联合西普乐治疗铜绿假单胞菌感染

1、目录目录 铜绿假单胞菌现状铜绿假单胞菌现状 联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势 -内酰胺类联合西普乐内酰胺类联合西普乐治疗铜绿感染治疗铜绿感染 西普乐西普乐与氨基糖苷类比较与氨基糖苷类比较 铜绿假单胞菌现状铜绿假单胞菌现状 临床常临床常 见菌株见菌株 耐药率高耐药率高 生物膜生物膜 死亡率高死亡率高 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 是院内最常见是院内最常见 的分离菌株之的分离菌株之 一一 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 对临床常见抗对临床常见抗 菌药物耐药率菌药物耐药率 高，且多重耐高，且多重耐 药菌株逐年增药菌株逐年增 加加 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 形成生物膜，形成生物膜，

2、免受抗菌药物免受抗菌药物 破坏，成为难破坏，成为难 以治疗的多重以治疗的多重 耐药菌株耐药菌株 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 感染所致患者感染所致患者 死亡率高死亡率高 铜绿假单胞菌占院内常见分离菌株的第铜绿假单胞菌占院内常见分离菌株的第2位位 汪复等。中国感染与化疗杂志。汪复等。中国感染与化疗杂志。2006;6:289-295 铜绿假单胞菌是院内最常见的分离菌株之一铜绿假单胞菌是院内最常见的分离菌株之一 临床常临床常 见菌株见菌株 革兰氏阴性革兰氏阴性菌菌检出率检出率(%) 铜绿假单铜绿假单 胞菌胞菌 大肠埃希菌大肠埃希菌克雷伯克雷伯 菌属菌属 不动杆不动杆 菌属菌属 嗜麦芽窄嗜麦芽窄 食单胞菌

3、食单胞菌 肠杆菌属肠杆菌属 变形变形 杆菌杆菌 国内国内8所较有代表性的综合性医院联合进行细菌耐药性监测，临床分离所较有代表性的综合性医院联合进行细菌耐药性监测，临床分离 22774株细菌，其中革兰阴性菌占株细菌，其中革兰阴性菌占66.9%，革兰阳性菌占，革兰阳性菌占33.1% 铜绿假单胞菌是引起院内感染最多的非发酵菌铜绿假单胞菌是引起院内感染最多的非发酵菌 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌其他假单胞菌其他假单胞菌 20062007年度全国年度全国84家医院中非发酵革兰阴性杆菌的分布情况及家医院中非发酵革兰阴性杆菌的分布情况及 对各类抗菌药物的耐药性，共收集对各类抗菌药物的耐药性，共收集22983株临

4、床分离菌株株临床分离菌株 2006-2007年全国年全国84家医院调查显示：铜绿假单胞菌是引起院内感染最家医院调查显示：铜绿假单胞菌是引起院内感染最 多的非发酵菌多的非发酵菌 胡云建等。中国抗生素杂志。胡云建等。中国抗生素杂志。2008;33(10):597-601,646 临床常临床常 见菌株见菌株 非发酵菌构成比例非发酵菌构成比例假单胞菌属构成比例假单胞菌属构成比例 铜绿假单胞菌感染危险因素铜绿假单胞菌感染危险因素 结构性肺病结构性肺病(如：支气管扩张、肺囊肿、弥漫性如：支气管扩张、肺囊肿、弥漫性 泛支气管炎等泛支气管炎等) 应用糖皮质激素应用糖皮质激素(泼尼松泼尼松10mg/d) 过去过

5、去1个月中广谱抗生素应用个月中广谱抗生素应用7d 营养不良营养不良 外周血中性粒细胞计数外周血中性粒细胞计数5天天) 大肠埃希菌大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌(产产ESBL) 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 MSSA MRSA 多重耐药病原体多重耐药病原体 敏感敏感 菌株菌株 ATS. Am J Respir Crit Care Med.2005;171:38841. 临床常临床常 见菌株见菌株 肺炎链球菌肺炎链球菌 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 肠杆菌属肠杆菌属 肠杆菌属肠杆菌属 铜绿假单胞菌耐药机制复杂多样铜绿假单胞菌耐药机制复杂多样 Strateva T et al

6、.Journal of Medical Microbiology.2009;58:11331148. 铜绿假单胞菌能够利用已知所有的耐药机制产生耐药性铜绿假单胞菌能够利用已知所有的耐药机制产生耐药性 导致临床治疗失败导致临床治疗失败 外排泵外排泵 碳青霉烯，喹诺酮碳青霉烯，喹诺酮 耐药耐药 孔蛋白缺失孔蛋白缺失 如如OprD缺失导致碳青霉缺失导致碳青霉 烯类耐药烯类耐药 产生水解酶：产生水解酶： 1，氨基糖苷酶，氨基糖苷酶 2，ESBL(超广超广 谱谱beta-内酰胺内酰胺 酶酶) 3，碳青霉烯酶，碳青霉烯酶 耐药率高耐药率高 铜绿假单胞菌对常用药物的耐药率高铜绿假单胞菌对常用药物的耐药率高

7、铜绿假单胞菌耐药率铜绿假单胞菌耐药率(%) Mohnarin 20062007年度耐药性监测年度耐药性监测 20062007年度全国年度全国84家医院中非发酵革兰阴性杆菌的分布情况及对各类抗菌家医院中非发酵革兰阴性杆菌的分布情况及对各类抗菌 药物的耐药性，共收集药物的耐药性，共收集22983株临床分离菌株株临床分离菌株 胡云建等。中国抗生素杂志。胡云建等。中国抗生素杂志。2008;33(10):597-601,646 耐药率高耐药率高 亚胺培南亚胺培南 头孢哌酮头孢哌酮/ / 舒巴坦舒巴坦 哌拉西林哌拉西林/ / 他唑巴坦他唑巴坦 头孢他啶头孢他啶 左氧氟左氧氟 沙星沙星 头孢头孢 吡肟吡肟

8、环丙沙星环丙沙星 铜绿假单胞菌对常用药物的耐药率高铜绿假单胞菌对常用药物的耐药率高 哌拉西林哌拉西林/ 他唑巴坦他唑巴坦 头孢哌酮头孢哌酮/ 舒巴坦舒巴坦 铜绿假单胞菌耐药率铜绿假单胞菌耐药率(%) 2007年中国年中国CHINET细菌耐药性监测细菌耐药性监测 汪复等。中国感染与化疗杂志。汪复等。中国感染与化疗杂志。2008;8(5):325-333 耐药率高耐药率高 2007年年1 12月收集各医院临床分离株共月收集各医院临床分离株共36 001株，其中革兰阳性菌占株，其中革兰阳性菌占34.3%， 革兰阴性菌占革兰阴性菌占65.7%。 多重耐药铜绿假单胞菌逐年增加多重耐药铜绿假单胞菌逐年增加

9、 多重耐药率多重耐药率(%) 年年 Karlowsky JA et al.Clinical Infectious Diseases 2005; 40:S8998 本次试验中本次试验中MDR：对：对3类及类及3类以上抗菌药物同时耐药的菌株类以上抗菌药物同时耐药的菌株 多重耐药多重耐药(MDR)的铜绿假单胞菌逐年增加的铜绿假单胞菌逐年增加 耐药率高耐药率高 2001年年1-5月收集美国月收集美国27家医院临床分离铜绿假单胞菌共家医院临床分离铜绿假单胞菌共514株，依据株，依据NCCLS 测定其对常见抗菌药物的敏感性。测定其对常见抗菌药物的敏感性。 铜绿假单胞菌能够利用已知所有的耐药机铜绿假单胞菌能

10、够利用已知所有的耐药机 制对抗菌药物产生耐药性，并形成多重耐制对抗菌药物产生耐药性，并形成多重耐 药的铜绿假单胞菌药的铜绿假单胞菌 此外，游离的铜绿假单胞菌能够聚集形成此外，游离的铜绿假单胞菌能够聚集形成 群落，并分泌多糖类物质形成生物膜，形群落，并分泌多糖类物质形成生物膜，形 成一道难以突破的屏障，显著增加其耐药成一道难以突破的屏障，显著增加其耐药 性性 生物膜生物膜 生物膜生物膜(Biofilm)：细菌为适应恶劣环境而采取的一种生长方：细菌为适应恶劣环境而采取的一种生长方 式，由下列结构共同形成的膜样结构式，由下列结构共同形成的膜样结构 由胞外多糖复合物由胞外多糖复合物(藻酸盐藻酸盐) 鞭

11、毛鞭毛 IV型菌毛型菌毛 李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。2004:4(3):190-192. 生物膜生物膜 铜绿假单胞菌形成生物膜铜绿假单胞菌形成生物膜 生物膜的作用生物膜的作用 含有较高浓度的降解酶含有较高浓度的降解酶 在生物膜的保护下易开启突变耐药基因，成为难在生物膜的保护下易开启突变耐药基因，成为难 以治疗的多重耐药菌以治疗的多重耐药菌 1. 李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。2004:4(3):190-192. 2. Wozniak DJ et al. Chest. 2004;125:62s-69s. 3. Davey ME et

12、 al. Mol. Biotechnol. 2000;64:847-867. 生物膜生物膜 铜绿假单胞菌所致感染临床治疗失败率高铜绿假单胞菌所致感染临床治疗失败率高 铜绿假单胞菌血流感染患者死亡率是铜绿假单胞菌血流感染患者死亡率是MRSA死亡率的死亡率的2倍倍 铜绿假单胞菌组铜绿假单胞菌组MRSA组组 院内死亡率院内死亡率(%) Osmon s et al. Chest 2004;125:607-16. 死亡率高死亡率高 铜绿假单胞菌是临床最常见的致病菌之一铜绿假单胞菌是临床最常见的致病菌之一 居高不下的耐药率，是临床治疗铜绿感染失败的最直接原因居高不下的耐药率，是临床治疗铜绿感染失败的最直接

13、原因 多项耐药监测证实其对临床常用抗菌药物耐药率高多项耐药监测证实其对临床常用抗菌药物耐药率高 多重耐药的铜绿假单胞菌逐年增加多重耐药的铜绿假单胞菌逐年增加 铜绿假单胞菌形成生物膜，免受抗菌药物破坏，导致反复感铜绿假单胞菌形成生物膜，免受抗菌药物破坏，导致反复感 染，难以治愈，成为难以治疗的多重耐药菌染，难以治愈，成为难以治疗的多重耐药菌 铜绿假单胞菌所致感染患者死亡率高铜绿假单胞菌所致感染患者死亡率高 针对铜绿的多重耐药性，单药已经无针对铜绿的多重耐药性，单药已经无 法满足临床的需求，必须选择联合治法满足临床的需求，必须选择联合治 疗，提高成功率疗，提高成功率 目录目录 铜绿假单胞菌现状铜绿

14、假单胞菌现状 联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势 -内酰胺类联合西普乐内酰胺类联合西普乐治疗铜绿感染治疗铜绿感染 西普乐西普乐与氨基糖苷类的比较与氨基糖苷类的比较 联合治疗降低铜绿假单胞菌感染死亡率联合治疗降低铜绿假单胞菌感染死亡率 Safdar N et al.Lancet Infect Dis 2004; 4: 51927 联合用药组死亡率低于单药治疗组联合用药组死亡率低于单药治疗组10%-20% 死亡率死亡率(%) TapperHilfMendelsonIgraKuikka meta荟萃分析评估联合用药能否降低荟萃分析评估联合用药能否降低G-菌感染患者的死亡率菌

15、感染患者的死亡率 联合治疗提高临床治愈率，减少住院时间联合治疗提高临床治愈率，减少住院时间 微生物清除率微生物清除率临床治愈率临床治愈率 百分比百分比(%) 天天 住院时间住院时间 联合用药提高微生物清除率及临床治愈率联合用药提高微生物清除率及临床治愈率联合用药显著降低患者住院时间，多达联合用药显著降低患者住院时间，多达56天天 针对铜绿假单胞菌的现状，为了满足当前针对铜绿假单胞菌的现状，为了满足当前 临床的需求，需采取联合用药临床的需求，需采取联合用药 联合用药不仅能够降低死亡率，提高临床联合用药不仅能够降低死亡率，提高临床 疗效，而且得到了权威指南的推荐疗效，而且得到了权威指南的推荐 20

16、05年年ATS指南推荐指南推荐 联合用药对抗铜绿假单胞菌联合用药对抗铜绿假单胞菌 有多重耐药菌危险和所有重症感染的初始始经验治疗有多重耐药菌危险和所有重症感染的初始始经验治疗 ATS. Am J Respir Crit Care Med.2005;171.388416 联合用药联合用药 -内酰胺类：内酰胺类： 有抗假单胞菌作用的头孢菌素有抗假单胞菌作用的头孢菌素 或或 具有抗假单胞菌作用的碳青霉烯类具有抗假单胞菌作用的碳青霉烯类 或或 -内酰胺类与酶抑制剂的复合制剂内酰胺类与酶抑制剂的复合制剂 具有抗假单胞菌作用的氟喹诺酮类具有抗假单胞菌作用的氟喹诺酮类(环丙沙星环丙沙星) 400mg q8h

17、 或或 氨基糖苷类氨基糖苷类 39版热病版热病指南推荐，指南推荐， 铜绿假单胞菌严重感铜绿假单胞菌严重感 染使用抗假单胞菌染使用抗假单胞菌- 内酰胺类药物联合环内酰胺类药物联合环 丙沙星丙沙星(西普乐西普乐) 或氨或氨 基糖苷类基糖苷类 指南中明确推荐了指南中明确推荐了-内酰胺类内酰胺类 联合环丙沙星，那么指南为什联合环丙沙星，那么指南为什 么推荐其联合治疗呢？么推荐其联合治疗呢？ 目录目录 铜绿假单胞菌现状铜绿假单胞菌现状 联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势 -内酰胺类联合西普乐内酰胺类联合西普乐治疗铜绿感染治疗铜绿感染 西普乐西普乐与氨基糖苷类比较与氨基糖苷类比较

18、 -内酰胺类联合西普乐内酰胺类联合西普乐 治疗铜绿假单胞菌的优势治疗铜绿假单胞菌的优势 作用机制作用机制 降低耐药降低耐药 抗菌活性抗菌活性 临床疗效临床疗效 细胞壁细胞壁 DNA 作用机制之间的完美组合作用机制之间的完美组合 作用机制作用机制 -内酰胺类内酰胺类 环丙沙星环丙沙星 “里外夹击里外夹击”：-内酰胺类阻止细胞壁合成，西普乐内酰胺类阻止细胞壁合成，西普乐阻碍阻碍DNA复制及转录复制及转录 汪复等。实用抗感染治疗学。汪复等。实用抗感染治疗学。2004版版 -内酰胺类联合西普乐内酰胺类联合西普乐可有效降低铜绿假单可有效降低铜绿假单 胞菌突变频率胞菌突变频率 降低耐药降低耐药 突变频率突

19、变频率 10-12 10-10 10-8 10-6 10-5 突变频率降突变频率降 低低100000倍倍 单用单用： 头孢吡肟头孢吡肟、亚胺培南亚胺培南、头孢他啶头孢他啶、 哌拉西林哌拉西林-他唑巴坦突变频率为：他唑巴坦突变频率为： 10-6-10-9 10-12 Drago L et al. J Antimicrob Chemother. 2005;56:353359. 西普乐西普乐具有良好的体外协同效应具有良好的体外协同效应 抗菌活性抗菌活性 抗菌药物抗菌药物 环丙沙星环丙沙星 协同协同 （菌株数）（菌株数） 相加相加 （菌株数）（菌株数） 无关无关 （菌株数）（菌株数） 拮抗拮抗 （菌株

20、数）（菌株数） 头孢他啶头孢他啶72620 亚胺培南亚胺培南92060 美罗培南美罗培南52640 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦112040 协同：协同：1+12 相加：相加：1+1=2 无关：无关：11+12 拮抗：拮抗：1+11 杨启文等。中国实用内科杂志。杨启文等。中国实用内科杂志。2006;26(9):685-688 联合西普乐联合西普乐抗铜绿假单胞菌能够获得相加及协同效应抗铜绿假单胞菌能够获得相加及协同效应 - -内酰胺类联合西普乐内酰胺类联合西普乐具有良好的临床疗效具有良好的临床疗效(1) 临床疗效临床疗效 临床治愈率临床治愈率(%) 美罗培南美罗培南+环丙沙星环丙沙星美罗培

21、南美罗培南 比较联合用药和单药治疗晚发呼吸机相关性肺炎的效果比较联合用药和单药治疗晚发呼吸机相关性肺炎的效果 美罗培南联合西普乐美罗培南联合西普乐，能够提高单用时的临床治愈率，能够提高单用时的临床治愈率 - -内酰胺类联合西普乐内酰胺类联合西普乐具有良好的临床疗效具有良好的临床疗效(2) 临床疗效临床疗效 有效率有效率(%) 头孢他啶头孢他啶+环丙沙星环丙沙星头孢他啶头孢他啶 对对48例医院获得性铜绿假单胞菌肺炎进行治疗，将患者随机分为实验组和对照例医院获得性铜绿假单胞菌肺炎进行治疗，将患者随机分为实验组和对照 组，实验组给予头孢他啶与环丙沙星联合治疗，对照组仅给予头孢他啶，连续组，实验组给予

22、头孢他啶与环丙沙星联合治疗，对照组仅给予头孢他啶，连续 给药给药10 d，观察治疗前后两组临床症状改善情况及给药后第，观察治疗前后两组临床症状改善情况及给药后第5 d和第和第10 d痰培养痰培养 情况。情况。 谢战忠等。实用预防医学。谢战忠等。实用预防医学。2008;15(5):1527-1528 头孢他啶联合西普乐头孢他啶联合西普乐，能够提高头孢他啶单用时的有效率，能够提高头孢他啶单用时的有效率 指南推荐，铜绿假单胞菌引发的重症感染使指南推荐，铜绿假单胞菌引发的重症感染使 用环丙沙星用环丙沙星(西普乐西普乐) 或氨基糖苷类联合或氨基糖苷类联合- 内酰胺类药物内酰胺类药物 与氨基糖苷类相比，西

23、普乐与氨基糖苷类相比，西普乐是否具有优势是否具有优势 呢？呢？ 目录目录 铜绿假单胞菌现状铜绿假单胞菌现状 联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势 -内酰胺类联合西普乐内酰胺类联合西普乐治疗铜绿感染治疗铜绿感染 西普乐西普乐与氨基糖苷类比较与氨基糖苷类比较 安全性安全性 生物膜生物膜 组织穿透率组织穿透率 西普乐西普乐优于优于 氨基糖苷类氨基糖苷类 西普乐西普乐能够强力穿透铜绿假单胞菌的生物膜能够强力穿透铜绿假单胞菌的生物膜 生物膜生物膜 在感染初期，可应用大剂量或渗透性强的抗菌药物，如喹诺酮类在感染初期，可应用大剂量或渗透性强的抗菌药物，如喹诺酮类 药物药物(西普乐西普

24、乐)来来阻止和破坏阻止和破坏生物膜的形成生物膜的形成1 西普乐西普乐对于生物膜的穿透率为对于生物膜的穿透率为90%，而阿米卡星仅为，而阿米卡星仅为59%2 生物膜穿透率生物膜穿透率(%) 西普乐西普乐 阿米卡星阿米卡星 1、安树昌等。国外医学呼吸系统分册。、安树昌等。国外医学呼吸系统分册。2005;25(12):929-931 2、A. Abdi-Alia et al. Int J Antimicrob Agents. 2006;27(3):196-200 自临床分离的铜绿假单胞菌，通过生化试验进行鉴定。分析喹诺酮类、氨基糖自临床分离的铜绿假单胞菌，通过生化试验进行鉴定。分析喹诺酮类、氨基糖

25、苷类等对于铜绿的抗菌活性苷类等对于铜绿的抗菌活性 西普乐西普乐能够强效杀灭生物膜内的细菌能够强效杀灭生物膜内的细菌 显著降低显著降低2天天 完全清除致病菌时间完全清除致病菌时间 西普乐西普乐仅需仅需1天就能天就能完全清除完全清除生物膜内的细菌生物膜内的细菌 生物膜生物膜 Lee MY et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 60:782787 西普乐西普乐 阿米卡星阿米卡星 治疗由铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌引起的导管相关性感染选择适当的抗菌药治疗由铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌引起的导管相关性感染选择适当的抗菌药 物、抗菌药物浓度及疗程

26、，研究物、抗菌药物浓度及疗程，研究4种抗菌药物对于铜绿及肺炎克雷伯的抗菌活种抗菌药物对于铜绿及肺炎克雷伯的抗菌活 性性 西普乐西普乐组织浓度更高组织浓度更高 确保达到有效的杀菌浓度确保达到有效的杀菌浓度 组织穿透率组织穿透率 氨基糖苷类在氨基糖苷类在多数组织中的浓度低于血药浓度多数组织中的浓度低于血药浓度1 西普乐西普乐在人体多个组织，特别是呼吸道具有在人体多个组织，特别是呼吸道具有很高的组织浓度很高的组织浓度， 确保感染灶局部可以达到有效的杀菌浓度确保感染灶局部可以达到有效的杀菌浓度2 西普乐西普乐组织穿透指数组织穿透指数 肺泡巨噬细胞：肺泡巨噬细胞： 10.6 支气管粘膜：支气管粘膜： 1.7 上皮细胞粘膜液：上皮细胞粘膜液： 1.0 氨基糖苷组织穿透指数氨基糖苷组织穿透指数 肺组织：肺组织：10mg/d) 过去过去1个月中广谱抗生素应用个月中广谱抗生素应用7d 营养不良营养不良 外周血中性粒细胞计数外周血中性粒细胞计数2 相加：相加：1+1=2 无关：无关：11+12 拮抗：拮抗：1+11 杨启文等。中国实用内科杂志。杨启文等。中国实用内科杂志。2006;26(9):685-688 联合西普乐