老高血压治疗

1、主要内容主要内容 大剂量RAAS抑制剂在高血压治疗中的重要地位 培哚普利8mg剂量加倍，降压疗效加倍 培哚普利8mg是心血管保护的循证剂量 培哚普利8mg安全性好 循环循环RAS 血管紧张素原血管紧张素原 肾素肾素 血管紧张素血管紧张素I 转换酶转换酶 血管紧张素血管紧张素 小动脉平滑小动脉平滑 肌收缩肌收缩 交感神经交感神经 冲动发送冲动发送 醛固酮醛固酮 分分 泌泌 外周阻力外周阻力钠水潴留钠水潴留 高血压高血压 高血压与肾素高血压与肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统（醛固酮系统（RAAS） Renin Ang I Angiotensinogen Ang II Biological e

2、ffects ACE ARBs ACEIs DRIs AT1 Receptor Feedback Loop -BB - BB 利尿剂利尿剂 RAAS抑制剂的分类与作用机制抑制剂的分类与作用机制 常用RAAS阻断剂剂量范围 ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体拮抗剂。 常用常用RAASRAAS阻断剂剂量范围阻断剂剂量范围 常用常用ACEI ACEI 每日剂量每日剂量常用常用ARB ARB 每日剂量每日剂量 卡托普利75300 mg 氯沙坦 25100 mg 依那普利1040 mg缬沙坦 80320 mg 福辛普利1040 mg厄贝沙坦 75300 mg 赖诺普利1040 mg

3、 替米沙坦 2080 mg 培哚普利416 mg 奥美沙坦 2040 mg 喹那普利1040 mg 坎地沙坦832 mg 雷米普利 520 mg 伊贝沙坦 400800 mg 贝那普利1040 mg Effect of Ramipril Was Significant After Adjustment for BP and Hx Hypertension 共入组360例伴蛋白尿或慢性肾功能不全的非糖尿病患者 随机接受常规剂量贝纳普利10mg/d或滴定至最适剂量（平均20mg/d，10-40mg/d），或者常规剂量氯沙坦 50mg/d或滴定至最适剂量（平均100mg/d，50-200mg/d）治

4、疗，平均随访3.7年 ROAD研究：循证剂量显著提高临床预后 Fan Fan Hou, et al. J Am Soc Nephrol 18: 18891898, 2007 最适剂量治疗组更显著降低肾脏主要终点 主要终点：血肌酐加倍、ERSD或死亡 10mg/d 20mg/d50mg/d 100mg/d BenazaprilLosartan 首 要 终 点 事 件 发 生 率 - 51% P=0.028- 53% P=0.022 危险因素 高血压 糖尿病 组织损伤 (冠心病等) 重构 终末期病变 死亡 Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244

5、-1263. 血管紧张素 II Ang II在心血管事件链中的影响在心血管事件链中的影响 血管功能障碍 血管病变 靶器官功能异常 (心衰、肾衰) 氧化应激/ 内皮功能障碍 靶器官损害 血压升高 冠状动脉血栓冠状动脉血栓 心肌缺血心肌缺血 冠状动脉疾病冠状动脉疾病 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 内皮功能紊乱内皮功能紊乱 心肌梗死心肌梗死 心律失常和心律失常和 心肌损伤心肌损伤 心脏重构心脏重构 心室扩张心室扩张 充血性心力衰竭充血性心力衰竭 终末期心脏病终末期心脏病 危险因素危险因素: 高血压高血压 血脂异常血脂异常 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 吸烟吸烟 From Circulation 2006;114

6、:2850-70. ACEI 大剂量的大剂量的RAAS抑制剂阻断心血管事件链更全面抑制剂阻断心血管事件链更全面 ACEI同时作用于同时作用于RAS系统和缓激肽系统系统和缓激肽系统 激肽原激肽原 激肽释放酶激肽释放酶 缓激肽缓激肽(BK) BK B B2 2 受体受体 血管舒张血管舒张 一氧化氮一氧化氮 前列腺素前列腺素 EDHF tPA 无活性肽无活性肽 血管紧张素原血管紧张素原 肾素肾素 血管紧张素血管紧张素 I I Ang II AT1 受体受体 血管收缩血管收缩 增殖增殖 基质形成基质形成 醛固酮分泌醛固酮分泌 血管扩张血管扩张 抗增殖抗增殖 凋亡凋亡 ？ 血管完整性血管完整性 PAI-

7、1PAI-1 AT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体 肽链内切酶肽链内切酶 血管舒张血管舒张 抗增殖抗增殖 无活性肽无活性肽 Ang-(1-7) AT (1-7) 受体受体 ACE ACEI 激肽酶激肽酶II=ACEII=ACE ACEI ACEI具有最广泛的强适应证具有最广泛的强适应证 （JNC 7） 利尿剂利尿剂 -阻滞剂阻滞剂ACE抑制剂抑制剂ARB钙拮抗剂钙拮抗剂醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂 心力衰竭心力衰竭 心肌梗死后心肌梗死后 冠心病高危冠心病高危 糖尿病糖尿病 慢性肾病慢性肾病 预防再发中风预防再发中风 The JNC 7 Report. JAMA 2003, 289(19):2

8、560-2572 Hypertension 2003, 42(6):1206-1252 英国指南推荐： 年轻高血压患者应首选ACEI 年轻高血压患者 （小于55岁） 年龄55岁 或任何年龄的黑人患者 A*C或D A*+C 或A*+D A*+C +D 增加： 进一步的利尿剂治疗或 -受体阻滞剂或 -受体阻滞剂 考虑咨询专家建议 A=血管紧张素转换酶抑 制剂 *或ACEI不耐受时使用 ARB C=钙通道阻滞剂 D=噻嗪类利尿剂 第一步 第四步 第三步 第二步 英国国立健康研究所和英国高血压学会（BSH/NICE)高血压治疗指南 BHS/NICE guideline 2006 ACEI 的临床实践

9、13 20072007血管紧张素转换酶抑制剂在心血管病中应用的专家共识血管紧张素转换酶抑制剂在心血管病中应用的专家共识 中华医学会心血管病学分会中华医学会心血管病学分会| |中华心血管病杂志编辑委员会中华心血管病杂志编辑委员会 小小 结结 l 循证医学证明大剂量RAAS抑制剂可以降低更多的心血管 事件风险 l 高血压与RAAS系统密不可分，血管紧张素贯穿整个心 血管事件 l ACEI同时作用于RAS系统和缓激肽系统，全面阻断心血 管事件链 l ACEI具有最广泛的适应证，是年轻高血压患者的首选， 在高血压治疗中占据核心地位 主要内容主要内容 大剂量RAAS抑制剂在高血压治疗中的重要地位 培哚普

10、利8mg剂量加倍，降压疗效加倍 培哚普利8mg是心血管保护的循证剂量 培哚普利8mg安全性好 Guo w, et al .Am J Ther. 2004 May-Jun;11(3):199-205. Julius S,J Clin Hypetens 2004,6:10-17. 无论何种高血压患者无论何种高血压患者 培垛普利均能显著降压培垛普利均能显著降压 -10.5 -17.7 0 5 10 15 20 总人群 n=10,425 * * 舒张压 收缩压 *P65岁 高血压人群 n=3,010 单纯收缩期 高血压人群 n=863 高血压合并 心血管总人群 n=662 其他ACEI 疗效不佳人群

11、n=970 ARBs疗效 不佳人群 n=376 * -9.0 -11.7 * -18.4 * -8.5 * -14.3 * -2.1 * -18.9 * -19.5 * -13.3 * -6.9 * -16.2 * -9.4 培哚普利剂量加倍培哚普利剂量加倍 降压疗效加倍降压疗效加倍 Julius S,J Clin Hypetens 2004,6:10-17. -4.7 -15.0 -7.6 -8.9 0 4 8 12 16 培哚普利4mg培哚普利8mg 舒张压 收缩压 * * * * *P0.001 平均血压下降（mmHg） MG Myers. Effects on blood pressu

12、re 6 and 24 h after dosing. Can J Cardiol 1996; 12 (11): 1191-1196 培哚普利培哚普利剂量加倍剂量加倍 降压疗效加倍降压疗效加倍 -8.4 -15.9 -9.2 -11.1 0 4 8 12 16 培哚普利4mg培哚普利8mg 舒张压 收缩压 * * * * *P0.05 血压下降幅度（mmHg） 为什么培哚普利 剂量加倍、降压疗效加倍？ 循环循环ACE和组织和组织ACE 对心血管系统的影响对心血管系统的影响 Dzau VJ. Arch Interm Med. 1993;13: 937-942 肾脏肾脏肾脏肾脏 循环循环RAS 短

13、期作用短期作用 组织组织RAS 长期作用长期作用 醛固酮分泌醛固酮分泌 水水/盐重吸收盐重吸收 肾小球肾小球 内高压内高压 血管肥厚血管肥厚 血管收缩血管收缩 心脏心脏 心脏心脏 正性变时作用正性变时作用/ 致心律失常作用致心律失常作用 心肌肥厚心肌肥厚 90%以上的以上的ACE是存在于人体组织中的是存在于人体组织中的 心脏和血管壁中含有丰富的ACE,主要来自自身的 合成，可检测到其mRNA的表达 Zhuo JL, Froomes P, Casley D, et al. Circulation，1997， 96: 174-182. 循环中ACEI含量 1%-10% 组织中 ACEI含量 90%

14、-99% Cardiovascular Therapy 2009;7:3455-360 Cardiovascular Therapy 2009;7:3455-360 DD5010-11 水溶性脂溶性 组 织 亲 和 力 脂溶性的培哚普利 抑制组织型的ACE作用更强 组织型培哚普利组织型培哚普利 剂量增加，阻断剂量增加，阻断ACE的作用增加的作用增加 组织型培哚普利剂量增加与局部组织中的ACE结合更持久， 对血管紧张素转换酶的抑制作用时间也更长，阻断ACE的作 用增加，能长效平稳降压 组织型培哚普利剂量增加可显著上调内皮型一氧化氮合酶活 性，降低内皮凋亡率和血管紧张素II水平，并增加缓激肽水 平

15、，明显改善依赖内皮的血管扩张功能 Ceconi C, et al. Cardiovasc Res. 2007 Jan 1;73(1):237-46. 小小 结结 l 培哚普利显著降低高血压患者血压 l 培哚普利8mg剂量加倍，降压疗效加倍，来源于自身的脂 溶性ACEI特性，抑制组织型的ACE作用更强 l 组织型培哚普利剂量加倍，阻断ACE作用增强，并且显著 改善血管功能 主要内容主要内容 大剂量RAAS抑制剂在高血压治疗中的重要地位 培哚普利8mg剂量加倍，降压疗效加倍 培哚普利8mg是心血管保护的循证剂量 培哚普利8mg安全性好 ACEI的靶器官保护的靶器官保护 p 心脏保护作用心脏保护作用

16、 逆转逆转LVHLVH，改善心室功能，治疗心衰，降低心脏事件及死亡率，改善心室功能，治疗心衰，降低心脏事件及死亡率 p 肾脏保护作用肾脏保护作用 减少蛋白尿，延缓肾功能恶化，减少终末期肾衰发生减少蛋白尿，延缓肾功能恶化，减少终末期肾衰发生 缓解糖尿病肾病进展缓解糖尿病肾病进展 p 血管保护血管保护 改善血管内皮功能，改善动脉顺应性，延缓动脉粥样硬化进展改善血管内皮功能，改善动脉顺应性，延缓动脉粥样硬化进展 ACEIACEI的靶器官保护的循证医学证据的靶器官保护的循证医学证据 证据：证据： HOPE (ACEIHOPE (ACEI心脏预防评估心脏预防评估) ) SOLVD SOLVD（ACEIA

17、CEI左心室功能不全研究）左心室功能不全研究） AIPRI (ACEI AIPRI (ACEI治疗预防肾脏衰竭的进展治疗预防肾脏衰竭的进展) ) EUROPA EUROPA ( (ACEIACEI在在稳定性冠心病患者的研究稳定性冠心病患者的研究) ) PROTECT (ACEI PROTECT (ACEI消退血管增厚试验消退血管增厚试验) ) PROGRESS (ACEI PROGRESS (ACEI预防再卒中研究预防再卒中研究) ) 证实了证实了ACEI在显著控制降低患者血压保护靶器官，在显著控制降低患者血压保护靶器官， 降低心血管疾病死亡率和心血管事件降低心血管疾病死亡率和心血管事件 AC

18、EI是一类具有多效性作用的药物。它既可抑制 循环RAS作用发挥降血压作用 在使用较大剂量时，尤其是对组织ACE亲和力强 的ACEI，更可抑制组织RAS的过度激活而发挥对 心、肾血管的保护作用 ACEI靶器官保护具有剂量依赖性靶器官保护具有剂量依赖性 ASCOT研究中的雅施达研究中的雅施达4-8mg/日日 -比较氨氯地平比较氨氯地平/培哚普利与阿替洛尔培哚普利与阿替洛尔/苄氟噻嗪苄氟噻嗪2种抗种抗 高血压治疗方案对预防心血管事件的影响高血压治疗方案对预防心血管事件的影响 Bjorn Dahlof et al. Lancet 2005;366:895-906 氨氯地平 培哚普利(4-8mg) 阿替

19、洛尔 苄氟噻嗪 19,257 名 高血压患者 PROBE 设计 ASCOT-BPLA 研究者主导研究者主导, 国际多中心参与国际多中心参与 随机、对照研究随机、对照研究 安慰剂阿托伐他汀 10 mg 双盲 ASCOT-LLA 10,305 患者 TC 6.5 mmol/L (250 mg/dL) Bjorn Dahlof et al. Lancet 2005;366:895-906 Summary of all end points Amlodipine perindopril better Atenolol thiazide better 0.500.701.001.45 Primary N

20、on-fatal MI (incl silent) + fatal CHD Secondary Non-fatal MI (exc. Silent) +fatal CHD Total coronary end point Total CV event and procedures All-cause mortality Cardiovascular mortality Fatal and non-fatal stroke Fatal and non-fatal heart failure 2.00 0.90 (0.79-1.02) 0.87 (0.76-1.00) 0.87 (0.79-0.9

21、6) 0.84 (0.78-0.90) 0.89 (0.81-0.99) 0.76 (0.65-0.90) 0.77 (0.66-0.89) 0.84 (0.66-1.05) Unadjusted HR (95% CI) 培哚普利培哚普利8 mg显著减少心血管疾病死亡率显著减少心血管疾病死亡率 Bjorn Dahlof et al. Lancet 2005;366:895-906 EUROPA 研究中的培垛普利研究中的培垛普利8mg/日日 -培垛普利培垛普利8mg/日治疗慢性稳定性冠心病患者的日治疗慢性稳定性冠心病患者的 安全性与耐受性安全性与耐受性 EUROPA Investigators.

22、 Lancet. 2003;362:782-788. 培哚普利培哚普利 （雅施达）（雅施达） 培哚普利（雅施达）培哚普利（雅施达） 8 mg 每天一次每天一次 培哚普利使主要终点事件培哚普利使主要终点事件心血管死亡、心肌心血管死亡、心肌 梗死和复苏的心脏骤停风险降低梗死和复苏的心脏骤停风险降低20%(P=0.0003) EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-788. EUROPA研究的主要研究终点 EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-788. PREAMI研究中的雅培垛普利研究中的雅培垛普利8mg

23、/日日 -培垛普利培垛普利8mg/日治疗老年急性心梗后患者的日治疗老年急性心梗后患者的 安全性与耐受性安全性与耐受性 雅施达老年急性心梗心脏重构研究雅施达老年急性心梗心脏重构研究 M1M3M6M12 急性心肌梗死住院 筛选 入选1252例AMI后患者， 年龄65岁，LVEF尚可 安慰剂 培哚普利培哚普利8 mg 培哚普利4 mg 治疗1个月 临床检查和超声检查评估1年 接受了11 4 天充分的治疗 24小时ACEI 洗脱期 培哚普利培哚普利8 mg 治疗11个月 Ferrari R, et al. Arch Intern Med. 2006;166(6):659-66. l N=1 252 l

24、 65岁，急性心肌梗死后患者 l 培哚普利8 mg，治疗1年 左室重构：定义为左室舒张末容积（LVEDV）增加8% 0 10 20 30 40 50 60 安慰剂培哚普利8 mg 46% P0.001 Ferrari R, et al. Arch Intern Med. 2006;166(6):659-66. 培哚普利8 mg逆转急性心肌梗死后心室重构 0 左室重构的发生率（%） 培哚普利培哚普利8mg心血管保护的循证剂量心血管保护的循证剂量 1.Fox KM et al. Lancet 2003;362:782-788. 2.The PREAMI Investigators. Arch In

25、tern Med. 2006;166:659-666 3.Bjorn Dahlof et al. Lancet 2005;366:895-906 0 10 20 30 40 心血管死亡、心肌梗死 或可复苏的心脏骤停1 相对风险下降（%） 死亡、因心力衰竭 住院或左室重构2 心血管死亡3 -24% *P=0.001 氨氯地平5-10mg 培哚普利4-8mg/日 5.5年 -38% *P0.001 培哚普利8mg/日 12个月 -20% *P=0.0003 培哚普利8mg/日 4.2年 *P值为与安慰剂相比 *P值为与对照组 （阿替洛尔 苄氟噻嗪）相比 主要内容主要内容 大剂量RAAS抑制剂在高血

26、压治疗中的重要地位 培哚普利8mg剂量加倍，降压疗效加倍 培哚普利8mg是心血管保护的循证剂量 培哚普利8mg安全性好 中国研究： 评价雅施达评价雅施达8mg/日治疗稳定性冠心病伴有或日治疗稳定性冠心病伴有或 不伴有血压升高患者安全性的多中心临床研不伴有血压升高患者安全性的多中心临床研 究究 严晓伟教授严晓伟教授 参加单位：参加单位： 北京协和医院北京协和医院 广州中山大学第二附属医院广州中山大学第二附属医院 上海瑞金医院上海瑞金医院 首都医科大学附属北京朝阳医院首都医科大学附属北京朝阳医院 武汉协和医院武汉协和医院 上海仁济医院上海仁济医院 中华心血管病杂志2007年12月第35卷第12期：

27、1130-1132 研究流程图研究流程图 W0W4 W8 剂量调整剂量调整 剂量维持剂量维持 入选入选 调整剂量至调整剂量至 结束结束 雅施达雅施达6 6mgmg或或8 8mgmg/ /日日 雅施达雅施达8 8mgmg/ /日日 W-4 雅施达雅施达4 4mgmg/ /日日 既往治疗既往治疗 中华心血管病杂志2007年12月第35卷第12期：1130-1132 培哚普利培哚普利8mg 绝大多数中国患者可安全耐受绝大多数中国患者可安全耐受 中华心血管病杂志2007年12月第35卷第12期：1130-1132 93.6%的患者 可以安全耐受 培哚普利8mg 2.8%的患者 因咳嗽未能 将剂量增加

28、到8mg 3.7%的患者 因血压偏低 未能将剂量 增加到8mg ACEI因为全面的降压机制作用，可以阻断心血管事件链的每个环 节，适用于最广泛的高血压人群，是众多指南推荐的首选药物， 因此是高血压治疗的核心用药。 ACE抑制剂能全面阻断心血管事件链，不同的ACEI药物降压疗效 是不一样的，培哚普利谷峰比值高，能24小时强化持久平稳降压， 并且剂量加倍降压疗效加倍 大量的循证医学证实了ACEI控制血压以外的益处是保护靶器官， 降低心血管疾病死亡率和心血管事件，且有证据提示这些效应存在剂 量依赖性，培哚普利8mg具有心血管保护的循证剂量 培哚普利8mg安全性好，适合中国高血压患者长期使用 总总 结结 谢谢！ 常用RAAS阻断剂剂量范围 ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体拮抗剂。 常用常用RAASRAAS阻断剂剂量范围阻断剂剂量范围 常用常用ACEI ACEI 每日剂量每日剂量常用常用ARB ARB 每日剂量每日剂量 卡托普利75300 mg 氯沙坦 25100 mg 依那普利1040 mg缬沙