碳青霉烯耐药的肠杆菌科管理指南

1、内容要点 多重耐药的肠杆菌科往往与 产ESBLs酶以及产碳青霉烯酶相关，这一现象也成为了全 球性的威胁。 现有的针对多重耐药的治疗推荐依据几乎都是从回顾性，非随机对照的研究中获得。 本文主要介绍多重耐药肠杆菌所带来的挑战，以及专家对其治疗所提出的建议。 为了抵制 CRE的威胁，对于产ESBLs以及MDR耐药菌中对美罗培南mic大于8小于16的 感染，保守的碳青霉烯用药策略应该被考虑。 运用抗生素的药代动力学和药效学将能使抗生素对CRE感染带来最大化的影响。 针对ESBLs所致的耐药菌感染，酶抑制剂是碳青霉烯类药物最佳的代替品。最主要的例 如哌拉西林他唑巴坦 MIC 16/4mg/ml 或更少。

2、 联合用药总体来说比单药治疗更加有效。 内容要点 耐药肺炎克雷伯对美罗培南MIC816mg 或更小时，碳青霉烯类药物可以 在药物浓度监测前提下通过加大剂量，延长给药时间等方式，联合大剂量替 加环素或多粘菌素，或氨基糖苷类药物进行治疗。 耐药肺炎克雷伯对美罗培南MIC高于816mg/ l的情况时，碳青霉烯应该不 再被推荐使用，一系列基于体外药敏的联合治疗方案应该被选择（多粘菌素， 高剂量替加环素，磷霉素以及氨基糖苷类药物。） 严格的感染控制措施以及心得治疗药物方案介绍 ESBLS b-lactams 碳青霉烯碳青霉烯：既往认为产ESBL的治疗最佳方案就是碳青霉烯碳青霉烯，这就使得在这类病人 中处

3、境变得两难。 碳青霉烯已经很长时间的被选择用于ESBLs的感染治疗，大多数研究都证实了美罗培南和 亚安培南的有效性，有少部分的研究则表明厄他培南将会是有限可选替代中的一种，因 为其可以较上述两类碳青霉烯更好的防止耐药铜绿和鲍曼的选择与产生。 但随着一些分型对厄他培南产生耐药，厄他培南被建议使用高剂量，长时间输注来应对 体外药敏实验显示(MIC) 0.25mg/l 时的感染。 酶抑制剂：酶抑制剂：内酰胺类药物联合酶抑制剂是治疗ESBLs的碳青霉烯类药物的替代方案。 虽然没有强有力的证据证实，但在临床实践中，酶抑制剂被认为在治疗ESBLs时疗效欠佳。 最近的部分研究显示相对于碳青霉烯类经验性用药，

4、内酰胺类药物联合酶抑制剂治疗 ESBLs 可能会导致接近两倍的死亡风险；但也有多中心，回顾性队列研究显示，当参照体 外药敏数据敏感时，用内酰胺药物酶抑制剂治疗ESBLs,其疗效和碳青霉烯类药物一致。 经验性治疗 怀疑是隐形肠杆菌感染 严重感染 当地流行爆发情况 危险因素 怀疑ESBLs 耐药怀疑碳青霉烯酶耐药 哌拉西林他唑巴坦 阿米卡星庆大霉素 碳青霉烯 头孢洛扎他唑巴坦 头孢他定阿维巴坦 碳青霉烯 替加环素 多粘菌素or磷霉素or庆大 霉素 头孢他定阿维巴坦 RISK FACTORS 风险因素 RISK FACTORS 风险因素 风险因素风险因素 社区获得性的社区获得性的ESBLs 医院获得

5、性的医院获得性的 ESBLs医院获得性的医院获得性的CRE 年龄70当地爆发流行当地爆发流行 糖尿病住院时间延长年龄70 Charlson index 3侵入性操作(MV)糖尿病 之前有入院经历之前有ESBL定植Charlson index 3 转院之前用过头孢菌素ICU入院经历 使用导尿管之前用过氟奎诺酮类药物侵入性操作（CVC, 内窥镜） 复发性或阻塞性尿路感染之前用过碳青霉烯之前用过头孢菌素 之前用过氨基青霉素之前用过氟奎诺酮类药物 之前用过头孢菌素之前用过碳青霉烯 之前用过氟奎诺酮类药物 最近有出现在高发流行地带 治疗推荐 ESBL Enterobacteriaceae PTZ MIC

6、16 / 4 mg/l（PTZ MIC, 派拉西林他唑巴坦的最低抑菌浓度. ） Primary BSI （原发性血液感染）（原发性血液感染）Pneumonia（肺炎（肺炎）Abdominal infection（腹腔感染（腹腔感染） Urinary tract infection（尿路感染（尿路感染） First-line therapy（一线用药（一线用药） 哌拉西林他唑巴坦（16/2 g every 24 h i.v. every 24 h i.v. (a) 美罗培南 1g q 6h i.v.（b） 厄他培南 500mg Q6h i.v.(c) 亚安培南 1g q8h i.v（d） 头孢洛

7、扎他唑巴坦 1.5g q8h i.v. 头孢他定阿维巴坦 2.5g q8h i.v. 同左 哌拉西林他唑巴坦（16/2 g every 24 h i.v. every 24 h i.v. (a) 美罗培南 1g q 6h i.v.（b） 厄他培南 500mg Q6h i.v.(c) 亚安培南 1g q8h i.v（d） 替加环素 50mg q12h i.v.（e） 头孢洛扎他唑巴坦 1.5g q8h i.v.甲硝唑 500mg q8h i.v. 头孢他定阿维巴坦 2.5g q8h i.v.甲硝唑 500mg q8h i.v. 同血流感染用药 Second-line therapy（二线用药（二

8、线用药） 碳青霉烯 i.v.阿米卡星 15- 20mgkgday i.v. 或替加环素 50mg q12 i.v.（e） 同左 同左 碳青霉烯 i.v.阿米卡星 15-20mgkg day i.v.或磷霉素 4g q6h i.v. Enterobacteriaceae PTZ MIC 16/4 mg/l and/or severe infection 美罗培南 1g q6h i.v.（b） 美罗培南 1g q6h i.v.（b） 同血流感染用药 厄他培南 500mg q6h i.v.（c）厄他培南 500mg q6h i.v.（c） 亚安培南 0.5g q6h i.v.（d）亚安培南 0.5g

9、 q6h i.v.（d） 亚安培南 1g q8h i.v.（d）亚安培南 1g q8h i.v.（d） 头孢洛扎他唑巴坦 1.5g q8h i.v.头孢洛扎他唑巴坦 1.5g q8h i.v.甲硝唑 500mg q8h i.v. 头孢他定阿维巴坦 2.5g q8h i.v.头孢他定阿维巴坦 2.5g q8h i.v.甲硝唑 500mg q8h i.v. 用药推荐 派拉西林他唑巴坦：负荷剂量（4.5g in 1 h），随后维持剂量持续注射 （16/2g 每24小时） 美罗培南：负荷剂量（1g in 1h），随后维持剂量持续注射（1 g every 6 h in 6 h) 厄他培南：维持剂量持续注

10、射（500 mg 每6小时，4小时内完成） 亚安培南：负荷剂量0.5或1g，一小时内注射完，维持剂量持续输注0.5g q6或1g q8 ，2小时内输入。 替加环素：如果替加环素mic 0.5mg/l或更少时负荷剂量100mg 一小时内 输注。随后维持剂量50mg q12. 如果替加环素mic 0.51mg/l时，负荷剂 量200 mg 一小时内输注。维持剂量100mg q12。 肺克的基因分型及耐药类型 碳青霉烯酶类型分子类型水解的底物肠杆菌科分布地理流行区域 KPC A 所有b内酰胺类肺炎克雷伯；大肠杆菌；不同的肠杆菌属美国，希腊，意大利，以色列，中国 VIM (MBLs) B除氨曲南外的所

11、有b内酰胺类肺炎克雷伯希腊，意大利 NDM (MBLs) B 除氨曲南外的所有b内酰胺类肺炎克雷伯；大肠杆菌巴尔干半岛，中东，印度次大陆 OXA-48 D 青霉素类，碳青霉烯类主要为肺炎克雷伯；不同的肠杆菌属北非，西班牙，中东 单药与联合 单药治疗与联合治疗 作者，发表时间作者，发表时间研究形式研究形式病例数病例数总体死亡率总体死亡率联合联合vs单药单药低死亡率治疗方案低死亡率治疗方案 Zarkotou et al. 38, 2011 回顾性5352.8%（感染死亡率34%）联合的死亡率较低替加环素多粘菌素 Qureshi et al.37, 2012回顾性4139%13% vs 57.8%

12、多粘菌素或替加环素碳青霉 烯 Lee et al. 45, 2012系统综述 38个研究，105个案 例36%25% vs 49% 不同联合用药方案之间死亡率 没有差异 Tumbarello et al. 36, 2012 多中心回顾性队列研究12541.60%34.1% vs 54.3% 替加环素多粘菌素美罗培 南 Daikos et al. 40, 2014 观察性研究20540%27.2% vs 44.4%碳青霉烯类的组合 Tzouvelekis et al. 41,2014系统综述20个研究的899例27.4% vs 38.4%包含美罗培南的联合治疗 Gonzalez-Padilla

13、et al. 42, 2015 观察性回顾性队列研究5038% 庆大霉素组20.7% vs 没有联合庆大霉素 37.5% De Oliveira et al. 46， 2015回顾性队列研究11844.90%51.7% vs 48.3%联合治疗并不比单药治疗好 Tumbarello et al. 39, 2015 多中心回顾性队列研究66134.10%30.4% vs 38.4%含有美罗培南的联合治疗 对产kpc酶的肺炎克雷伯治疗方案专家推 荐（剂量调整推荐基于肾功能及体外药敏数据） 对产kpc酶的肺炎克雷伯治疗方案专家 推荐（剂量调整推荐基于肾功能及体外药敏数据） 对产kpc酶的肺炎克雷伯治

14、疗方案专家 推荐（剂量调整推荐基于肾功能及体外药敏数据） KPC-Kp meropenem MIC 816 mg/l （美罗培南mic小于等于8-16的） 原发性血流感染原发性血流感染肺炎肺炎腹腔感染腹腔感染尿道感染尿道感染 美罗培南 2g q8 h i.v. 替加环素 100 mg q12 多粘菌素 4.5 mu q12 i.v.或 庆大霉 素 3-5 mgkgday i.v.或磷霉素 4g q4 i.v. 吸入性抗生素美罗培南 2g q8h i.v.+替加环素 100 mg q12 i.v.多粘菌素 4.5 MU q12 i.v 或 庆大霉素 3- 5 mgkgday i.v.或磷 霉素

15、4g q4 i.v. 美罗培南 2g q8h i.v.替加环 素 100mg q12 i.v. 多粘菌素 4.5 MU q12 i.v.或 庆大霉素 3-5 mgkgday i.v.或磷霉素 4g q4 i.v. 美罗培南 2g q8h i.v. 磷霉 素 4g q4 i.v.庆大霉素 3-5 mgkgday i.v 或 多粘菌 素 4.5 MU q12 i.v. 头孢他定阿维巴坦 2.5g q8 i.v. 头孢他定阿维巴坦 2.5g q8 i.v.头孢他定阿维巴坦 2.5g q8 i.v. 头孢他定阿维巴坦 2.5g q8 i.v. bInhaled antibiotic: colistin

16、 2 MU every 8 h or tobramycin 300 mg every 12 h or amkacin 250 mg every 24 h. 吸入性抗生素：多粘菌素 2MU q8 或 妥布霉素 300mg q12 或 阿米卡星 250mg q24 对产kpc酶的肺炎克雷伯治疗方案专家 推荐（剂量调整推荐基于肾功能及体外药敏数据） bInhaled antibiotic: colistin 2 MU every 8 h or tobramycin 300 mg every 12 h or amkacin 250 mg every 24 h. 吸入性抗生素：多粘菌素 2MU q8 或

17、 妥布霉素 300mg q12 或 阿米卡星 250mg q24 KPC-Kp meropenem MIC 816 mg/l 原发性血流感染原发性血流感染肺炎肺炎腹腔感染腹腔感染尿道感染尿道感染 替加环素 100mg q12 i.v. 多粘菌素 4.5MU q12 磷 霉素 4g i.v.或 庆大霉素 3- 5mgkgday i.v. 吸入性抗生素 多粘菌素 4.5 MU q12 i.v.替加环素 100mg q12 i.v.或 庆大霉素 3mgkgday 利 福平 600-900 mg i.v. 替加环素 100mg q12 i.v. 多粘菌素 4.5MU q12i.v. 庆大霉素 3-5m

18、gkg day或阿米卡星 1520mg/kg/day every 24h i.v 多粘菌素 4.5MU q12 i.v. 磷霉素 4g q6 i.v.复 方新诺明 20mgkgday （每6小时服用） 头孢他定阿维巴坦 2.5g q8 i.v. 头孢他定阿维巴坦 2.5g q8 i.v. 头孢他定阿维巴坦 2.5g q8 i.v.甲硝唑 头孢他定阿维巴坦 2.5g q8 i.v. 对产kpc酶的肺炎克雷伯治疗方案专家 推荐（剂量调整推荐基于肾功能及体外药敏数据） bInhaled antibiotic: colistin 2 MU every 8 h or tobramycin 300 mg

19、every 12 h or amkacin 250 mg every 24 h. 吸入性抗生素：多粘菌素 2MU q8 或 妥布霉素 300mg q12 或 阿米卡星 250mg q24 KPC-Kp meropenem MIC816mg/l Colistin-R （多粘菌素耐药情况下）（多粘菌素耐药情况下） 原发性血流感染原发性血流感染肺炎肺炎腹腔感染腹腔感染尿道感染尿道感染 替加环素 100mg q12 i.v.多粘菌素 4.5 MU q12h i.v. 利福平 600-900 mg i.v.同血流感染吸入性抗生素同血流感染同血流感染 厄他培南 500 mg q6h i.v.（4小时内输完

20、） 多尼培南 500mg q8h （1小时内输注完） 头孢他定阿维巴坦 2.5g q8 i.v. 注意事项 厄他培南：维持剂量500mg q6 持续输注4小时内输注完 美罗培南：负荷剂量 2g一小时内输注完，维持剂量持续输注2g q8h 6小时内输注完 替加环素：负荷剂量200 mg ，维持剂量100 mg q12h 多粘菌素：负荷剂量 9 MU, 维持剂量4.5MU q12h 庆大霉素：一天一次，或可阿米卡星15-20 mgkgday 代替 多尼培南：维持剂量500mg q8 1小时内输注完 复方新诺明：总剂量不变情况下，每6小时服用一次 药敏试验： 多粘菌素：MIC 2mg/l 以及更小：

21、继续使用多粘菌素。Mic大于2mgl， 考虑体外敏感 的其它抗生素。 替加环素：mic 1mgl 或更小：继续使用替加环素，如果超过1mgl 考虑其它敏感抗 生素。 磷霉素：MIC 32mg/l 或更小，考虑磷霉素，大于 32mgl 考虑其它敏感抗生素。 氨基糖苷类：对于庆大霉素，妥布霉素，mic 2mg 或阿米卡星mic 4时，考虑使用氨 基糖苷类；否则考虑其它敏感抗生素 药物信息 碳青霉烯： KPC-Kp的MIC8-16时，考虑高剂量且延长输注时间的联合治疗（联合药敏 敏感药物）。 KPC-Kp的MIC 8-16时，碳青霉烯不推荐再继续使用。但在多粘耐药或碳 青霉烯MIC 8-16时，双碳

22、青霉烯治疗方案也是一个可能的治疗方式。 药物信息 替加环素 疗效确切且耐受性好的选择 替加环素mic 1mgl时，可作为联合治疗的选择。高剂量（负荷剂量 200mg ，维持剂量100mg q12） 当 mic 1 mgl时，我们建议将替加环素替换为利福平（10mgkg day），因为其被报道和多粘菌素有协同作用。 药物信息 氨基糖苷类药物 庆大霉素联合碳青霉烯或替加环素作为治疗方案在治疗KPC-Kp 中扮演重要 角色。 庆大霉素等氨基糖苷类药物应避免与多粘菌素同时使用，因为这样会带来巨 大的肾毒性风险。 药物信息 磷霉素 对KPC-Kp 有较高的体外敏感率 与美罗培南联合有效（临床证据有限）

23、单药治疗下磷霉素极易耐药（4g q6剂量容易导致耐药） 24gday剂量可以考虑使用在重症患者身上，以及预防耐药发生的情况下。 必须注意，使用静脉注射磷霉素可能引起低钾血症和高钠离子浓度。所以磷 霉素应谨慎使用在肝硬化以及心衰的病人。 强烈建议使用静脉注射磷霉素的联合用药方案治疗MDR的肠杆科耐药菌， 特别是复杂尿路感染患者以及脓毒症（sepsis）的患者。 4g q4应被考虑用于防止耐药。（监控副作用下） 药物信息 多粘菌素 多粘菌素有很高的敏感率 肾毒性需要关注 伴同发生血清蛋白减少，肾毒性等，体液支持可以减少肾毒性，特别是重症 病人。 多粘菌素被推荐作为联合用药的一种治疗CRE 多粘菌素

24、一旦耐药，可以考虑加用利福平（协同作用） 预防 手卫生 早期识别，防止病人之间接触 主动监测，隔离（特别来自于爆发区域的患者） 护理人员集中 抗菌药物管理（ asp，又称ams） 教育 物体表面消毒清洁 洗必泰洗浴去定植 肠道去定植 Thanks 内容要点 多重耐药的肠杆菌科往往与 产ESBLs酶以及产碳青霉烯酶相关，这一现象也成为了全 球性的威胁。 现有的针对多重耐药的治疗推荐依据几乎都是从回顾性，非随机对照的研究中获得。 本文主要介绍多重耐药肠杆菌所带来的挑战，以及专家对其治疗所提出的建议。 为了抵制 CRE的威胁，对于产ESBLs以及MDR耐药菌中对美罗培南mic大于8小于16的 感染，

25、保守的碳青霉烯用药策略应该被考虑。 运用抗生素的药代动力学和药效学将能使抗生素对CRE感染带来最大化的影响。 针对ESBLs所致的耐药菌感染，酶抑制剂是碳青霉烯类药物最佳的代替品。最主要的例 如哌拉西林他唑巴坦 MIC 16/4mg/ml 或更少。 联合用药总体来说比单药治疗更加有效。 经验性治疗 怀疑是隐形肠杆菌感染 严重感染 当地流行爆发情况 危险因素 怀疑ESBLs 耐药怀疑碳青霉烯酶耐药 哌拉西林他唑巴坦 阿米卡星庆大霉素 碳青霉烯 头孢洛扎他唑巴坦 头孢他定阿维巴坦 碳青霉烯 替加环素 多粘菌素or磷霉素or庆大 霉素 头孢他定阿维巴坦 肺克的基因分型及耐药类型 碳青霉烯酶类型分子类

26、型水解的底物肠杆菌科分布地理流行区域 KPC A 所有b内酰胺类肺炎克雷伯；大肠杆菌；不同的肠杆菌属美国，希腊，意大利，以色列，中国 VIM (MBLs) B除氨曲南外的所有b内酰胺类肺炎克雷伯希腊，意大利 NDM (MBLs) B 除氨曲南外的所有b内酰胺类肺炎克雷伯；大肠杆菌巴尔干半岛，中东，印度次大陆 OXA-48 D 青霉素类，碳青霉烯类主要为肺炎克雷伯；不同的肠杆菌属北非，西班牙，中东 对产kpc酶的肺炎克雷伯治疗方案专家推 荐（剂量调整推荐基于肾功能及体外药敏数据） 对产kpc酶的肺炎克雷伯治疗方案专家 推荐（剂量调整推荐基于肾功能及体外药敏数据） KPC-Kp meropenem MIC 816 mg/l （美罗培南mic小于等于8-16的） 原发性血流感染原发性血流感染肺炎肺炎腹腔感染腹腔感染尿道感染尿