绝经后乳腺癌患者内分泌治疗策略

1、 * 无论是否化疗、年龄、绝经状况或淋巴结状况无论是否化疗、年龄、绝经状况或淋巴结状况 他莫昔芬他莫昔芬 (Tamoxifen) 芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂 (Aromatase Inhibitors) 年复发率年复发率 39%* 年死亡率年死亡率 31%* 阿那曲唑阿那曲唑 来曲唑来曲唑 依西美坦依西美坦 l 评估评估“复发复发”的临床意义的临床意义 初始局部或系统治疗后应采取何种治疗以及维持期初始局部或系统治疗后应采取何种治疗以及维持期 分类分类 p 任何复发任何复发 p 孤立性局部复发孤立性局部复发 p 孤立性对侧复发孤立性对侧复发 p 远处复发远处复发 p 任何远处复发任何远处复发

2、Saphner T, et al. J Clin Oncol 1996; 14:2738-2746. Buzdar A, et al. ASCO 2008 abstract 552. 随访时复发率高随访时复发率高随访期内应给予药物治疗随访期内应给予药物治疗 某时间点后复发率某时间点后复发率 很低甚至无复发很低甚至无复发 该时间点后不宜给予其他治疗该时间点后不宜给予其他治疗 Saphner T, et al. J Clin Oncol 1996; 14:2738-2746. 0 5 10 15 20 25 0.51.52.53.54.55.56.57.58.59.510.5 时间时间 (年年)

3、各各 年年 度度 的的 复复 发发 风风 险险 比比 合计合计 阳性淋巴结阳性淋巴结 0 阳性淋巴结阳性淋巴结 1-3 阳性淋巴结阳性淋巴结 4 肿瘤直径肿瘤直径 (3 cm) ER +ve ER -ve 绝经前绝经前 绝经后绝经后 为了最大程度地降低复发的危险性，为了最大程度地降低复发的危险性， 重要的是在复发风险最高的时期使用最有效的治疗方法重要的是在复发风险最高的时期使用最有效的治疗方法 1 Ingel J, et al. Presented at 31th SABCS 2008. 他莫昔芬他莫昔芬 AI 治疗治疗5年年 R 直接比较直接比较 (N=9856) 相关研究：相关研究：ATA

4、C/BIG1-98 年复发风险比 (AI:TAM) 2P 任何复发0.770.00001 孤立性局部复发0.700.003 孤立性对侧复发0.590.0009 远处复发0.840.009 任何远处复发0.820.002 Ingel J, et al. Presented at 31th SABCS 2008. l 复发率显著低于他莫昔芬复发率显著低于他莫昔芬 5年绝对获益：年绝对获益：2.9% 8年绝对获益：年绝对获益：3.9% l 孤立性局部或对侧复发风险的获益更显著孤立性局部或对侧复发风险的获益更显著 孤立性局部复发：孤立性局部复发：HR=0.70；p=0.003 孤立性对侧复发：孤立性对

5、侧复发：HR=0.59；p=0.0009 l 起始起始AI治疗早期的获益更显著治疗早期的获益更显著 Ingel J, et al. Presented at 31th SABCS 2008. 2 Jones SE, et al. Presented at 31th SACBS 2008. Rea D, et al. presented at 32th SACBS 2009. 确诊并充分确诊并充分 接受初始治疗的接受初始治疗的 早期乳腺癌早期乳腺癌 他莫昔芬他莫昔芬依西美坦依西美坦 依西美坦依西美坦 入组入组 N=9775 绝经后绝经后ER+妇女妇女 总计总计5年治疗年治疗 l 2.75年时的年

6、时的DFS l 5年时的年时的DFS IES研究阳性结果研究阳性结果 主要终点主要终点 R 随访时间随访时间 (年年) HR=0.89 95%CI: 0.77-1.03 P=0.12 T E DFS事件概率事件概率 0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 00.51.01.52.02.5 RFSHR=0.85 (0.72-1.00)P=0.05 TTDRHR=0.81 (0.67-0.98)P 2 cm (35% vs. 26%) Mouridsen H et al. N Engl J Med 2009;361:766-76. l 随访随访26月月(2005年年)时，来曲唑优效的

7、结果使后续他莫昔芬时，来曲唑优效的结果使后续他莫昔芬 组的设计从盲性变为开放性组的设计从盲性变为开放性 619 (25.2%)的患者选择性地交叉进入来曲唑组的患者选择性地交叉进入来曲唑组 绝大部分在治疗的绝大部分在治疗的3-5年间年间 l 交叉进入来曲唑组的患者中位治疗持续交叉进入来曲唑组的患者中位治疗持续18月月 l 以上现象使他莫昔芬组的比较变得复杂以上现象使他莫昔芬组的比较变得复杂 Mouridsen H, et al. Presented at 31th SABCS 2008. l 起始来曲唑较起始他莫昔芬起始来曲唑较起始他莫昔芬 显著延长显著延长DFS 延长延长TTDR，但优势在缩小

8、，但优势在缩小 延长延长OS，但无显著性优势，但无显著性优势 未报道对侧乳腺癌事件和未报道对侧乳腺癌事件和TTR Mouridsen H, et al. Presented at 31th SABCS 2008. 手术手术 放疗放疗 化疗化疗(20%) 阿那曲唑阿那曲唑1mg po.qd +安慰剂安慰剂 (n=3125) 他莫昔芬他莫昔芬20mg po.qd +安慰剂安慰剂 (n=3116) 1996.7月月-2000.3月月 21个国家个国家381个中心个中心 共入组共入组9366例患者例患者 绝经后浸润性乳腺癌患者绝经后浸润性乳腺癌患者 R 主要研究终点主要研究终点 无病生存期无病生存期

9、安全性安全性/耐受性耐受性 次要研究终点次要研究终点 对侧乳腺癌的发生率对侧乳腺癌的发生率 至复发至复发/远处复发时间远处复发时间 生存期生存期 随访随访 The ATAC Trialists Group. Lancet 2002; 359:2131-2139. The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2004. The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53. 30 25 20 15 10 5 0 13.9% 16.4% 25.8% 29.9% 0123456789 他莫昔芬他莫昔芬 阿那曲唑阿那

10、曲唑 HR=0.85 95%CI=0.76-0.94 P=0.003 (年年) 2.5%4.1% DFS事件概率事件概率 (%) 治疗后随访期治疗后随访期5年治疗期内年治疗期内 绝对获益绝对获益 30 25 20 15 10 5 0 0123456789 12.5% 17.0% 21.8% 时间时间 (年年) 9.7% 2.8%4.8%绝对获益绝对获益 他莫昔芬他莫昔芬 阿那曲唑阿那曲唑 治疗期间治疗期间治疗后的随访期治疗后的随访期 HR = 0.76，95% CI 0.67-0.87，P = 0.0001 HR+患者患者 (%) The ATAC Trialists Group, Lance

11、t Oncol 2008; 9:45-53. HR=0.84，95% CI 0.72-0.97，P = 0.022 30 25 20 15 10 5 0 0123456789 7.8% 9.1% 13.2% 15.6% 随访时间随访时间 (年年) 绝对获益绝对获益1.3%2.4% 他莫昔芬他莫昔芬 瑞宁得瑞宁得 治疗期间治疗期间治疗后的随访期治疗后的随访期 HR+患者患者 (%) The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53. 5 4 3 2 1 0 0123456789 1.0% 1.8% 2.5% 4.2% 绝对获益绝对获益0.8

12、%1.7% 治疗期间治疗期间治疗后的随访期治疗后的随访期 他莫昔芬他莫昔芬 瑞宁得瑞宁得 HR=0.60，95% CI 0.42-0.85，P=0.004 HR+患者患者 (%) 时间时间 (年年) The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53. TTDR风险的降低风险的降低 BIG1-98 26个月个月1 BIG1-98 51个月个月2 BIG1-98 76个月个月3 P=0.001P=0.03P=0.05 The BIG 1-98 Collaborative Group*N Engl J Med 2005; 353:2747-27

13、57. Coates et al, J Clin Oncol 2007; 25:486. Mouridsen H et al, Oral presentation at 31th SABCS 2008. TTDR风险的降低风险的降低 ATAC 68个月个月1 ATAC 100个月个月2 P=0.06P=0.022 The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2004. The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53. * 随访随访51个月时的结果个月时的结果 * p=0.05 The ATAC Tria

14、lists Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53. Mouridsen H, et al. Presented at 31th SABCS 2008. 1.The BIG 1-98 Collaborative Group*N Engl J Med 2005; 353:2747-2757. ATAC 100月月 BIG 1-98 76月月 复发复发远处复发远处复发对侧乳腺癌事件对侧乳腺癌事件 * 无报告无报告 * 风险下降风险下降风险下降风险下降 ATAC 100月1 BIG1-98 76月2 OS报告报告 TTR TTDR报告报告 对侧乳腺癌事件 ATAC Gro

15、up, Lancet Oncol 2008; 9:45-53. Mouridsen H, et al. Oral presentation at 31th SABCS 2008. l TEAM研究研究 33月：起始依西美坦不优于起始他莫昔芬月：起始依西美坦不优于起始他莫昔芬 (DFS) 5.1年：起始依西美坦不优于他莫昔芬序贯依西美坦年：起始依西美坦不优于他莫昔芬序贯依西美坦 (DFS) 依西美坦作为起始依西美坦作为起始AI的地位尚有待考量的地位尚有待考量 l BIG1-98研究研究 76月：起始来曲唑较起始他莫昔芬显著延长月：起始来曲唑较起始他莫昔芬显著延长DFS 76月：未报道月：未报道T

16、TR及对侧乳腺癌事件的数据及对侧乳腺癌事件的数据 随着随访时间的延长，起始来曲唑的获益不断缩小随着随访时间的延长，起始来曲唑的获益不断缩小 (TTDR) 延续效应不强延续效应不强 ATAC研究研究 100月月 l 起始阿那曲唑起始阿那曲唑DFS显著长于起始他莫昔芬显著长于起始他莫昔芬 l 第一个提供了长达第一个提供了长达9年完整随访数据的年完整随访数据的AI l 唯一提供了显著降低乳腺癌各种复发风险的唯一提供了显著降低乳腺癌各种复发风险的AI l 明显降低复发高峰期内各种复发风险，且具延续效应明显降低复发高峰期内各种复发风险，且具延续效应 l 两组间治疗没有交叉，数据质量更高、更完整两组间治疗

17、没有交叉，数据质量更高、更完整 3 Ingel J, et al. Presented at 31th SABCS 2008. 年复发风险比 (AI:TAM) 2P 任何复发0.710.00001 孤立性局部复发0.600.002 孤立性对侧复发0.650.03 远处复发0.760.001 任何远处复发0.770.0009 他莫昔芬他莫昔芬 AI 治疗治疗2-3年年 他莫昔芬他莫昔芬 治疗治疗2-3年年 R 序贯比较序贯比较 相关研究：相关研究：GABG/ARNO, IES/BIG2-98, ABSCG 8 Ingel J, et al. Presented at 31th SABCS 200

18、8. 随随 机机 分分 组组 他莫昔芬他莫昔芬 20mg (5年年) 他莫昔芬他莫昔芬 20mg (2年年) 阿那曲唑阿那曲唑 1mg (3年年) 换药分析换药分析 序贯分析序贯分析 初始初始 手术手术 主要终点主要终点 l RFS* 次要终点次要终点 l OS l 安全性安全性 * 包括局部和远处复发、对侧乳腺癌事件、非复发死亡包括局部和远处复发、对侧乳腺癌事件、非复发死亡 Jakesz R, et al. Presented at 31th SABCS. l 序贯治疗样本序贯治疗样本 (N=2922) 起始他莫昔芬起始他莫昔芬2年后改为阿那曲唑可显著延长年后改为阿那曲唑可显著延长RFS R

19、FS 事件降低事件降低21% (p=0.038) 起始他莫昔芬起始他莫昔芬2年后改用阿那曲唑可显著延长年后改用阿那曲唑可显著延长OS 死亡事件降低死亡事件降低23% (p=0.025) Jakesz R, et al. Presented at 31th SABCS. l Postmenopausal women with ER+/unknown primary breast cancer DiagnosisStart of study Total 5 yrs of endocrine therapy June 2009 dataset = 91-mo median follow-up (fr

20、om randomization) = 32296 women-yrs of follow-up available Tamoxifen (2-3 yrs) Tamoxifen (2-3 yrs) Posttreatment follow-up Exemestane (2-3 yrs) R A N D O M I Z E Bliss JM, et al. SABCS 2009. Abstract 12. End of treatment 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0123456789 Yr From Randomization Women Survivi

21、ng , Alive and Disease Free (%) HR: 0.82 (95% CI: 0.73-0.92; P = .0009) Absolute difference at 5 yrs = 3.0% (95% CI: 1.3-4.6) Absolute difference at 8 yrs = 4.4% (95% CI: 1.8-7.2) Exemestane Tamoxifen E = 530/2294 T = 622/2305 Events/Patients at Risk, n E T 0/2294 0/2305 55/2193 81/2193 59/2124 101/

22、2077 80/2017 98/1948 70/1915 69/1847 67/1810 65/1745 61/1662 70/1596 51/1333 65/1244 53/758 44/676 27+7*/267 22+7*/255 Bliss JM, et al. SABCS 2009. Abstract 12. 治疗结束治疗结束 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 他莫昔芬他莫昔芬阿诺新阿诺新 存活患者存活患者 (%) 随机后随机后 (年年) 绝对差异绝对差异 5 年年 = 1.4% (95%CI: 0.1-2.5) HR=0.86 (95%CI:0.75-0.99);p=0.04

23、 绝对差异绝对差异 8 年年 = 2.4% (95%CI: 0.1-4.8) E=352/2294 T=405/2305 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 l 荟萃分析显示，已接受初始他莫昔芬治疗的患者改用荟萃分析显示，已接受初始他莫昔芬治疗的患者改用AI治治 疗后可显著降低各种复发风险疗后可显著降低各种复发风险 l ABCSG 8：唯一证实：唯一证实AI序贯他莫昔芬治疗与他莫昔芬相序贯他莫昔芬治疗与他莫昔芬相 比能同时显著延长比能同时显著延长RFS和和OS的前瞻性、大样本临床研究的前瞻性、大样本临床研究 l 已接受初始他莫昔芬治疗的患者应选择阿那曲唑序贯治疗已接受

24、初始他莫昔芬治疗的患者应选择阿那曲唑序贯治疗 TE(4814)E(4852) 中位随访5.1年n%n%P值* 心律失常1332.8%1703.5% 0.042 心力衰竭360.7%551.1%0.063 心肌缺血/梗塞601.2%771.6%0.183 脑血管局部缺血350.7%511.1%0.112 其他动脉血栓形成140.3%12 0.2%0.680 栓塞430.9%450.9%0.944 静脉血栓形成972.0%450.9%0.001 高血压2154.5%2936.0%0.001 Rea D et al. presented at 2009 SACBS. *p值值0.01时有显著统计学差

25、异时有显著统计学差异 TE(4814)E(4852) 中位随访5.1年n%n%P值* 骨折1703.5%2495.1% 0.001 骨质疏松2595.4%478 9.9%0.001 关节痛96120.0%1140 23.5%0.001 腕管综合征/ 其他神经压迫症 1262.6%1663.4%0.024 肌肉痛性痉挛/病症3026.3%1883.9%0.001 Rea D et al. presented at 2009 SACBS. *p值值0.01时有显著统计学差异时有显著统计学差异 中位随访51月 任何级别 来曲唑他莫昔芬P CVA/TIA1.4%1.4%0.90 血栓事件2.0%3.8

26、%0.001 心脏事件5.5%5.0%0.48 缺血性心脏疾病2.2%1.7%0.21 心衰1.0%0.6%0.14 其他心血管事件0.8%0.2%0.014 高脂血症50.624.6%0.001 Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; 25:486. 中位随访51月 3-5级 来曲唑他莫昔芬P 所有心血管事件2.4%1.4%0.001 缺血性心脏疾病1.1%0.7%0.06 心衰0.7%0.3%0.04 高血压1.4%1.2%0.38 CVA/TIA1.2%1.2%0.99 血栓0.9%2.3%0.001 Mouridsen H et al, J Clin

27、Oncol 2007; 25. 中位随访51月 任何级别 来曲唑他莫昔芬P 阴道出血3.8%8.3%0.001 恶心9.9%9.4%0.63 呕吐3.0%3.1%0.87 潮红32.8%37.4%0.001 夜间盗汗14.2%17.0%0.007 骨折8.6%5.8%0.001 关节痛20.0%13.5%0.001 肌肉痛7.1% 6.1%0.19 Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; 25:486. 治疗期间治疗后的随访期内 中位随访100月阿那曲唑他莫昔芬阿那曲唑他莫昔芬 随访妇女人年数127811233193519448 所有SAE8.25%9.12%

28、3.81%3.59% 治疗相关SAE1.20%2.30%0.52%0.60% 子宫内膜癌0.03%0.10%0.01%0.13% 心肌梗塞0.27%0.27%0.28%0.30% 脑血管意外0.16%0.28%0.24%0.21% 骨折发作2.93%1.90%1.56%1.51% The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53. ATAC (随访68个月)1瑞宁得他莫昔芬P值 缺血性心血管事件4.1%3.4%0.1 静脉血栓事件2.8%4.5%0.0004 深静脉血栓事件1.6%2.4%0.02 BIG 1-98 (随访51个月) 2来

29、曲唑他莫昔芬P值 3-5级心脏事件3%1.4%0.001 3-5级其他心血管事件*0.8%0.2%0.014 TEAM (随访5.1年)3依西美坦他莫昔芬P值 高血压6.0%4.5%0.001 *包括动脉瘤，动脉瘤破裂，主动脉扩张，动脉狭窄，动脉硬化，动脉粥样硬化，高血压血管病变，间歇性跛行包括动脉瘤，动脉瘤破裂，主动脉扩张，动脉狭窄，动脉硬化，动脉粥样硬化，高血压血管病变，间歇性跛行 1. ATAC Trialists Group. Lancet published online December 8, 2004. 2. Coates AS et al. J Clin Oncol 2007. 3. Rea D et al. presented at 2009 SACBS. 1. ATAC Trialists Group. Lancet published online December 8, 2004. 2. Coates AS et al. J Clin Oncol 2007. 3. IES Group. Lancet published online February 13, 2007