医学交流课件：慢阻肺的全程管理：从急性加重期到稳定期

1、慢阻肺急性加重高风险患者的 仅供医疗专业人士参考 声 明 u信必可在中国被批准的适应症： 1. 哮喘：本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效2-受体激动剂的哮喘病人的常规治疗。 注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不适用于严重哮喘患者。 2. 慢性阻塞性肺病（慢阻肺） ：针对患有慢阻肺（FEV1预计正常值的50%）和伴有病情反 复发作恶化的患者进行对症治疗。 uPATHOS的研究对象： 研究纳入的慢阻肺人群包括确诊为慢阻肺的任何年龄、性别的患者，无预先定义的排除标准。 uPATHOS的研究设计： 基于整体人群的、回顾性、观察性、配对（1:1）队列研究 01 中国慢阻肺患者中急性加重高风险患

2、者 的比例高 02 急性加重带给患者严重的疾病负担 04 慢阻肺全程管理治疗策略的循证基础 03 优化慢阻肺治疗的思考 C 目目 录录 ONTENTS 如何识别急性加重高风险患者 GOLD2016明确指出以下三类患者属于 Global Strategy for the Diagnosis,Management,and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Updated 2016. 患者类型一： 过去1年因急性加重住院1次 患者类型三： FEV1占预计值50% 患者类型二： 过去1年急性加重2次 中国慢阻肺患者的特点 过去一年因

3、急性加重而至少住院1次的 慢阻肺患者高达 57% 43% 未住院治疗 住院治疗一次及以上 何权瀛. 中华结核和呼吸杂志，2009；32（04）：253-257 因急性加重而至少住 院1次的慢阻肺患者 高达 一项横断面调查研究，纳入2006年7-10月北京、上海、广州、成都、沈阳和西安等6个城市24家医院 723例确诊的慢阻肺患者,调查内容包括患者的社会人口学信息、目前患病情况、生命质最(采用圣乔治呼 吸问卷)、过去1年医疗资源利用情况,以及其他相关费用. n 中国慢阻肺门诊或住院患者中肺功能重度(级 664/1698例)、极重度(级419/1698例）占 简要说明 中国慢阻肺门诊或住院患者中近

4、属于 肺功能重度、极重度 陈亚红等，中华结核和呼吸杂志，2010；33（10）：750-753 级占24.7% FEV1占预计值30%级占29.4% 50%FEV1占预计值50% 级占6.8% FEV1占预计值80% 中国慢阻肺患者平均每年的 1.陈亚红等，中华结核和呼吸杂志，2010；33（10）：750-753 2.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治专家共识.国际呼吸杂志.2014.34(1):1-11. 全国慢阻肺患者治疗状况与自我认知的多中心调查显示1 中国慢阻肺患者过去1年平均急性加重次数（1-3次） 全国慢阻肺急性加重专家共识指出2 中国慢阻肺患者每年约发生约的急性加重

5、小结： 中国慢阻肺患者中急性加重高风险患者的比例高 患者类型一： 过去1年因急性加重住院1次1 患者类型三： FEV1占预计值0-1次急性加重1-2次急性加重2次 使用支气管扩张剂后每年FEV1下降值 （mL） 噻托溴铵组 安慰剂组 一项回顾性研究，纳入UPLIFT研究中4年的5992例COPD患者，随机分为噻托溴铵组与 安慰剂组，分别研究两组每年的肺功能下降变化，研究指标：FEV1、FVC等。 结论：急性加重频率越高，肺功能下降速度越快1 David MG Halpin，International Journal of COPD，2012，09（20）：653-661 28% 慢阻肺急性加重

6、造成的 1.Chen YH，Yao WZ，Cai BQ，et alChinese Medical Journal( English) ,2008,121:587-591. 2.何权瀛等.中华结核和呼吸杂志,2009;32(4)：253-257. l 中国慢阻肺急性加重住院患者平均住院费用高达11598元/人次1。 l 中国六城市慢阻肺调查，每年用于慢阻肺的直接医疗费用高达890亿人民币2。这尚不包 括直接非医疗费用和间接费用。这对于一个发展中国家而言负担沉重不言而喻2 简要说明 中国 慢阻肺患者 平均住院费用高达/人次 每年直接医疗费用高达人民币 01 中国慢阻肺患者中急性加重高风险患者 的比

7、例高 02急性加重带给患者严重的疾病负担 04 慢阻肺全程管理治疗策略的循证基础 03 优化慢阻肺治疗的思考 C 目目 录录 ONTENTS 基于对疾病本质的思考 慢阻肺的本质 慢阻肺的本质：慢性气道性疾病 慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是一种常见的以持续 气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其 气流受限呈进行性发展，与气道和肺对有毒颗 粒或气体的慢性炎性反应增强有关。急性加重 和并发症影响着疾病的严重程度。 慢性阻塞性肺疾病全球倡议2016 Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Update

8、d 2016 是慢阻肺疾病进展的 Thorax.2006;61(5):448-454. 炎症贯穿于 慢阻肺急性期和稳定期 吸烟等危险因素 炎症 稳定期慢阻肺气道 炎症 稳定期慢阻肺系统 炎症 合并症 急性加重 气道炎症反应加剧 急性加重 系统炎症反应加剧 细菌感染 病毒感染 发生 康复 炎症水平越高 6.50 8.00 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 炎症水平低炎症水平高 症状评分 炎症水平低 炎症水平高 p=0.031 一项病例对照研究，纳入29例慢阻肺患者，通过分析气道嗜酸性粒细胞比例将患者分 组为低炎症水平组(n=20)、高炎症水平组（n=9），观察指标：症状、肺功能。 Z

9、anini A, Cherubino F, Zampogna E, Croce S, Pignatti P, Spanevello A，Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015 17（10）:1155-61 症状评分：包括咳嗽、咳痰、 喘息、呼吸困难及夜间症状。 简要说明 痰嗜酸性粒细胞3%被定义为低炎症水平，痰嗜酸性粒细胞3%被定义为高炎症水平。 不断加剧最终导致急性加重发生 Wedzicha JA, et al. Lancet 2007；370：786-796. 全身性炎症 支气管狭窄 水肿；痰液 呼气性气流受限 心血管疾病急性加重症状 动态性肺过度充气

10、气道炎症发生 气道炎症加剧 诱发因素 （细菌、病毒、污染等） 急性加重后的气道炎症水平 Biomark.Med,2016;10(02):109-122 慢阻肺患者稳定期即存在气道炎症， 炎症水平 引起慢阻肺急性加重的炎症水平 引起慢阻肺的炎症水平 感染 死亡 死亡 吸烟导致炎症水平升高 早期炎症水平-感染反应 儿童 成人 老年 年龄 感染 急性加重期间气道炎症水平 急性加重前 气道炎症水平 急性加重后的 气道炎症水平 死亡 感染 GOLD指南也指出慢阻肺急性加重高风险患者的 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD

11、): teaching slide set. January 2015. From: /other-resources-gold-teaching-slide-set.html (accessed on July 2015) 嗜中性粒细胞 巨噬细胞 细胞因子 介质 介质 蛋白酶 炎症强度 非吸烟者普通吸烟者中度患者 重度患者急性加重 患者 从机制的角度看，对于慢阻肺急性加重高风险患者，无 论是急性期还是稳定期均需要抗炎治疗 急性加重高 风险患者 基于指南推荐的思考 国内外指南对慢阻肺 1 Global strategy for the diagnos

12、is, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2016. 2 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组. 中华结核和呼吸杂志. 2013;36(4):255-264. 对于慢阻肺急性加重高风险患者，推荐 ICS联合长效支气管扩张剂长期治疗1。 ICS/LABA能改善FEV1占预计值%0.05 勾建强，李强. 中国医学创新，2015,12（2）：10-12. 一项随机平行设计的研究，纳入84例中重度慢阻肺急性加重患者，随机分成三组，布地奈德组（n=29）：布 地奈德混悬液2mg，

13、2 次 /d雾化吸入；静脉甲强龙组（n=30）：静脉滴注甲泼尼龙组加用甲泼尼龙40mg，1 次 /d 静脉滴注；地塞米松组（n=25）：静脉滴注地塞米松组加用地塞米松 10 mg，1 次 /d 静脉滴注，疗程 7 天。主要观察指标：FEV1、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2及呼吸困难评分。 60.2 59.7 59.9 69.8 70.169.9 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 布地奈德2mg bid甲强龙40mg qd 地塞米松10mg qd 治疗前后PO2（mmHg） 治疗前 治疗7天 组间 p 0.05 雾化吸入布地奈德对动脉血气改善与甲强龙 一项随机对

14、照研究，纳入96例慢性阻塞性肺疾病急性加重患者，随机分成对照组（n=48）给予常规治疗（包括吸氧、抗感 染、祛痰，维持水电解质及酸碱平衡，营养支持等治疗）加上沙丁胺醇2.5mg 雾化吸入 2次/天；治疗组(n=48):常规治疗基 础上+布地奈德混悬液2mg+沙丁胺醇2.5mg 雾化吸入，2次/天；疗程均为7天。主要观察指标：呼吸困难量表、血气分析、 肺功能。 67.6% 61.2% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 治疗组对照组 FEV1占预计值百分比（%） p0.05 FEV1%：第一秒用力呼气量占预计值百分比 雾化吸入布地奈德有效改善患者肺功能 王周勇.中国当代医药.2014

15、;21(8):71-73 如何 最大程度降低当前急性 加重的影响 提高运动耐力 预防可能发生的 急性加重 急性加重期 稳定期 Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2016 减少风险 提高运动耐力 减轻症状 吸入布地奈德福莫特罗 慢阻肺的 全程管理 与单用茶碱相比，使用ICS与相关 Cyr MC et al. Br J Clin Pharmacol. 2008 Jan;65(1)40-50. 一项加拿大研究，纳

16、入加拿大魁北克省健康管理数据库中36492例50岁以上慢阻肺患者，入组患者分阶段采用单用SABA或 SAMA，及在此基础上添加茶碱（平均346mg/天）、ICS（平均818g/天）、LABA中的1-3种药物联合治疗，对于入组 前一年发生3次以上急性加重的患者平均剂量有所调整：茶碱（平均377mg/天）， ICS（平均1001g/天），所有患者最 多随访7年。主要治疗终点为中重度急性加重率。 77 84 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 ICS茶碱 p0.05 n=30413n=6156 急性加重率*（次 /100患者/年） *所有患者 注：奥克斯都保在中国许可用

17、于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资料备索） Calverley研究是一项为期12个月的、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，1022例慢阻肺患者在两周筛 选期给予强的松龙30mg qd和福莫特罗9g bid，然后被随机分配接受信必可 320/9g bid（n=254)，布地奈 德400g bid（n=257) ，福莫特罗9g bid（n=255)或安慰剂bid治疗（n=256)，4组患者均按需使用特布他 林作为缓解药。评估不同治疗方案对至首次发作时间、FEV1、症状总评分、健康相关生活质量等的影响。 Calverley PM, et al. Eur Respir J

18、2003; 22: 912-919Data on file. 布地奈德/福莫特罗与单用布地奈德相比 与沙美特罗/氟替卡松相比，长期布地奈德/福莫特罗治疗 Larsson K, et al. J Intern Med 2013; 273(6):584-94. 1.09 0.8 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 配对（1:1）治疗后的事件年发生率（患者/年） p0.0001 26.6% PATHOS研究是一项基于人群的、回顾性、观察性、配对（1:1）队列研究，从瑞典76家医疗中心入选9893例1999-2009年间诊断为 慢阻肺的患者，其中7155例使用信必可治疗（平均日剂量为568

19、 g），2738例使用沙美特罗/氟替卡松治疗（平均日剂量为783 g）， 经过倾向性评分配对后，每组各筛选出2734例基线特征类似的患者，使用Poisson回归分析法计算急性加重与肺炎的年事件率。主要是 比较信必可和沙美特罗/氟替卡松治疗慢阻肺的疗效和安全性。 0.85 0.54 0.21 0.034 0.63 0.38 0.15 0.027 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 布地奈德/福莫特罗（n=2734) 沙美特罗/氟替卡松（n=2734） 配对（1:1）治疗后的事件年发生率（患者/年） *所有急性加重 口服糖皮质激素急诊使用抗生素住院治疗 25.9% 29.6% 28.6% 20

20、.6% 各组间p0.0001 *各亚组急性加重 如何 最大程度降低当前急性 加重的影响 提高运动耐力 预防可能发生的 急性加重 急性加重期 稳定期 Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2016 减少风险 提高运动耐力 减轻症状 吸入布地奈德福莫特罗 慢阻肺的 全程管理 慢阻肺患者的症状 患者比例 (%) Partridge MR, et al. Curr Med Res Opin 2009;25:2043-4

21、8. 说不清 午间晚间晨间夜间下午 无特定时间 37 4 9 21 25 28 9 46 11 16 27 34 17 7 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 P0.001（所有患者）“晨间”vs“午间”、“下午”、“晚间”、“夜间” 、“说不清” P= 0.006（所有患者） “晨间”vs“无特定时间” P0.001（重度患者）“晨间”vs“午间” 慢阻肺症状较通常更为严重的时间 37%的慢阻肺患者表示晨间症状较其他时刻更为严重。 73%的重度慢阻肺患者被晨间活动相关问题所困扰。 一项网络问卷调查，调查了803例来自欧洲和美国的慢阻肺患者，其中包括289例重度患者，

22、评估慢阻肺 患者症状的日间变化。 所有患者（n=803） 重度患者（n=289） 0.10 0.04 0.11 0.04 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12 布地奈德/福莫特罗组 320/9 g bid 沙美特罗/氟替卡松组 50/500g bid 布地奈德/福莫特罗与沙美特罗/氟替卡松相比， 42 Partridge MR, et al. Ther Adv Respir Dis 2009; 3(4):147-57. p 0.001 p 0.001 自给药前PEF的改变 (L/分钟) 用药后时间（分钟） 自给药前FEV1的改变 (L) p 0.001 p 0.001 1

23、2.0 6.3 16.3 9.8 用药后时间（分钟） SPPED研究是一项随机、双盲、多中心、交叉研究，入组了442例年龄40岁、吸入支气管扩张剂前FEV150%预计值的慢阻肺患者，随 机接受信必可干粉吸入剂或沙美特罗/氟替卡松干粉吸入剂治疗1周，1-2周洗脱期后，再交叉治疗1周，其中217例患者先接受信必可治 疗，再接受沙美特罗/氟替卡松治疗，225例患者先接受沙美特罗/氟替卡松治疗，再接受信必可治疗，评估信必可和沙美特罗/氟替卡松 对慢阻肺患者肺功能和晨间活动能力的影响。 SPPED研究是一项随机、双盲、多中心、交叉研究，入组了442例年龄40岁、吸入支气管扩张剂前FEV150%预计值的慢

24、阻肺患者，随机接 受信必可干粉吸入剂或沙美特罗/氟替卡松干粉吸入剂治疗1周，1-2周洗脱期后，再交叉治疗1周，其中217例患者先接受信必可治疗，再接 受沙美特罗/氟替卡松治疗，225例患者先接受沙美特罗/氟替卡松治疗，再接受信必可治疗，评估信必可和沙美特罗/氟替卡松对慢阻肺患者 肺功能和晨间活动能力的影响。 晨间日常活动能力问卷（CDLM，Capacity of Daily Living during the Morning）用以评估患者晨间活动：包括自己洗澡、自己擦身、穿衣、 吃早餐、用药后立即走动、用药后一段时间走动、完成晨间活动的困难性等6项，0-5评分，0=非常困难，5=完全无困难。

25、布地奈德/福莫特罗与沙美特罗/氟替卡松相比， 43 自基线期 CDLM问卷*总分变化 0 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30布地奈德/福莫特罗组 320/9 g bid 沙美特罗/氟替卡松组 50/500 g bid p0.05 Partridge MR, et al. Ther Adv Respir Dis 2009; 3(4):147-57. 0.22 0.12 CDLM问卷分数变化 超过0.2分被认为是具 有临床统计学意义。 布地奈德/福莫特罗较单用布地奈德及安慰剂 -0.77 -0.7 -0.27 -0.8 -0.7 -0.6 -0.5 -0.4 -0.3 -0

26、.2 -0.1 0 信必可 vs 安慰剂信必可 vs 布地奈德 信必可 vs 福莫特罗 p 0.001 p 0.001 p =0.103 症状总评分改变 注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆 性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资 料备索） 1.Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21:7481. Szafranski研究是一项为期12个月的、随机、双 盲、安慰剂对照、平行分组研究，812例慢阻肺 患者随机接受信必可320/9g bid（n=208)，布 地奈德400g bid（n=198) ，福莫特罗9g bid （n=201)或安慰剂bi

27、d治疗（n=205)，4组患者 均按需使用特布他林作为缓解药。主要终点是评 估不同治疗方案对至首次发作时间、FEV1、症状 总评分、健康相关生活质量等的影响。 布地奈德/福莫特罗与单用布地奈德或福莫特罗相比， 45 0 -1 -2 -3 -4 -5 -6 -7 3.9 c 7.5 Calverley 1（N=1022） 与安慰剂组相比，研究至12月时， SGRQ*总分的平均变化值 1. Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22(6):912-9. 2. Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21(1):74-81. 3.0 4.1 布地奈德/福莫特罗组（n=254） 布地奈德组（n=257） 福莫特罗组（n=255） *圣乔治呼吸问卷（SGRQ) 用以评估慢 阻肺患