美化慢乙肝指南更新与治疗策略的演变

1、 蒲公英计划2010 立足基层培训，规范乙肝治疗 最新各大指南的更新与比较最新各大指南的更新与比较 治疗的目标治疗的目标 选择什么患者进行治疗？选择什么患者进行治疗？ 选择什么药物进行治疗？选择什么药物进行治疗？ 什么时候停止治疗？什么时候停止治疗？ 慢乙肝治疗策略的演变慢乙肝治疗策略的演变 2010 2010年中国指南更新的趋势年中国指南更新的趋势 蒲公英计划2010 立足基层培训，规范乙肝治疗 最新各大指南的更新与比较最新各大指南的更新与比较 治疗的目标治疗的目标 蒲公英计划2010 立足基层培训，规范乙肝治疗 慢性乙肝治疗的目标 2009 AASLD 2009 AASLD 指南指南1 1

2、 获得对获得对HBVHBV复制的持续抑制复制的持续抑制和肝脏疾病的缓解和肝脏疾病的缓解 。 最终的目标为防止肝硬化、肝衰竭及最终的目标为防止肝硬化、肝衰竭及HCCHCC 2009 EASL 2009 EASL 指南指南2 2 防止疾病进展为肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、防止疾病进展为肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、HCCHCC和和 死亡，从而提高生活质量和生存率死亡，从而提高生活质量和生存率 通过通过持久抑制持久抑制HBVHBV复制复制可实现此目标可实现此目标 1.Lok AS et al. Hepatology.2009;50(3):661-2 2. EASL Clinical Pra

3、ctice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50(2):227-42. 各大指南均把长期抑制病毒复制作为慢性乙肝抗病毒各大指南均把长期抑制病毒复制作为慢性乙肝抗病毒 治疗的目标：治疗的目标： Asian Pacific Association for the Study of the Liver ; American Association for the Study of Liver Diseases ; European Association of Sinological Librarians

4、(EASL) ; 蒲公英计划2010 立足基层培训，规范乙肝治疗 2008 APASL 2008 APASL 指南指南2 2 首要目标是持久抑制首要目标是持久抑制HBVHBV复制。最终目标是达到复制。最终目标是达到“持久应答持久应答”以防止肝以防止肝 脏失代偿，减少或防止进展为肝硬化和脏失代偿，减少或防止进展为肝硬化和/ /或或HCCHCC，延长生存时间。，延长生存时间。 2005 2005 中国慢性乙肝防治指南中国慢性乙肝防治指南3 3 最大限度地长期抑制或消除最大限度地长期抑制或消除HBVHBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化， 延缓和阻止疾病进展，延缓和阻止疾

5、病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCCHCC及其并及其并 发症的发生，发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。从而改善生活质量和延长存活时间。 1. Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6(12):1315-41 2. Liaw YF et al. Hepatol Int. 2008;2(3):263-283. 3.慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357 2008 Keeffe 2008 Keeffe 治疗规范治疗规

6、范1 1 消灭或明显抑制病毒复制，防止肝病进展到肝硬化、肝衰竭和肝细胞消灭或明显抑制病毒复制，防止肝病进展到肝硬化、肝衰竭和肝细胞 癌、相关死亡癌、相关死亡及肝移植。基本目标：降低并维持及肝移植。基本目标：降低并维持HBV HBV 尽可能低的水平尽可能低的水平 、ALT ALT 复常、复常、HBeAgHBeAg消失或转换、消失或转换、HBsAgHBsAg消失、组织学改善消失、组织学改善。 蒲公英计划2010 立足基层培训，规范乙肝治疗 2003年年2月月,一个由美国医生组成的专家组制定了乙肝一个由美国医生组成的专家组制定了乙肝 治疗规范治疗规范,2006年年Keeffe等对该规范进行了修订等对

7、该规范进行了修订,该规范的特该规范的特 点是简明、实用。点是简明、实用。 AASLD乙肝指南的资料来自医学文献乙肝指南的资料来自医学文献, 同时参考了同时参考了NIH 2000和和2006年年HBV会议会议, EASL 2002 以及亚太地区以及亚太地区2005年年 HBV会议内容会议内容, AASLD 指南与中国指南也有非常类似之处。指南与中国指南也有非常类似之处。 AASLD指南的特点是全面指南的特点是全面,包括了慢性包括了慢性HBV患者的筛选、患者的筛选、 诊断和治疗诊断和治疗,并提供了基于证据级别的建议并提供了基于证据级别的建议,当数据缺乏时尽当数据缺乏时尽 量避免提出建议。该指南最早

8、于量避免提出建议。该指南最早于2001年出版年出版,2004年进行了年进行了 简单更新简单更新,2007年进行了全面更新。年进行了全面更新。 蒲公英计划2010 立足基层培训，规范乙肝治疗 总的来看总的来看,美国的以上两个指南内容基本相同美国的以上两个指南内容基本相同,但有几点略但有几点略 有不同有不同: Keffee治疗规范中治疗规范中,代偿期患者的治疗指征为代偿期患者的治疗指征为HBV DNA达达 到一定水平到一定水平,结合结合ALT高于正常高于正常,即可采取治疗即可采取治疗;而而AASLD指南则指南则 规定规定ALT高于高于2倍正常上限倍正常上限(ULN),结合结合HBV DNA水平才采

9、取治水平才采取治 疗。疗。AASLD指南的这一建议是居于指南的这一建议是居于2002年的一项研究年的一项研究,该研究该研究 表明表明,基线基线ALT水平水平2ULN时时,患者治疗应答率显著高于患者治疗应答率显著高于ALT 处于处于12ULN患者。患者。 蒲公英计划2010 立足基层培训，规范乙肝治疗 HBV DNA水平与肝病进展的关系已得到了水平与肝病进展的关系已得到了REVEAL研研 究的证实。究的证实。HBV DNA的临界水平如何确定。的临界水平如何确定。 对于对于HBeAg阴性代偿期患者阴性代偿期患者,Keeffe治疗规范建议治疗规范建议,当当 HBV DNA 2000 IU/ml,结合

10、结合ALT升高时采取治疗升高时采取治疗,恩替卡恩替卡 韦、阿德福韦和韦、阿德福韦和Peg干扰素作为一线治疗选择干扰素作为一线治疗选择,拉米夫定和拉米夫定和 替比夫定不作为优先选择替比夫定不作为优先选择; AASLD也建议采取治疗也建议采取治疗,同样同样,恩替卡韦、阿德福韦和恩替卡韦、阿德福韦和 Peg干扰素作为一线治疗选择干扰素作为一线治疗选择,拉米夫定和替比夫定不作为拉米夫定和替比夫定不作为 优先选择。优先选择。 蒲公英计划2010 立足基层培训，规范乙肝治疗 最新各大指南的更新与比较最新各大指南的更新与比较 选择什么患者进行治疗？选择什么患者进行治疗？ 蒲公英计划2010 立足基层培训，规

11、范乙肝治疗 各指南推荐慢性乙肝患者抗病毒治疗的适应症各指南推荐慢性乙肝患者抗病毒治疗的适应症 2005 中国指南中国指南 2008 APASL 2008 Keeffe规范规范 2009 EASL 2009 AASLD HBeAg(+) CHB患者患者 HBV DNA 105cp/mL HBV DNA 20,000IU/ml HBV DNA 20,000 IU/mL HBV DNA 2,000IU/mL HBV DNA 20,000 IU/mL HBeAg(-) CHB患者患者 HBV DNA 104cp/mL HBV DNA 2,000IU/ml HBV DNA 2,000 IU/ml HBV

12、 DNA 2,000 IU/mL ALT2ULN或或 ALT 2ULN，或，或 年龄年龄40岁且岁且 ALT接近接近ULN的的 患者，建议进行患者，建议进行 肝活检肝活检 *ALTULN， 或或 ALT正常但年龄正常但年龄 35-40岁，证实有岁，证实有 组织学病变组织学病变(中等度中等度 炎症坏死及炎症坏死及S2以上以上 ) 和和/或血清或血清 ALTULN，肝活肝活 检或有效的非创检或有效的非创 伤性指标示中等伤性指标示中等 度坏死炎症纤维度坏死炎症纤维 化如化如Metavir A2F2 ALT2ULN 或或ALT2,000 IU/mL HBV DNA2,000 IU/mL需要长期需要长期

13、 治疗治疗 HBV DNA2 ULN， HBV DNA 2,000 IU/mL; HBV DNA HBV DNA 2,000 IU/mL2,000 IU/mL， 联合治疗联合治疗 HBV DNA HBV DNA 3 x ULN、HBV DNA 2 x 106 IU/mL的患者） 核苷类药物的疗程取决于HBe血清转换出现的时间 蒲公英计划2010 立足基层培训，规范乙肝治疗 治疗策略的更新（1） 2、核苷类药物治疗核苷类药物治疗HBeAg阳性患者的治疗疗程阳性患者的治疗疗程 选用最强效、耐药屏障最高的药物选用最强效、耐药屏障最高的药物(恩替卡韦恩替卡韦或替诺福或替诺福 韦韦) HBV DNA转阴

14、并且转阴并且HBe血清转换后血清转换后612/12-18月可停月可停 止核苷类药物治疗需慎止核苷类药物治疗需慎 重（密切检测、有条件的尽量别停）重（密切检测、有条件的尽量别停） HBe血清转换后应每血清转换后应每6个月检测一次个月检测一次HBsAg 接受核苷类药物治疗的患者很少出现接受核苷类药物治疗的患者很少出现HBsAg转阴转阴 蒲公英计划2010 立足基层培训，规范乙肝治疗 治疗策略的更新（2） 核苷类药物的长期治疗核苷类药物的长期治疗 推荐强效、高耐药屏障的核苷类药物作为一线单药治疗，推荐强效、高耐药屏障的核苷类药物作为一线单药治疗， 如：恩替卡韦或替诺福韦如：恩替卡韦或替诺福韦 HBV

15、 DNAHBV DNA水平检测时间水平检测时间 第第1212周周 此后每此后每12-2412-24周周 理想状态，理想状态，HBV DNAHBV DNA控制在不可检出水平控制在不可检出水平(10(2 X ULN 升高超过升高超过ULN*2 X ULN 实验室的实验室的ULN 首选治疗药物首选治疗药物 Peg-IFN-、 TDF或或ETV首选首选 药物药物 ETV、TDF和和 pegIFN- 可作为可作为 一线药物一线药物 LVD,ADV,ETV,LdT Peg-IFN-, IFN, Thymosin- PegIFN- （只适用于定期（只适用于定期 治疗）或者治疗）或者 ETV/TDF（定期（定

16、期 或长期治疗）或长期治疗） 蒲公英计划2010 立足基层培训，规范乙肝治疗 2010年中国指南更新的趋势年中国指南更新的趋势 蒲公英计划2010 立足基层培训，规范乙肝治疗 中国乙肝防治指南可能更新趋势 对肝硬化患者治疗指征的更新只要对肝硬化患者治疗指征的更新只要HBV DNAHBV DNA可测，就应该开始抗可测，就应该开始抗 病毒治疗病毒治疗 “治疗终点治疗终点”的更新：的更新：HBsAgHBsAg的转阴（伴有或不伴有抗的转阴（伴有或不伴有抗HBs-AbHBs-Ab的的 出现）作为理想的治疗终点的提出出现）作为理想的治疗终点的提出 治疗推荐上会考虑提出治疗推荐上会考虑提出“如果条件允许，应

17、尽量选择强效低耐药的如果条件允许，应尽量选择强效低耐药的 NA NA药物进行治疗药物进行治疗” 关注特殊人群的治疗（如合并关注特殊人群的治疗（如合并HCV,HIVHCV,HIV感染的患者，以及孕妇）感染的患者，以及孕妇） 蒲公英计划2010 立足基层培训，规范乙肝治疗 指南推荐内容的差异,共同点 共同点共同点 差差 异异 采用血清采用血清HBV DNA和和ALT水平来确水平来确 定治疗决策定治疗决策 血清血清HBV DNAHBV DNA和和ALTALT的相对重要性和的相对重要性和 阈值水平阈值水平 按患者的具体情况来采取不同的治按患者的具体情况来采取不同的治 疗方法疗方法 推荐的针对性治疗推荐

18、的针对性治疗 处理耐药问题处理耐药问题活检在治疗决策中的作用活检在治疗决策中的作用 推荐推荐HBeAg(+)HBeAg(+)患者在患者在HBeAgHBeAg血清转血清转 换之后接受巩固治疗换之后接受巩固治疗 推荐推荐HBeAg(-)HBeAg(-)患者接受患者接受长期的长期的NANA治疗治疗 蒲公英计划2010 立足基层培训，规范乙肝治疗 相似相异: 不同指南相同和差异的原因 相同源于相同源于 差异源于差异源于 病因一致病因一致 疾病人群特征不同疾病人群特征不同 疾病自然史相同疾病自然史相同治疗、检测手段受限治疗、检测手段受限 能够获得的治疗手段相似能够获得的治疗手段相似经济发展不均衡经济发展

19、不均衡 预防、干预的临床结局相预防、干预的临床结局相 似似 专业认识专业认识 观念观念 蒲公英计划2010 立足基层培训，规范乙肝治疗 总总 结结 长期抑制病毒仍然是各指南中治疗的重要目标。长期抑制病毒仍然是各指南中治疗的重要目标。 普通慢乙肝患者起始抗病毒治疗的阈值进行了一些下调，对普通慢乙肝患者起始抗病毒治疗的阈值进行了一些下调，对 于肝硬化患者推荐更加积极地抗病毒治疗和长期治疗的疗程。于肝硬化患者推荐更加积极地抗病毒治疗和长期治疗的疗程。 药物的选择均建议同时考虑疗效和耐药性。部分指南对于治药物的选择均建议同时考虑疗效和耐药性。部分指南对于治 疗终点提出了更高的要求，更加关注耐药的管理和

20、监测。疗终点提出了更高的要求，更加关注耐药的管理和监测。 蒲公英计划2010 立足基层培训，规范乙肝治疗 谢谢 谢！谢！ 蒲公英计划2010 立足基层培训，规范乙肝治疗 生化学应答组织学应答病毒学应答血清学应答 中国指南 (2005) ALT复常 AST 复常 炎症坏死、纤维化 改善到某一程度 HBV DNA检测不到（ PCR）或下降2 log10 HBeAg消失或血清转换 ；HBsAg消失或转换 APASL (2008) 血清ALT水平正常 HBV Keeffe诊 疗规范(2008) 12W HBV 较基线下降 10IU/ml或 50copies/ml EASL (2009) IFN:24W

21、 HBV 2000IU/ml NUC:48W内HBV 低 于检测线 IFN：HBeAg血清转换 AASLD (2009) ALT复常组织学评分下降 2分，纤维化无 进展 血清HBV DNA下降至 无法测出，伴HBeAg 消失 各指南治疗应答相关术语比较各指南治疗应答相关术语比较1 蒲公英计划2010 立足基层培训，规范乙肝治疗 完全应答部分应答持久应答维持应答 中国指南 2005 ALT复常， HBV DNA检测不到， HBeAg血清转换 介于应答与无应答之间，如 ALT复常， HBV DNA 105，但 无HBeAg血清转换 治疗结束后6 12月，疗效维持 ，不复发 在治疗期间DNA 检 测

22、不到或低于检测线 ，ALT复常 APASL (2008) 持续的病毒学应答伴 HBsAg消失 病毒学：治疗结 束后至少6月 HBV DNA 2000IU/ml，和 HBeAg转换 病毒学：在治疗期间 DNA 检测不到， HBeAg血清转换 HBV Keeffe诊疗 规范(2008) 24W病毒学：HBV低 于检测线（PCR) 24W病毒学： HBV DNA ：602000 IU/ml 应答不佳：24W HBV DNA水平2,000 IU/ml EASL (2009) 24W(LVD/LdT）或48周（ ADV、ETV、TDF），HBV DNA下降1 log10IU/ml但 仍可检测到（PCR）

23、 AASLD (2009) 实现生化应答及病毒 学应答，HBsAg消失 各指南治疗应答相关术语比较各指南治疗应答相关术语比较2 蒲公英计划2010 立足基层培训，规范乙肝治疗 原发治疗 失败 病毒学突破病毒学反弹生化学突破病毒学复发急性突发 或恶化 中国指南 (2005) 应答后Hbv从新 升高 ALT/AST复常后 升高 治疗结束后HBV DNA重新升高 APASL (2008) 12W HBV 较 基线下降 1log IU/ml( 依从好) HBV 升高 1log IU/ml(间 隔1月的2次证 实) 突发：ALT 5 uln HBV Keeffe诊 疗规范 (2008) 12W HBV

24、较 基线下降 10IU/ml 治疗中， HBV 从最低值升高 1log10 治疗中，获得 病毒学应答后 HBV DNA水平 20,000 IU/ml或高于治 疗前 治疗中，获得最 初应答后ALT升 高 ALT 10 uln 或2倍基线 EASL (2009) 无应答：治疗 3月，HBV DNA从基线 下降1 log10IU/ml 治疗中，HBV 从最低值升高 1log10 IU/ml AASLD (2009) 无应答：治疗 24W HBV DNA从基线 下降2ULN时时,患者治疗应答率显著高于患者治疗应答率显著高于ALT 处于处于12ULN患者。患者。 蒲公英计划2010 立足基层培训，规范乙

25、肝治疗 最新各大指南的更新与比较最新各大指南的更新与比较 选择什么患者进行治疗？选择什么患者进行治疗？ 蒲公英计划2010 立足基层培训，规范乙肝治疗 最新各大指南的更新与比较最新各大指南的更新与比较 何时停止治疗何时停止治疗? 蒲公英计划2010 立足基层培训，规范乙肝治疗 推荐建议：推荐建议： 干扰素治疗强调有限疗程干扰素治疗强调有限疗程 核苷类药物治疗强调停药标准和原则核苷类药物治疗强调停药标准和原则 普通慢乙肝患者经过治疗达到停药标准可停止治疗普通慢乙肝患者经过治疗达到停药标准可停止治疗 停药需慎重，需进行密切的监测，有条件尽量别停停药需慎重，需进行密切的监测，有条件尽量别停 肝硬化患

26、者需要长期治疗肝硬化患者需要长期治疗 （不建议停药）（不建议停药） 蒲公英计划2010 立足基层培训，规范乙肝治疗 国际指南推荐内容一览表国际指南推荐内容一览表 2009 AASLD1 HBV Keeffe诊疗诊疗 规范规范(2008) 2 2009 APASL22009 EASL3 影响治疗决策影响治疗决策 的主要因素的主要因素 HBV DNA和和 ALT HBV DNA和和ALTHBV DNA和和ALT HBV DNA、ALT， 组织学分级组织学分级 和分期和分期 HBV DNA治治 疗阈值疗阈值 HBeAg(+)： 20,000 IU/ml HBeAg(-)： 2,000 IU/ml HBeAg(): 2,000 IU/ml HBeAg(+): 20,000 IU/ml H