TRA-16-35肾重之选从糖尿病肾病患者的临床需求看口服降糖药物的优化选择 (1)

1、TRA-16-35，有效期2017年7月 “肾”重之选 从糖尿病肾病患者的临床需求看口服降糖药物的优化选择 TRA-16-35，有效期2017年7月 目录 我国糖尿病肾病面临多重挑战， 亟需改善 糖尿病肾病患者口服降糖药物 的优化选择 糖尿病肾病控制血糖的重要性 TRA-16-35，有效期2017年7月 我国糖尿病患者并发肾脏病变的比例高达33.6% 中华医学会糖尿病学分会糖尿病慢性并发症调查组.中国糖尿病杂志.2003,11；4：232-237. 一项回顾性分析，纳入全国30个省、市、自治区医院内分泌科住院的1型糖尿病及2型糖尿病患者24496例 的临床及实验室资料，旨在了解我国糖尿病患者慢

2、性并发症及相关大血管病变状况及其危险因素，为糖尿病 防治提供依据 1 33.6% 中国糖尿病患者(n=24496) 并发肾脏病变的比例 TRA-16-35，有效期2017年7月 我国社区T2DM伴肾脏疾病患者中 糖尿病肾病的比例最高 许嵘等.中华内科杂志.2012,1;51(1):18-23. 纳入上海市某社区T2DM患者1421例2型糖尿病患者，平均年龄61.33岁，糖尿病病程7.85年，通过问卷 调查、体格检查和实验室检查，以了解患者的肾脏疾病患病率、病因及其危险因素 肾脏疾病总体患病率 T2DM患者(n=1421) 患者比例 41.31% TRA-16-35，有效期2017年7月 糖尿病

3、肾病是导致我国终末期肾病的重要原因 Liu ZH. Nephrology in china. Nat Rev Nephrol. 2013;9:523-8. 来自中国肾脏数据系统的数据显示，终末期肾病(ESRD)的最常见原因包括肾小球疾病、 糖尿病肾病、高血压及囊性肾脏疾病 患者比例 TRA-16-35，有效期2017年7月 肾病进展增加心血管事件和死亡风险 Alan S. Go, et al. N Engl J Med 2004;351:1296-305. 一项研究入选来自某大型集成卫生保健系统的1120295例人群，入选人群未接受透析治疗或肾脏移植。 评估不同的肾小球滤过率与死亡、心血管事件

4、和住院风险的多方面相关性 GFR全因死亡所有心血管事件 调整后的HR(95% CI) 60 ml/min/1.73m21.001.00 4559 ml/min/1.73m21.2 (1.11.2)1.4 (1.41.5) 3044 ml/min/1.73m21.8 (1.71.9)2.0 (1.92.1) 1529 ml/min/1.73m23.2 (3.13.4)2.8 (2.62.9) 15 ml/min/1.73m25.9 (5.46.5)3.4 (3.13.8) *GFR:肾小球率过滤；参考组 TRA-16-35，有效期2017年7月 肾病进展增加住院风险 Alan S. Go, et

5、 al. N Engl J Med 2004;351:1296-305. 一项研究入选来自某大型集成卫生保健系统的1120295例人群，入选人群未接受透析治疗或肾脏移植。 评估不同的肾小球滤过率与死亡、心血管事件和住院风险的多方面相关性 GFR全因住院率HR(95%CI) 60 ml/min/1.73m21.00 4559 ml/min/1.73m21.1 (1.11.1) 3044 ml/min/1.73m21.5 (1.51.5) 1529 ml/min/1.73m22.1 (2.02.2) 15 ml/min/1.73m23.1(3.03.3) 012345 *GFR:肾小球率过滤；参考

6、组 TRA-16-35，有效期2017年7月 慢性肾病患者的血糖水平更高，波动更大 Wang C , et al. PLoS One. 2014 Jul 21;9(7):e102941. 194.89 327.37 132.48 174.13 283.66 109.52 50 100 150 200 250 300 350 FPG2hPG2hPG-FPG CKD(n=86) 非CKD(n=692) 血糖水平(mg/dL) * * * 横断面调查研究，纳入1054例T2DM患者，年龄40岁，其中HbA1c7%的患者共778例，根据 CKD(定义为eGFR60mL/min/1.73m2)与否分为两

7、组，观察血糖水平和血糖波动情况(2hPG-FPG) *P0.05,*P0.01, vs.CKD组 TRA-16-35，有效期2017年7月 糖尿病合并慢性肾病患者增加血糖管理难度 Lubowsky ND, et al. Am J Kidney Dis. 2007 Nov;50(5):865-79. 慢性 肾病 改变糖和 药物代谢 影响血糖 监测 增加高 血糖风险 增加低 血糖风险 HbA1c假 阳性升高 HbA1c假 阳性降低 增加葡萄糖的生产和使用 影响葡萄糖的处置 增加胰岛素抵抗 影响肾脏糖异生 降低胰岛素的清除 降低口服降糖药的清除 氨甲酰化红细胞干扰HbA1c的 监测 红细胞转化增加

8、促红细胞生成素的应用 降糖难 低血糖 风险高 血糖 监测难 TRA-16-35，有效期2017年7月 与非糖尿病肾病患者比较， 糖尿病肾病患者血糖控制不理想 周建辉，等.中华肾脏病杂志.2005;21(4):182-185. 8.4 7 6 6.5 7 7.5 8 8.5 9 糖尿病肾病组非糖尿病肾病组 HbA1c(%) 对比分析糖尿病肾病和糖尿病合并的非糖尿病性肾脏疾病的不同临床特征，探索两组疾病的临床鉴 别诊断依据，建立糖尿病肾病诊断概率回归方程 P0.01 高血糖状态可以通过血液动力学作用、广泛的糖基化作用、多元醇途径、氧化应激及生 长因子途径等参与肾组织损害 TRA-16-35，有效期

9、2017年7月 与非糖尿病肾病患者比较，糖尿病肾脏患者 伴肾病综合征和肾功能不全风险显著增加 周建辉，等.中华肾脏病杂志.2005;21(4):182-185. 伴肾病综合征和肾功能不全患者比例(%) P0.05 P0.01 肾活检前临床诊断为糖尿病肾病患者共110例，经肾活检后，按病理诊断分为两组：DN组(糖尿 病肾病)60例，NDRD组(非糖尿病性肾脏疾病)50例，对两组资料进行统计分析 TRA-16-35，有效期2017年7月 目录 我国糖尿病肾病面临多重挑战， 亟需改善 糖尿病肾病患者口服降糖药物 的优化选择 糖尿病肾病控制血糖的重要性 TRA-16-35，有效期2017年7月 慢性高

10、血糖是导致糖尿病肾病的主要因素 Suma Dronavalli, et al. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008 Aug;4(8):444-52. 蛋白激酶C(PKC)活化后，增加 扩血管前列腺素类似物的分泌， 导致肾小球超过滤和肾小球基底 膜细胞外基质增加 过量葡萄糖与游离氨基酸结合聚 集于肾小球基底膜和基质，形成 晚期糖基化终末产物，并改变NO、 细胞因子、激素和自由基水平 慢性高血糖 肾脏损伤 形成晚期糖基化终末产物 活化蛋白激酶C 加速醛糖还原酶通路 TRA-16-35，有效期2017年7月 高HbA1c水平增加中国糖尿病患者ESRD发生风险

11、Liao LN,et al. PLoS One. 2015 Jun 22;10(6):e0130828. 一项台湾糖尿病管理项目，纳入51 681例无ESRD的糖尿病患者，通过问卷调查收集患者的相关信息， 平均随访8.1年，采用Cox比例风险，模型评估HbA1c水平与ESRD的相关性，旨在评估中国2型糖尿病 患者HbA1c水平与ESRD的相关性 1 1.79 2.15 2.7 4.3 0 1 2 3 4 5 6.0-6.97.0-7.98.0-8.99.0-9.910 ESRD相对风险 HbA1c(%) P0.001 ESRD：终末期肾脏疾病 TRA-16-35，有效期2017年7月 DCCT

12、研究： 强化降糖显著降低糖尿病肾病发生风险 DCCT group. N Engl J Med. 1993;329:977-986. 一级预防 微量白蛋白尿40mg/24h大量白蛋白尿300mg/24h 二级预防 微量白蛋白尿下降34% 微量白蛋白尿下降43% 大量白蛋白尿下降56% 研究年 研究年 常规治疗组 强化治疗组 常规治疗组 强化治疗组 患者比例 患者比例 P=0.4 P0.04 P=0.001 TRA-16-35，有效期2017年7月 Kumamoto研究： 全面有效的血糖控制可延缓糖尿病肾病的发展 Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract.

13、1995;28(2):103-17. 肾脏病变恶化的比例(每100人年) HbA1c(%)FBG(mg/dl) 2hPPG(mg/dl) 5 6 7 8 9 10 1180 100 120 140 160 180 200140 180 220 260 300 每日多次胰岛素注射控制2型糖尿病患者空腹和餐后血糖，结果表明同时控制FPG和2hPPG与和蛋 白尿呈曲线性关系。研究表明当FPG6.1 mmol/L和2h PPG10 mmol/L时肾脏病变无进展 14 12 10 8 6 4 2 0 16 肾脏病变恶化的比例(每100人年) 肾脏病变恶化的比例(每100人年) TRA-16-35，有效期

14、2017年7月 VADT研究：强化降糖可 降低2型糖尿病患者白蛋白尿发生风险趋势 Duckworth W et al. N Engl J Med 2009; 360(2):129-139. 一项前瞻、随机，开放研究，共纳入1791例高CVD风险(40%既往CV事件)的2型糖尿病患者，平均年 龄60岁，糖尿病病史11.5年，基线HbA1c9.4%。随机分为强化治疗组(n=892)和标准治疗组(n=899)， 强化控糖目标：HbA1c6.0%，中位随访5.6年 6.6 4.1 0 1 2 3 4 5 6 7 标准治疗组强化治疗组 任何白蛋白尿量增加发生率(%) P=0.05 TRA-16-35，有

15、效期2017年7月 ACCORD研究： 强化降糖显著降低微量蛋白尿和大量蛋白尿风险 Ismail-Beigi F et al. Lancet 2010; 376(9739):419-430. 微量白蛋白尿大量白蛋白尿 随机化后时间(月)随机化后时间(月) 事件比例 事件比例 标准治疗组 强化治疗组 标准治疗组 强化治疗组 一项随机对照试验，纳入10,251例2型糖尿病患者，平均T2DM病程10年，平均年龄62.2岁，35%既往 发生过CV事件，随机分为强化治疗组(n=5128) vs. 标准治疗组(n=5123)，强化控糖目标：HbA1c 6.0%，平均随访3.5年 HR(95%CI):0.8

16、1(0.70，0.94) P=0.005 HR(95%CI):0.68(0.54，0.86) P=0.001 TRA-16-35，有效期2017年7月 ADVANCE研究：强化降糖 可降低2型糖尿病患者肾脏疾病发生风险 ADVANCE collaborative group. N Engl J Med 2008;358(24):2560-72. 一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、22析因设计的2型糖尿病干预研究，入选的11140例伴或 不伴高血压的T2DM患者，随机分为以格列齐特缓释片(30-120mg/d)为基础的强化治疗组和标准治 疗组，1/3患者来自中国，平均随访5年 5.2 4.1

17、3 4 5 6 标准治疗组强化治疗组 肾脏疾病发生率(%) HR 0.79 (95% CI: 0.66, 0.93) P=0.006 TRA-16-35，有效期2017年7月 强化降糖显著降低 2型糖尿病患者终末期肾脏疾病发生率 Perkovic V et al. Kidney Int. 2013 Mar;83(3):517-23. 一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、22析因设计的2型糖尿病干预研究，入选的11140例伴或 不伴高血压的T2DM患者，随机分为强化治疗组(n=5571)和标准治疗组(n=5569)，平均随访5年,旨 在评估强化降糖对肾脏疾病的影响 终末期肾脏疾病累计发生率(%)

18、 标准治疗组 强化治疗组 随访时间(月) HR=0.35 (95% CI 0.150.83) P=0.01 TRA-16-35，有效期2017年7月 目录 我国糖尿病肾病面临多重挑战， 亟需改善 糖尿病肾病患者口服降糖药物 的优化选择 糖尿病肾病控制血糖的重要性 TRA-16-35，有效期2017年7月 2016AACE/ACE指南2013中国糖尿病指南 糖尿病肾病患者降糖治疗的临床需求 1.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2014;6(7):447-498. 2.Garber AJ,et al. Endocr Pract. 2016 Jan;22(1):84-113. 有效降糖肾脏安

19、全 药物经肾 排泄少 简便 TRA-16-35，有效期2017年7月 肾功能不全易导致口服降糖药在体内的蓄积 National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012 Nov;60(5):850-86. 肝脏 口服降糖药 代谢 代谢产物 肾脏 排泄 胆汁、肠道 对于主要经肾脏排泄的药物(如部 分磺脲类、二甲双胍)，当肾功能 不全时，肾小球滤过率下降，排 泄途径受阻，易造成药物或其代 谢产物在体内蓄积，导致低血糖、 乳酸酸中毒等不良反应 主要经肝 脏代谢， 主要经肾 脏排泄 肝脏代 谢比例 小，肾 脏排泄 比例小 TRA-16-35，有效期2017年7月

20、 肾功能受损时， 大多数降糖药物使用明显受限 Diabetes Care 2014;37:28642883 维格列汀说明书 格列齐特说明书 大多数降糖药物需调节剂量或禁用 TRA-16-35，有效期2017年7月 肠促胰素阻断糖尿病肾病发生和进展的可能机制 Muskiet MH, et al. Nat Rev Nephrol. 2014 Feb;10(2):88-103. GLP-1受体激动剂 DPP-4抑制剂 肾小球性高血压 全身性高血压代谢综合征 糖尿病肾病 噻唑烷二酮类 高血糖 二甲双胍，磺脲类，噻唑 烷二酮类，胰岛素 GLP-1受体激动剂 DPP-4抑制剂 GLP-1受体激动剂 DPP

21、-4抑制剂 GLP-1受体激动剂 DPP-4抑制剂 细胞因子和 生长因子 DPP-4，二肽基肽酶-4 TRA-16-35，有效期2017年7月 DPP4抑制剂在糖尿病合并RI/CKD患者中的应用 1. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012;60:850886. 2. Ramirez G, et al. Endocr Pract. 2013;19:10251034. 3. Tradjenta US PI. CKD, 慢性肾病; DPP4, 二肽基肽酶-4; ;GLP1, 胰高血糖素样肽1; PPG, 餐后血糖; RI, 肾功能不全 A

22、 B C DPP4抑制剂可降低肠促胰素如GLP1的降解，并同 时降低空腹血糖和PPG1 大多数DPP4抑制剂通过肾脏清除，因而肾功能不全 可增加DPP4抑制剂及其活性代谢产物的暴露2 利格列汀是一个例外，它主要经胆汁和肠道排泄3 D DPP4抑制剂在肾功能不全患者中的应用证据表明， DPP4抑制剂是CKD患者的适宜治疗选择2 TRA-16-35，有效期2017年7月 利格列汀独特分子结构 Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13(1)：718. 代表肽样结构 沙格列汀 西格列汀 维格列汀 利格列汀 拟肽类1 DPP-4抑制剂 N N N N N N N N

23、H2 O O N N N N O F F F F F F NH2 NH2 O HO N N OH N H N O N 非拟肽类1 DPP-4抑制剂 2011年8月欧洲获批 2011年5月美国获批 2013年3月中国获批 阿格列汀 O N N N NN O 1. 模拟DPP-4酶底物二肽侧链结构 非拟肽类DPP-4 抑制剂直接与DPP-4的活性位点结合，精准发挥抑制作用 TRA-16-35，有效期2017年7月 利格列汀应用于糖尿病治疗全程，强效降糖 1.Chen Y, et al. J Diabetes Investig. 2015 Nov;6(6):692-8. 2. Wang W, et

24、al. J Diabetes. 2016 Mar;8(2):229-37. 3.Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28:1352-1361. 4. Del Prato S, et al. J DiabetesComplications. 2013 May-Jun;27(3):274-9 校正后的24周HbA1c自基线改变4(p 8050 - 8030 - 50 8050 - 8030 - 50 8050 - 8030 - 50 30透析治疗 肾功能受损组 肌酐清除率 1 (mL/min) 与肾功能正常相比 暴露倍数 西格列汀 ESRD重度中度轻度正常 肾功能受

25、损组 与肾功能正常相比 暴露倍数 维格列汀3 正常重度轻度中度ESRD 1.肌酐清除率使用Cockcroft-Gault公式计算 2. 90置信区间缺失 3.维格列汀:病人数量，90的置信区间和肾功能损害的定义是否是根据肌酐清 除率计算信息缺失. TRA-16-35，有效期2017年7月 利格列汀治疗24周对患者肾功能无影响 ProgramMark Cooper,et al . Poster: 1068-P, 71st Scientific Sessions of the American Diabetes Association 正常 轻度中度 肾小球滤过率(ml/min) 基线12周24周

26、 *安慰剂组有相似的结果(数据未显示) 肾脏功能通过肾小球滤过率测量、通过尿白蛋白/肌酸酐比值评定肾损害(数据未显示)，所有三组 患者肾小球滤过率未受利格利汀24周治疗的影响 TRA-16-35，有效期2017年7月 利格列汀：以非肾排泄途径为主的DPP-4抑制剂，无 需额外肾脏监测 1. TRAJENTA Summary of Product Characteristics. 2013.；2. Vincent SH, et al. Drug Metab Dispos 2007; 35:533538.3. Januvia Summary of Product Characteristics.

27、September 2012.4. He H, et al. Drug Metab Dispos 2009; 37: 536544.5. Galvus Summary of Product Characteristics. June 2012.6. Onglyza Summary of Product Characteristics. January 2012.7. Vipidia Summary of Product Characteristics. January 2014. 经肾脏排出的比例 其他DPP-4抑制剂均 主要经肾脏排出 其他DPP-4抑制剂均 需要在肾功能受损时 调整剂量，或不推荐 用于肾功能受损患者。 可能需要和药物相关 的肾脏监控 主要通过胆汁和肠道排出* 无需剂量调整 无需额外的药物使用监控1 60-71阿格列汀5 沙格列汀4 维格列汀3 西格列汀287 利格列汀1 * 目前全球上市的DPP-4抑制剂 数据来自多个临床研究，包括代谢产物和未变化的药物；单剂量给药后排出的14C标记的药物 % % % % % TRA-16-35，有效期2017年7月 减少肾脏监测频率可降低2型糖尿病患者医疗成本 1275 5499 808 4858 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 监测成本总