心 呕吐呕吐 白细胞减少白细胞减少 综合症综合症 发热败血症发热败血症 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 1010 1212 1414 1616 1818 希罗达希罗达 5-

20、FU/LV5-FU/LV n=(596) n=(593) l作为治疗作为治疗CRC一线药物，希罗达的有效率已经超过一线药物，希罗达的有效率已经超过 标准标准5FUCF方案（方案（Mayo方案）（方案）（25.7%:16） l对于对于5FU耐药的耐药的CRC，希罗达仍有希罗达仍有21的疗效的疗效 l比静脉注射比静脉注射5FU/CF具有更好的耐受性具有更好的耐受性 希罗达为进展期希罗达为进展期/ /转移性转移性CRCCRC提供了一种有效方提供了一种有效方 便的口服化疗药：便的口服化疗药： Integrated CRC 目的：评估晚期大肠癌病人口服目的：评估晚期大肠癌病人口服Xeloda的三种方案，

21、选的三种方案，选 择一种最适合于择一种最适合于期临床试验的化疗方案期临床试验的化疗方案 方案：方案： A组组 Xeloda 1331 mg/m2/天，分两次口服，连续天，分两次口服，连续 B组组 Xeloda 2510 mg/m2/天，分两次口服，连服天，分两次口服，连服2周，休周，休1周周 C组组 Xeloda 1657 mg/m2/天，分两次口服，连服天，分两次口服，连服2周，休周，休1周周 + CF 60 mg/天，天， 分两次口服，连服分两次口服，连服2周，休周，休1周周 病人接受治疗病人接受治疗6-12周后评估疗效，之后进入维持阶段，周后评估疗效，之后进入维持阶段， 并接受总共并接受总共48周治疗周治疗 时间：时间