医学交流课件：常用吸入型糖皮质激素药理学特性

1、常用吸入型糖皮质激素 药理学特性 安全性/耐受性/ 最小化未来风险 疗效/ 当前控制 p 首过代谢高 p 代谢产物无活性 p 有效雾粒输出比例高 p 适当的亲水性和亲脂性 p 起效快 p 局部抗炎效果强 H.Derendorf,et al, Eur Respir J.2006;281042-1050. 布地奈德 1.Pedersen S et al.Allergy 1997;52:1-34; 2.Teng XW et al.Int J Pharm 2003;259:129-141. 3.Miller-Larsson A et al.Drug Metab Dispos. 1998;26:623-

2、30. 4.Brattsand R et al. Clin Ther.2003;25:28-41 5.Hochhaus G et al. Clin Pharmacol 1997; 37:881892 二丙酸倍氯米松 16 和17位加入亲脂基团1 - 16位与17位的双羟基转化为缩醛、缩酮结构后， 则其抗炎作用加强，局部作用加强，脂溶性加强。 -22R构型的活性约为其差向异构体22S构型的2倍。 21位加入羟基基团 - 独特的酯化作用和亲水性 O HO C = O CH2OCOC2H5 OCOC2H5 CH3 O HO C = O CH2OCOC2H5 OCOC2H5 CH3 H O HO C

3、= O CH2OH O O H C H C3H7 16 和17位加入亲脂基团2 -17位丙酸，21位也是丙酸，一定要脱21位丙 酸，如果脱17位，就不能起到局部作用。 - 9位加CL，加入卤素可能导致药物在全身分 布如脂肪组织中增加甚至透过血脑屏障。 BUD BDP 与脂肪酸可逆地共价结合 高亲脂性和适当的水溶性 对受体的高亲和力 1. Edsbcker S. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98(6):523-36. 2. Miller-Larsson et al, Clin Ther. 2003; 25 Suppl C:C28-41. 3. H.Der

4、endorf,et al, Eur Respir J.2006;281042-1050. 水溶性1 (ug/ml) 脂溶性 2 (log P) 溶解时间1相对受体亲和力3 二丙酸倍氯米松0.134.405hr53 布地奈德163.246min935 丙酸氟替卡松 0.144.208hr1800 到达气道组织，作用在炎性细胞到达气道组织，作用在炎性细胞 溶解 Edsbcker S et al. Airway selectivity: an update of pharmacokinetic factors affecting local and systemic disposition of i

5、nhaled steroids. Basic Clin Pharmacol Toxicol.2006;98:523-36 纤毛运动变为痰液 代谢 与受体相 互作用 摄取 气道动力学 沉积 适度水溶性保证快 速透过 ASL 适度脂溶性快速透 过细胞膜 （ASL） 布地奈德 布地奈德 3小时 丙酸氟替卡松 12小时 二丙酸倍氯米松 3天内 莫米他松 7小时 1.Reichmuth D Drugs Today 2001; 37:300 2.Engel T,et al. Allergy.1991;46:547-553 55 60 65 70 75 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 布地奈德 16

6、00 g 安慰剂 时间时间 (小时) *吸入治疗4,5,6,7,8,9h后 布地奈德vs安慰剂 P0.05 FEV1 % 预计值预计值 单剂布地奈德引起FEV1%的快速改善2 BUD BDP 一项随机、双盲研究，纳入30例成年哮喘稳定期患者，随机吸入布地奈德1600g或安 慰剂，测定吸入前和吸入9h内的肺功能变化情况（包括 FEV1,FVC,PEF,MEF75,MEF50,MEF25） * * * * * * 不同鼻用糖皮质激素起效时间表1 卞如濂，唐法娣主编，呼吸管理学新论，北京；人民卫生出版社，2004; 56 药物药物 受体结合力受体结合力 人皮肤变白作人皮肤变白作 用用* 大鼠肺组织人

7、肺组织 全身用 地塞米松 111 吸入型 二丙酸倍氯米松 2.30.4600 吸入型 布地奈德 7.89.4980 *人皮肤变白试验可反应吸入糖皮质激素的局部抗炎效果，通常用其预测抗哮喘治疗的抗炎强度 消化道消化道 肠道吸收肠道吸收 肝肝 全身全身血液循环血液循环 首过代谢率首过代谢率90% 经口和咽部吞咽经口和咽部吞咽 50-90% 经口生物利用度经口生物利用度 布地奈德布地奈德 二丙酸倍氯米松二丙酸倍氯米松 首过代谢率首过代谢率70% 肾脏清除肾脏清除 二丙酸倍氯米松代谢产物17-单丙酸倍氯米松抗炎效能 大于二丙酸倍氯米松 1. Derendorf H, et al. Eur Respir

8、 J 2006; 28: 10421050 2. Lipworth BJ. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy. Arch Intern Med, 1999, 159: 941-955. 二丙酸倍氯米松二丙酸倍氯米松布地奈德布地奈德 糖皮质激素受体亲和力低，只有布地奈德的1/23亲和力高 水溶性低，为0.1mg/L高，为14mg/L 粘膜组织结合气道粘液中浓度低，与粘膜组 织结合少，气道内滞留时间短 气道粘液中浓度高，与粘膜组 织结合多，明显延长气道内滞 留时间 局部抗炎作用较弱较强 生物利用度高，约20%，进入

9、血液循环的 可能性大 低，约6%-10%，较少进入血 液循环 消除速率低，仅0.18L/min高，约为1.4L/min 分布容积1.3L/kg2.7L/kg 清除半衰期（h）6.5h*2.8h 卞如濂. 中国实用儿科杂志, 2000, 15(7): 440-441. 全身作用小全身作用小 局部抗炎效果强局部抗炎效果强 FEV1平均值 * 两组相比，治疗8周后，P0.05 吸入布地奈德治疗哮喘FEV1改善情况较二丙酸倍氯米松更明显 Ohaju-Obodo JO, et al. WAJM, 2005, 24(3): 190-195. * 两组相比， 治疗8周后P0.05 PEF平均值 吸入布地奈德

10、治疗哮喘PEF改善较二丙酸倍氯米松更明显 一项为期8周纳入109例16岁轻到中度哮喘患者(2周导入期后随机分组)的前瞻性开放标签随机研究，其中吸入布地奈德组55例，每天 晚上一次吸入布地奈德400g，吸入二丙酸倍氯米松pMDI组54例，每天早晚各一次吸入二丙酸倍氯米松400g，观察两组哮喘症状控 制状况等，结果显示，吸入布地奈德治疗8周后FEV1和PEF改善较二丙酸倍氯米松更明显。 哮喘症状评价指哮喘症状评价指 标标 治疗组治疗组Run-in期期治疗后治疗后4周周治疗后治疗后8w 治疗后治疗后8周与导周与导 入期值比较的入期值比较的P 值值* 晚上觉醒次数BDP组6.673.722.520.0

11、001 BUD组6.762.551.340.0001 早晨发作次数*BDP组4.472.121.710.0001 BUD组4.262.450.810.0001 白天发作次数BDP组10.284.042.730.0001 BUD组11.004.852.540.0001 早晨PEFBDP组287.7332.9352.50.0001 BUD组299.2360.3396.80.0001 夜间PEF*BDP组293.6330.7354.10.0001 BUD组309.0352.4403.60.0001 2激动剂的使用BDP组21.3712.578.00.0001 BUD组21.8311.654.590.

12、0001 P值*：两组之间的改变值（治疗后8周与导入期的值）相比，P0.05 Ohaju-Obodo JO, et al. WAJM, 2005, 24(3): 190-195. BUDBUD组患者组患者6 6周时哮喘发作率明显低于周时哮喘发作率明显低于BDPBDP Miyamoto T, et al. Respirology, 2001, 6: 27-35. 研究终点时： 200ug布地奈德vs丙酸倍氯米松：P=0.037 800g布地奈德vs丙酸倍氯米松：P0.001 高剂量高剂量( (800ug) )布地奈德组较二丙酸倍氯米松组布地奈德组较二丙酸倍氯米松组 明显改善明显改善PEFPEF日

13、变异率日变异率 *800ug布地奈德 200ug布地奈德 丙酸倍氯米松 *800ug布地奈德vs丙酸倍氯米松在研究终点(第六周)：P0.001 一项为期6周纳入开放标签，随机，平行小组研究纳入350例中度哮喘成人 (2周导入期后随机分组)，一组吸入布地奈德200ugTurbuhaler组， n=104(100g 吸入布地奈德 Bid )，一组吸入布地奈德800ugTurbuhaler组 (400g 吸入布地奈德 Bid )，n=112，一组吸入二丙酸倍氯米松pMDI组 (100g 吸入二丙酸倍氯米松一天四次)n=106，观察肺功能检测结果、哮喘 控制症状评分表等，结果显示，高剂量(800ug/

14、d)布地奈德组较二丙酸倍氯 米松组明显改善PEF日变异率，BUD组患者哮喘发作率明显低于BDP。 无症状患者比例(%) 在在轻轻中度哮喘成年患者中，与吸入二丙酸倍氯米松相比，中度哮喘成年患者中，与吸入二丙酸倍氯米松相比， 吸入布地奈德改善肺功能和症状更显著吸入布地奈德改善肺功能和症状更显著1,2； 高剂量高剂量(800ug/d)布地奈德较二丙酸倍氯米松组改善哮喘布地奈德较二丙酸倍氯米松组改善哮喘 患者肺功能效果更好患者肺功能效果更好2。 1. Ohaju-Obodo JO, et al. WAJM, 2005, 24(3): 190-195. 2. Miyamoto T, et al. Res

15、pirology, 2001, 6: 27-35. 适中的亲脂、亲水性，容易肺吸收，快速起效， 气道选择性高, 抗炎作用持久， 分布容积小、半衰期短，全身作用小， 疗效和安全性达到平衡状态1。 在轻中度哮喘成年患者中，与吸入BDP相比吸入布地奈德改善肺功能和症状更显著2,3； 高剂量(800ug/d)布地奈德较BDP 改善哮喘患者肺功能效果更好3。 1. H.Derendorf,et al, Eur Respir J.2006;281042-1050. 2. Ohaju-Obodo JO, et al. WAJM, 2005, 24(3): 190-195. 3. Miyamoto T, et

16、 al. Respirology, 2001, 6: 27-35. 普米克普米克令舒令舒简明处方资料简明处方资料 API 【适应症】 治疗支气管哮喘。 可替代或减少口服类固醇治疗。 建议在其他方式给予类固醇治疗不适合时应用吸入用布地奈德混悬液。 【用法用量】 使用方法详见“如何使用普米克令舒？” 吸入用布地奈德混悬液。 如果发生哮喘恶化，布地奈德每天用药次数和(或)总量需要增加。 吸入用布地奈德混悬液应经合适的雾化器给药。根据不同的雾化器，病人实际吸入的剂量 为标示量的4060%。雾化时间和输出药量取决于流速、雾化器容积和药液容量。对大多 数雾化器，适当的药液容量为24毫升。 吸入用布地奈德混

17、悬液在贮存中会发生一些沉积。如果在振荡后，不能形成完全稳定的悬 浮，则应丢弃。 起始剂量、严重哮喘期或减少口服糖皮质激素时的剂量： 成人：一次12mg，一天二次。 儿童：一次0.51mg，一天二次。 维持剂量 维持剂量应个体化，应是使病人保持无症状的最低剂量。 建议剂量： 成人：一次0.51mg，一天二次。 儿童：一次0.250.5mg，一天二次。 普米克普米克令舒令舒简明处方资料简明处方资料 API 【不良反应】 在使用吸入用布地奈德混悬液治疗的儿童患者中曾报告过下列不良反应。 常见的不良反应发生率基于三项在美国进行的双盲，安慰剂对照临床研究，共计945名年 龄在12个月到8岁患者（其中12

18、个月至2岁患者98名，2至4岁患者225名，4至8岁患者622 名）接受吸入用布地奈德混悬液（每日0.25到1mg，为期12周）或安慰剂的治疗。吸入用 布地奈德混悬液组不良事件的发生率和性质与安慰剂组相当。样本中含有605例男性患者 和340例女性患者。患者报告的发生率3%的不良事件有呼吸系统感染鼻炎、咳嗽、中耳 炎、病毒性感染、念珠菌病、胃肠炎、呕吐、腹泻、腹痛、耳感染、鼻出血、结膜炎、皮 疹等。 在至少一个药物治疗组中发生率在3%或3%以上的，且在吸入用布地奈德混悬液组发生率 超过安慰剂组的所有不良事件。 在至少一个药物治疗组中发生率在3%或3%以上的，且其在吸入用布地奈德混悬液组发生 率相当或低于安慰剂组的所有不良事件：发热、鼻窦炎、疼痛、咽炎、支气管痉挛、支气 管炎和头痛。 普米克普米克令舒令舒简明处方资料简明处方资料 API 【禁忌】 对布地奈德或任何其它成分过敏者。 【注意事项】 运动员慎用。 服类固醇停药期间，一些患者可能出现口服类固醇撤药相关的症