多重管理--多重管理,直击核心

1、艾塞那肽的机制疗效 GLP-1的治疗意义和作用机制 艾塞那肽的药理学特性 艾塞那肽的临床疗效 艾塞那肽的安全性 纲要 传统降糖药物难以满足治疗需求 传统降糖药物 不足以全面覆盖T2DM病理生理机制 DeFronzo教授“高血糖致病八重奏” 神经递质功能异常 胰岛素分泌 减少 胰岛细胞 胰高血糖素增加 肝糖输出增加 葡萄糖摄取降低 高血糖 肠促胰素作用降低 葡萄糖 重吸收 增加 脂质溶解 增加 SU/格列奈类/胰岛素 二甲双胍/TZD TZD *注：胃排空及碳水化合物吸收也是调节血糖的一个重要途径，糖苷酶抑制剂即通过延缓碳水化合物的吸收而降低血糖 DeFronzo, Diabetes. 2009

2、 Apr; 58(4): 773795 . TZD 2型糖尿病降糖新靶点GLP-1 - -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 延缓碳水化合物在肠道的吸收 噻唑烷二酮噻唑烷二酮 增加骨骼肌摄取葡萄糖，减少脂 肪组织分解，增强胰岛素敏感性 磺脲类磺脲类 刺激胰岛细胞分泌胰 岛素增加 双胍类双胍类 ( (二甲双胍二甲双胍) ) 增加肌肉组织摄取葡萄糖，减少 肝糖输出，改善胰岛素敏感性 Cheng AY, Fantus IG. CMAJ. 2005; 172: 213226. 格列奈格列奈 刺激胰岛细胞分 泌胰岛素增加 （胰岛素胰岛素类 、预混胰岛素、胰岛素 类似物）胰岛素替代 胰高血糖素样多肽（GLP）-1类

3、似物和DPP-4抑制剂改善葡萄糖刺激后胰岛 细胞分泌胰岛素的能力，抑制胰岛细胞分泌胰高血糖素，减缓胃排空 胰岛素 葡萄糖 依赖性 胰腺 周围组织 摄取葡萄 糖增加 骨骼肌 空腹、餐后 血糖 GLP-1在人体内多靶点作用 GLP-1: 胰高血糖素样肽-1 食物摄入 胃肠道 Adapted from: 1. Drucker DJ. Cell Metab 2006; 3:15365. 2. Ludwig DS. J Am Med Ass 2002;287: 241423. 3. Dunning BE, Gerich JE. Endo Rev 2007;28:253-83. GLP-1 胰高血糖素 肝

4、糖 输出 肝 糖原合成 糖异生 降低饥 饿信号 脑 体重改变 胃排空 胃 餐后血糖 GLP-1的治疗意义和作用机制 艾塞那肽的药理学特性 艾塞那肽的临床疗效 艾塞那肽的安全性 纲要 艾塞那肽的研发 John Eng, et al.The Journal of Biological Chemistry. 1992;267(11):7402-7406. 1992年，约翰.恩利用一种新的化学标记方法分析希拉毒蜥唾液样本，发现一个峰值含 有一种新的肽类激素，称为exendin-4 它的结构与人体内的GLP-1约有50的同源性 可以与人的GLP-1受体相结合，并有调节血糖的能力，但是不容易被DPP-IV

5、切断 艾塞那肽：分子结构改良 不被DPP-4酶降解 John Eng, et al.The Journal of Biological Chemistry. 1992;267(11):7402-7406. 艾塞那肽不被DPP-4降解 艾塞那肽在循环中滞留的时间 长于天然GLP-1 Log Mean (SE) Plasma GLP-1 (pM) 50 nmol 5 nmol 0.5 nmol 一次性皮下注射后的时间 (小时) Log Mean (SE) Plasma Exendin-4 (pM) Exendin-4 GLP-1 0123456 0 10 100 1000 10000 100000

6、 0123456 0 10 100 1000 10000 100000 Adapted from Parkes D, et al. Drg Dev Res. 2001;53:260-267. 一次性皮下注射后的时间 (小时) p0.05 Time (h)4A8Anoon4P8P12A4A 注射 艾塞那肽 bid 10 mcg 100 80 60 40 20 0 血浆艾塞那肽 (pM) * 注射 Blase E, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:570-577 艾塞那肽，一天两次注射 First exenatide twice daily injection; S

7、econd exenatide twice daily injection 艾塞那肽药代动力学 吸收、分布 艾塞那肽注射液说明书. Fineman,et al,Clin Pharmacokinet. 2011 Jan;50(1):65-74 Kolterman,et al,Am J Health-Syst Pharm. 2005;62(2):173-181 吸收、分布吸收、分布 （皮下注射）（皮下注射） 中位血浆浓度峰值的时间2.1小时 平均表观分布容积28.3L 最大峰浓度（Cmax） （10mcg 时） 211pg/mL 平均曲线下面积（AUC0-inf） （10mcg时） 1036pgh

8、/mL 在5-10 mcg的治疗剂量范围内艾塞那肽的暴露 (AUC)按比例增加，但Cmax值增 加比相应比例少 在腹部、大腿或上臂皮下注射艾塞那肽后暴露量相似。 艾塞那肽药代动力学 代谢、消除 代谢、消除代谢、消除 平均终末半衰期2.4小时 平均表观清除率9.1L/h 葡萄糖调节效应持续6小时 给药后可测到艾塞那肽浓度时间持续10小时 主要通过肾小球滤过及随后的蛋白水解而消除 给药后10小时艾塞那肽浓度仍可测 艾塞那肽注射液说明书. Fineman,et al,Clin Pharmacokinet. 2011 Jan;50(1):65-74 Kolterman,et al,Am J Healt

9、h-Syst Pharm. 2005;62(2):173-181 GLP-1的治疗意义和作用机制 艾塞那肽的药理学特性 艾塞那肽的临床疗效 艾塞那肽的安全性 纲要 Flint A,et al.J Clin Invest.1998;101:515-520. Larsson H,et al.Acta Physiol Scand.1997;160:413-422. Nauck MA,et al.Diabetologia.1996;39:1546-1553. Drucker DJ.Diabetes.1998;47:159-169 艾塞那肽：多靶点调节血糖 持续血糖控制，体重改变，低血糖风险低 艾塞那肽

10、显著降低三餐后血糖 一项纳入30名研究对象的随机试验，30名予以二甲双胍联合噻唑烷二酮降糖治疗的患者被随机分为两组，加 用艾塞那肽（n=17）和安慰剂（n=13），治疗两周后对比24小时血糖监测结果。 Schwartz SL, et al. Clin Ther 2008;30:858-67. 艾塞那肽艾塞那肽 10g 来自三个AMIGO研究的患者进入开放延伸试验，经过5g艾塞那肽BID4周 的治疗后，剂量调整为10g艾塞那肽BID，试验周期3年。患者维持先前 的二甲双胍和/或磺脲治疗方案。 Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286

11、. AMIGO研究开放延伸试验中患者基线HbA1c为8.2%，在二甲双胍和（或）磺脲类基础上联合 艾塞那肽治疗，HbA1c在治疗3年后显著降低1.0%。. 10 9 8 7 6 0 26 52 78 104 130 156 治疗时间(周) 平均HbA1c（%） 3年年 HbA1c降低降低1.0%* 12周时周时 HbA1c降低降低1.1% 5 4 艾塞那肽长期治疗降糖效力保持不变 来自三个AMIGO研究的患者进入开放延伸试验，经过5g艾塞那肽BID 4周的 治疗后，剂量调整为10g艾塞那肽BID，试验周期3年。患者维持先前的二甲 双胍和/或磺脲治疗方案。 Klonoff DC, et al.

12、Curr Med Res Opin 2008;24:275-286. 100% 80% 60% 40% 20% 0% 84%患者患者 体重减轻体重减轻 50%患者患者 体重减轻体重减轻 至少至少5% AMIGO研究开放延伸试验中患者基线体重为99.31.2kg，次要终点时84%患者体重减轻， 50%患者体重减轻至少5%。n=217,*p0.0001 艾塞那肽治疗长期持续减轻患者体重 -1 -2 -3 -4 -5 0 26 52 78 104 130 156 治疗时间（周） 体重变化（kg） 3年减重年减重 5.3kg* 12周时减重周时减重 1.6kg Nauck MA,et al.Diabe

13、tologia.2007;50(2):259-267; 2.Heine RJ,et al.Ann Intern Med.2005;143(8):559-569; Barnett AH,et al.Clin Ther.2007;29(11):2333-2348; 4.Bunck MC,et al.Diabetes Care.2009;32(5):762-768. 门冬胰岛素门冬胰岛素30/70 BID 剂量按降糖所需剂量按降糖所需艾塞那肽艾塞那肽10g BID甘精胰岛素甘精胰岛素 起始剂量起始剂量10IU QD 按需上调剂量按需上调剂量 0 -0.5 -1 -1.5 HbA1c变化(%) -1.

14、0 -1.1 -1.4 -0.8 -0.9 -1.1 -1.4 -0.7 二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类1 52周 n=253 n=248 基线=8.6% 基线=8.6% 二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类2 26周 n=275 n=260 基线=8.2% 基线=8.3% 二甲双胍二甲双胍/磺脲类磺脲类3 32周 n=138 交叉试验 基线=8.9% 基线=9.0% 二甲双胍二甲双胍4 52周 n=36 n=33 基线=7.6% 基线=7.4% 口服降糖药控糖不佳时，加用艾塞那肽： 降糖疗效与胰岛素相当 6 4 2 0 -2 -4 -6 体重变化（kg） +2.9 -2.5 -2.3 -1.6 -

15、3.6 +1.0 +0.6 +1.8 P0.001P0.001 P0.0001P0.0001 Nauck MA,et al.Diabetologia.2007;50(2):259-267; 2.Heine RJ,et al.Ann Intern Med.2005;143(8):559-569; Barnett AH,et al.Clin Ther.2007;29(11):2333-2348; 4.Bunck MC,et al.Diabetes Care.2009;32(5):762-768. 门冬胰岛素门冬胰岛素30/70 BID 剂量按降糖所需剂量按降糖所需艾塞那肽艾塞那肽10g BID甘精

16、胰岛素甘精胰岛素 起始剂量起始剂量10IU QD 按需上调剂量按需上调剂量 5kg4kg2kg5kg 二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类1 52周 n=253 n=248 基线=86kg 基线=83kg 二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类2 26周 n=275 n=260 基线=88kg 基线=88kg 二甲双胍二甲双胍/磺脲类磺脲类3 32周 n=138 交叉试验 基线=86kg 基线=84kg 二甲双胍二甲双胍4 52周 n=36 n=33 基线=91kg 基线=92kg 口服降糖药控糖不佳时，加用艾塞那肽： 与胰岛素比较，明显体重改变 Fehse F, et al. J Clin Endocri

17、nol Metab. 2005;90:5991-5997. 艾塞那肽：恢复细胞正常的 胰岛素分泌方式 2型糖尿病患者13名，健康受试者12名。分别接受艾塞那肽或生理盐水输注300分钟，在 180分钟时使葡萄糖浓度达到峰值，然后观察胰岛素分泌情况。 艾塞那肽长期治疗显著改善 HOMA-指数 Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286. AMIGO和开放性延伸研究3年数据，二甲双胍和（或）磺脲治疗控糖不佳的2型糖尿病患 者，接受联合艾塞那肽治疗。HOMA-指数是评估细胞功能的重要指标。 GLP-1的治疗意义和作用机制 艾塞那肽的药理学特

18、性 艾塞那肽的临床疗效 艾塞那肽的安全性 纲要 GLP-1在2型糖尿病中的作用 是葡萄糖依赖的 胰高糖素 (pmol/L) 300 200 100 0 胰岛素 (pmol/L) 时间 (min) -30 060120180240 * * * * * * * * 葡萄糖 (mg/dL) 270 180 90 0 -30 060120180240 * * * * * * * 时间 (min) -30 060120180240 20 10 0 时间 (min) * * * * 安慰剂 GLP-1 安慰剂 GLP-1 安慰剂 GLP-1 安慰剂 GLP-1 Nauck MA, et al. Diabe

19、tologia. 1993;36:741-744. N=10; Mean SEM; *p0-214-1628-30 时间（周） 艾塞那肽10g一天两次，治疗30周，n=268 恶心副作用的发生率随治疗时间的延长而减少 Fineman,et al.Diabetes Metab Res Rev 2004;20(5):411-417; Ellero C,et al.Diabetic Med.2010;27:1168-1173. 如何减少恶心、呕吐副作用？ 治疗初期逐渐增加剂量 第一个月为5g bid，然后再增加至10g bid1 清淡饮食，减少进餐食物份量，防止过饱 可调整注射至饭前15分钟 不应在

20、餐后注射本品 有研究证明短期服用抗呕吐药物可预防恶心发生2 艾塞那肽治疗T2DM3.5年 未发现对心血管危险因素的不利影响 平均变化 (%) n=151 甘油三酯 低密度 脂蛋白 P=0.0003 +24%+24% -5%-5%-6%-6% -12%-12% -20 -15 -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 收缩压 舒张压 - 4%- 4% -2%-2% P=0.0007 P0.0001 P0.0001 P0.0001 P=0.0063 高密度 脂蛋白 总胆固醇 来自三个AMIGO研究的患者进入开放延伸试验，经过5g艾塞那肽BID 4周的治疗后，剂量 调整为10g艾塞那肽BI

21、D，试验周期3年。患者维持先前的二甲双胍和/或磺脲治疗方案 Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286. 艾塞那肽vs. 胰岛素心血管风险更低 Paul et al. Cardiovascular Diabetology (2015) 14:10 一项回顾性研究，纳入39,225 例T2DM患者，中位随访3.5年，评估艾塞那肽BID或胰岛素长期治疗的心 衰，心梗和卒中风险。结果显示，艾塞那肽组心血管风险较胰岛素组更低 艾塞那肽组相对胰岛素组心血管风险情况 -61% -50% -52% -70 -60 -50 -40 -30 -20

22、 -10 0 心衰心梗卒中 相对胰岛素风险下降百分比% P0.01vs. 胰岛素 华法林华法林T Tmax max约延迟了 约延迟了2 2小时，未小时，未观察到华法林观察到华法林S-S-和和R-R-对映体对映体 CmaxCmax或或AUCAUC的临床相关作用。本品不改变华法林的药效的临床相关作用。本品不改变华法林的药效 学（根据学（根据INRINR反应评估）反应评估）特性特性 药物相互作用 对对乙酰氨基酚乙酰氨基酚AUCAUC分别减少分别减少21%21%、23%23%、24%24%和和14%14%，CCmax max分别下降 分别下降 了了37%37%、56%56%、54%54%和和41%41

23、%；T Tmax max从单独使用的 从单独使用的0.60.6小时的分别延长至小时的分别延长至 0.90.9、4.24.2、3.3h3.3h和和1.61.6小时小时 可降低洛伐丁可降低洛伐丁AUCAUC和和cmaxcmax分别约分别约40%40%和和28%28%， Tmax Tmax延迟延迟4h, 4h, 已服用已服用 HMG-CoAHMG-CoA再加用艾塞那肽时血脂与基线比无变化再加用艾塞那肽时血脂与基线比无变化 洛伐他丁 赖诺普利 不改变不改变AUCAUC和和cmaxcmax，TmaxTmax延迟延迟2h2h，患者，患者24h24h平均收缩平均收缩 压和舒张压没改变压和舒张压没改变 可降低

24、地高辛的可降低地高辛的cmax17%, Tmaxcmax17%, Tmax延迟延迟 2.5h,AUC2.5h,AUC无变化无变化 地高辛 华法林 对乙酰 氨基酚 艾塞那肽减少他汀AUC 但不影响降脂效果 Kothare PA. Int J Clin Pharmacol Ther. 2007 Feb;45(2):114-20. LS GMean LS Gmean Ratio 参数(单位) 洛伐他汀+ 艾塞那肽 (n=17) 洛伐他汀 (n=21) 洛伐他汀+艾 塞那肽 洛伐他汀 90%CI (低,高) AUC0- (ng*h/ml)25.3242.220.60(0.50,0.71) Cmax(n

25、g/ml)3.915.420.72(0.57,0.91) 样本量(n)和LS Mean(mg/dl) 不同治疗间 95% CI mg/dl 他汀类分类 安慰剂 BID 艾塞那肽10 g BID 洛伐他汀 n811 LDL-4.3-7.6(-38.7,32.0) HDL5.73.9(-9.6,6.1) 甘油三酯-40.829.1(-13.1,152.9) 总胆固醇-2.55.0(-32.6,47.6) 比较单独给予洛伐他汀（第一天）及联合艾塞 那肽（第四天）时的AUC0- 和 Cmax 洛伐他汀联合安慰剂或艾塞那肽（10g，bid） 治疗患者，基线至30周时的血脂变化。 LS Gmean=最小二

26、乘法几何平均数,CI=可信区间 在两个研究中探索艾塞那肽与他汀类潜在的相互作用。 在健康受试者中，艾塞那肽降低洛伐他汀的AUC0-达40%，降低Cmax达28%，且Tmax延迟约4h。 在为期30周的他汀类+艾塞那肽或他汀类+安慰剂的研究中，两组降血脂的疗效无显著差异。 艾塞那肽在肾功能不全患者的药代动力学 Linnebjerg H, et al. Br J Clin Pharmacol ,64(3):317327. 在轻、中度肾功能不全（肌酐清除率3080mL/min）患者中，艾塞那肽的清除率仅有轻微下降，因此 不需要调整艾塞那肽剂量。 但在需要透析治疗的终末期肾病患者中，艾塞那肽平均清除率下降至0.9L/h，因此，需要透析治疗的终 末期肾病患者不宜使用艾塞那肽。 数值表示为均数（极差）或中位数（极差） AUC0-：至无穷大时间的AUC；CLP/F：表现全身血浆清除率；VZ/F：表现稳态分布容积 参数 平均值（%） 健康人轻度肾功能不全中度肾功能不全终末期肾病 n 88518 剂量（ug） 10105105 峰浓度（pg/ml） 821（61.0）470（24.6）202（19.9）353601（69.4） AUC0-（pg h/ml）2930（31.4） 2080（17.4）1150（15.