DMF文件的准备和主要内容[1]

1、DMF文件的准备和 主要内容 l讨论目的 通过此次讨论，使大家对DMF文件有 一个大体的了解，知道一些基本知识和 基本内容。了解自己的工作在DMF文件中 的要求，共同做好以后的文件。 l内容要点 l一、DMF文件的定义 l二、CTD格式 l三、主要名词解释 l一、DMF文件的定义 DMF是一份提交给官方的文本，含有一 种或多种人用（兽用）药品的生产、加 工、包装及储存中有关设备、工艺或物 料的详细的保密资料。 l法律或美国食品药品管理局的法规不要 求提交DMF文件。提交DMF文件是其持 有者自己的决定。 lDMF的资料可用于支持IND、NDA、 ANDA等的申请。DMF不是IND、NDA、 A

2、NDA等申请的替代文件。 l不存在批准或是不批准的情况。 l只有在审核IND、NDA、ANDA等申请时， 才会审核DMF的技术内容。 l名词解释： lIND：Investigational New Drug Application 研究性新药申请 NDA：New Drug Application 新药申请 ANDA：Abbreviated New Drug Application 简明新药申请 l二、CTD格式 l名词解释： lICH：人用药品注册技术要求国际协调 会 International conference on harmonisation of technical requirem

3、ents for registration of pharmaceuticals for human use. l2001年8月，ICH发行文件M4Q Common Technical Document (通用技术 文件) l目的：为如何组织递交给药政管理部门 的申请文件提供了一个通用技术文件格 式 l该格式被美国、日本、欧洲联盟三方的 政府药品管理部门和制药行业接受 l正在被我国以及更多的国家和地区接受 lCTD的主要内容 l模块1：行政描述信息（不属于CTD） l模块2：通用技术文件总结（专家报告） l模块3：质量 l模块4：非临床研究报告 l模块5：临床研究报告 l更多信息： l :/i

4、/UrlGrpServer.jser?_ID=276 l ://UrlGrpServer.jser?_TEMPLA TE=254 lCTD格式DMF文件的内容 l书面文件 lSOP是一切行为的指导 l变更控制是非常重要的 l递交信 l什么时候递交 l什么内容 l由代理签署 l封面 l品名 l制造商 l代理 l目录 l1. REGIONAL ADMINISTRATIVE INFORMATION l1.1 Documents Specific to US FDA l1.2 Curriculum Vitae of the Experts l2. COMMON TECHNIC

5、AL DOCUMENT SUMMARIES l2.1.Quality Overall Summary (Expert Report) l3. QUALITY l3.2.S Quality of the Substance l3.2.S.1General Information l3.2.S.2Manufacture l3.2.S.2.1 Manufacturer Information l3.2.S.2.2 Description of Manufacturing Process and Process Controls l3.2.S.2.3 Control of Materials l3.2

6、.S.2.4 Controls of Critical Steps and Intermediates l3.2.S.2.5 Process Validation and/or Evaluation l3.2.S.2.6 Manufacturing Process Development l3.2.S.3Characterization l3.2.S.3.1 Elucidation of Structure and Other Characteristics l3.2.S.3.2 Impurities l3.2.S.4Control of the Substance l3.2.S.4.1 Sp

7、ecification l3.2.S.4.2 Analytical Procedures l3.2.S.4.3 Validation of Analytical Procedures l3.2.S.4.4 Batch Analysis l3.2.S.4.5 Justification of Specification l3.2.S.5Reference Standards or Materials l3.2.S.6Container Closure System l3.2.S.6.1. Description of packaging material l3.2.S.6.2. Specific

8、ation of packing material l3.2.S.6.3. Suitability of packaging material l3.2.S.6.4. Product labels l3.2.S.7Stability Tests on Active Ingredients l3.2.S.7.1 Stability Summary and Conclusions l3.2.S.7.2 Post-Approval Stability Protocol and Stability Commitment l3.2.S.7.3 Stability Data lAPPENDICES l模块

9、 1 区域行政信息 l行政信息 lDMF持有者 l总部 l制造地 l委托检测单位（如果有） l代理 l信件 l保密声明代理准备 l制造商承诺声明齐鲁准备 l 承诺DMF内容真实、准确，内容将每年审核并更新 l 生产操作遵循21CFR 210，211 lcGMP代理商承诺声明代理准备 l美国代理信齐鲁准备 l 确定代理关系 lDMF授权信代理准备 l遵循禁令声明齐鲁准备 l 没有雇佣FDA规定不得雇佣的员工 l注册信息 l生产场地注册2656表 l产品注册NDC号 l简介 l 不超过200字，言简意赅的对DMF持有者主要 信息进行说明 l 基本信息，地理位置 l 产品 l GMP检查历史 l 人

10、员 l 组织机构 l模块 2 通用技术文件总结 （专家报告） l应该由有资格的人员，对DMF文件所 涉及到的药品的主要概况，包括工艺、 物料、包装、稳定性、杂质等内容的 概述。 l欧洲要求由欧盟承认其资格的专家撰 写。 l模块 3 质 量 l基本信息 l 命名，CAS号，化学名等 l 结构，分子式，分子量 l 基本理化性质 l 外观，溶解性，pH，熔点，沸点，比旋度，异构体，结晶 性，分配系数等 l工艺规程 l生产工艺和工艺控制描述 l 工艺介绍：生产历史，生产规模，批量，混粉批量， 收率，规格，级别 l反应方程式： l工艺流程图 l设备流程图 l工艺中使用的溶剂 l 名称 l 类别（ICH）

11、 l 使用工序 l 用途 l 级别 l 溶剂流程图 l有机挥发性溶媒申明信 l 对工艺中用到的，在ICH Q3c（残留溶剂的 指导原则）中规定的有机挥发性化合物在药物 中的残留量，进行承诺。 l l名词解释： l 残留溶剂：在原料药或赋形剂的生产中，以及在制 剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，他们 在工艺中不能完全除尽。 l详细工艺描述 l 工序 l 投料，原料，投料量，投料比，投料计算公式 l 生产地点，主要设备 l 具体操作过程，工艺参数 l 收率计算公式，收率范围 l 何时需要取样，取样频率，中间控制要求 l 中间体包装，贴签，储存 l 其他注意事项 l 注明关键工艺参数 l中间

12、体原料药返工工艺 l不合格项目 l返工方法 l返工步骤 l生产工艺和工艺控制描述 l 为每一个品种，每一种规格的产品，准备工 艺规程文件 l 关键工艺参数定义规程 l 难测量 l 难控制 l 对质量影响非常大 l 返工管理程序 l物料控制 l 原料名称 l 原料级别 l 原料供应商 l 原料规格标准 l 原料检测方法 l 关键原料清单 l 关键原料供应商报告单 l 原料复测期清单 l物料控制 l如何准备？ l 原料清单，名称，级别（工艺规程） l 原料供应商审计（SOP，报告） l 审计合格供应商清单（审计报告） l 关键原料定义（SOP） l 原料检测方法 l 原料规格标准（至少一个鉴别试验

13、） l 原料复测期管理SOP l 原料复测期 l关键工序，中间体控制 l 中间体规格标准 l 中间体检测方法 l 中间控制规格标准 l 中间控制检测方法 l工艺验证 l 不必附在DMF中，在FDA现场审计时要准备好。 l工艺开发报告 l 要求：包括从小试，中试到大生产的所有试 验记录，工艺沿革历史，关键工艺参数的确定， 质量规格和方法的确立等内容。 l结构确认的信息 l内控标准品，杂质标准品结构确认报告，包括： l 目的，介绍 l 产品代号，工艺规程号 l 基本结构，理化性质 l 样品，标准品号，来源 l 结构确认数据 l IR，UV，MS，NMR，DSC等 l 仪器，检测条件，结果 l 结论

14、 l 附件 l杂质 l杂质研究工作 l 开发杂质研究检测方法HPLC l 合适的波长，分离度，检测限等 l 与发明商的制剂对比 l 与USP或其他官方承认的标准品对比 l 降解研究 l 杂质追踪 l 杂质的分离，鉴别，合成 l杂质研究总结报告 l 产品，工艺，检测方法号 l 目的，介绍 l 参考文献 l 检测方法 l 工艺杂质 l 降解研究结果 l 稳定性试验杂质检测结果 l汇总的结果以表格的形式表示可以更好的被接 受。 l成品规格标准 l l 项目（放行以及内控） l 标准 l 方法SOP（检测方法规格标准号） l 产品代码，级别 l 分子式，分子量，化学名等基本性质 l 仪器，色谱条件，系

15、统适用性，进样顺序、数 量，计算，图谱 l 溶液配制 l 储存期，储存条件等 l方法验证 l 检测分析方法验证SOP l 分析方法验证方案 l 分析方法验证报告 l更多信息： l :// l Q2A Text on validation of analytical procedures l Q2B Validation of analytical procedures: Methodology l ://cder/guidance/index.htm l分析方法验证报告 l 代码，工艺，检测方法 l 介绍 l 内容：方法，计算，合格标准，结果 l 选择性 l

16、 方法精密度 l 中间精密度 l 准确度 l 线性 l 定量限 l 检测限 l 方法耐用性 l 结论 l 附件（图谱，方法，原始记录） l分析方法验证包括： l含量 l有关物质 l溶剂残留等 l批分析 l分析至少三个批号的成品检测结果 l汇总的结果以表格的形式表示可以更好的被接 受。 l成品规格标准设定说明 阐述设定成品质量标准及检测方法的法规依据 或可以被官方接受的其他依据。 杂质及溶剂残留等项目的标准设定应有验证报 告及数据的支持。 l内控标准品的确认报告 l 代码，工艺，检测方法 l 目的，介绍 l 参考文献 l 内控标准品的来源，批号，制备过程 l 结构确认 l 含量确认方法，结果 l 结论（含量，复标期，使用及储存要求） l 附件（批记录，报告单，图谱，标签） l包装封口系统 l 包装形式 l 包装材料规格标准 l 包装材料检测方法 l 内包才食用级证明 l 标签 l稳定性 l稳定性研究方案 l有效期，复测期 l降解研究 l稳定性承诺信 l稳定性试验数据 l稳定性承诺 l继续稳定性实验 l定期报告稳定性数据 l如果产品的包装材料/封口系统不止一种，每一 种包装材料的最初三个商业化生产批号都将放