药物性肝炎指南

1、药物性肝损伤诊治指南解读 2014全球首个关于DILI的临床指南颁布 2015中国首部DILI临床诊治指南颁布 背景 药品种类繁多 人口基数庞大 中草药保健品随意使用 公众及医务人员认知不足 缺乏规范符合中国国情的DILI指南 引起DILI药物 抗感染药物（含抗结核药物） 抗肿瘤药物 中草药及营养保健品 中枢神经系统用药 代谢性疾病用药 非甾体类消炎药 激素类药物 生物制剂 TCM-NM-HP-DS 目前统计资料显示由于引起DILI 占 面临问题 .成分难以确定 .缺乏严格监管 危险因素 遗传因素：HLA基因多态性 非遗传因素： .年龄 .性别 .妊娠 .基础疾病：肝炎病毒、糖尿病 药物因素：

2、药物间相互作用 环境因素：吸烟和饮酒 对对DILIDILI的耐受、适应与易感的耐受、适应与易感 耐受耐受 是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学 证据。 适应适应 是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证 据，但继续用药生化学指标恢复正常。 易感易感 在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI， 且不能呈现适应性缓解。 DILI的分类和临床表现 固有型DILI（intrinsic DILI）和特异质型DILI： 固有型DILI具有可预测性，与药物剂量密切相关， 剂量越高越易导致肝损伤，潜伏期短，个体差异 不显著。 APAP 是引起固有型DILI的典型代表。 特异质型DILI具有不可预测性，临床不常见，个

3、 体差异显著，与药物剂量的关系相对不大，动物 实验难以复制，临床表现多样化。 急性DILI和慢性DILI 急性DILI占绝大多数。据估计，约5.7%20%的急 性DILI可发展为慢性DILI，慢性DILI约占所有DILI的 13.6%。另有研究显示，急性DILI发病3个月后约 42%的患者仍存在肝脏生化指标异常，随访1年约 17%的患者仍存在肝生化指标异常。胆汁淤积型DILI 相对易于进展为慢性。 目前多采用2010年美国DILIN提出的慢性DILI定义， 是指DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及胆红 素仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损害的 影像学和组织学证据 。 肝细胞型

4、、胆汁淤积型、混合型 DILI R计算方法：ALT/正常值高值ALP/正常值 高值 R5为肝细胞损伤型 R2为胆汁淤积型 2R5为混合型 DILI的生物学标志物 理想的DILI生物标记物（BM）应有助于判断亚临 床DILI，提高已有DILI的诊断率，区分DILI的轻重 程度，鉴别适应性和渐进性DILI，以及帮助判断 DILI的预后等。但目前临床上仍以血清ALT、ALP、 TBIL以及作为判断DILI严重程度及其预后的常 用指标，缺乏DILI特异性。 近年陆续报告多种新的细胞损伤相关BM，其价值 尚需在各种DILI和其他原因肝损伤中进行广泛验证。 诊断策略 1978年Hys 法则及不断更新的优化

5、方案。 1978年日本“肝和药物”研究会诊断标准。 20世纪90年代早期, Danan方案及在此基础上改良的 RUCAM评分系统,由于此系统具有较高的可靠性、可重复 性以及特异性,现多数沿用至今。 1997年Maria方案 2004年，日本肝病学者提出了新方案,在RUCAM评分系统 基础上增加药物淋巴细胞刺激试验, DDW-J。 2007 中华医学会消化病分会肝胆学组。 2009 结构性专家诊断程序（SEOP） 2014年美国胃肠病学会临床指南：特异质性药物诱导性肝 损伤（idiosyncratic DILI, IDILI）的诊断和处理。 实践证明，RUCAM仍是当前最好的DILI诊断工具 H

6、ys 法则 与对照药物或安慰剂比较，该药物更容易导致患者血清 ALT或AST出现较正常值3倍或3倍以上的升高； 在临床试验中，在出现转氨酶升（aminotransferase， AT），通常高于正常值3倍以上的同时，少数患者会出现 血清TBL高于正常值2倍以上，而此前患者没有胆汁淤积的 表现（ALP上升）； 没有其他原因可以解释患者出现AT和TBL升高，例如甲型、 乙型或丙型病毒性肝炎，慢性或急性肝病，或者其他导致 肝损伤药物。 ScoresScores excluded (score 8). 何时进行肝脏活检 临床和实验室检查仍不能确诊，尤其AIH仍不能排 除时 停药后，生化指标仍持续上升或

7、出现肝功能恶化 的其他迹象 停药1-3个月，生化指标未降至峰值的50%或更低 怀疑慢性DILI或伴其他CLD时 长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨 蝶呤 DILI严重程度分级 0 0级：无肝损伤。患者对暴露药物级：无肝损伤。患者对暴露药物可耐受可耐受，无肝毒性反应。，无肝毒性反应。 1 1级：轻度肝损伤。生化学检查仅有可恢复性的血清级：轻度肝损伤。生化学检查仅有可恢复性的血清ALTALT和和/ /或或ALPALP升高，升高， 同时同时TBILTBIL2.5 mg/dl2.5 mg/dl且且INRINR1.51.5。多数患者可适应。可有或无乏力、。多数患者可适应。可有或无乏力、 虚弱、恶

8、心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。 2 2级级：中度肝损伤。肝功能减退，血清中度肝损伤。肝功能减退，血清ALTALT和和/ /或或ALPALP升高，且升高，且 TBIL2.5 mg/dlTBIL2.5 mg/dl，或虽无，或虽无TBILTBIL升高但升高但INR1.5INR1.5。 3 3级：重度肝损伤。患者需要住院治疗，或住院时间延长。血清级：重度肝损伤。患者需要住院治疗，或住院时间延长。血清ALTALT和和 / /或或ALPALP升高，且升高，且TBIL2.5 mg/dlTBIL2.5 mg/dl或或INR1

9、.5INR1.5。 4 4级：急性肝衰竭。血清级：急性肝衰竭。血清ALTALT和和/ /或或ALPALP水平升高，且水平升高，且TBIL10 mg/dlTBIL10 mg/dl， 同时至少出现：（同时至少出现：（1 1）肝功能失代偿，）肝功能失代偿，腹水或肝性脑病腹水或肝性脑病，INR1.5INR1.5；和；和 / /或（或（2 2）与）与DILIDILI相关的相关的其他器官功能衰竭其他器官功能衰竭。 5 5级：致命。因级：致命。因DILIDILI而而死亡死亡或需接受或需接受肝移植肝移植。 DILI的规范诊断格式 完整的DILI诊断应包括病因、临床类型、病程、RUCAM 评分结果及严重程度分级

10、。 （1）药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM 9分 （极可能），严重程度3级。 （2）药物性肝损伤，胆汁淤积型，慢性，RUCAM 7分（很 可能），严重程度2级。 鉴别诊断 DILI的临床诊断为排除性诊断，应结合用药史、临床特征 和生化学动态改变的特点、药物再刺激反应、其他肝损伤 病因的排除等进行综合分析。若仍不能明确诊断，可行肝 活检组织学检查。 有基础肝病的患者，应用具有潜在肝毒性的药物时应注意 更密切的监测。在诊断DILI 时应十分慎重，需排除原有肝 病的发作或加重，以便作出正确的治疗选择。 对难以确诊DILI的病例，可参照结构性专家观点程序 （SEOP）进一步分析药物与肝损伤

11、之间的相关性。 在AIH基础上发生的DILI、药物诱导的AIH和伴有自身免疫 特征的DILI（AI-DILI）常难以鉴别。除了详细的采集用药 史、分析自身免疫性抗体和观察糖皮质激素治疗及停药后 的反应，肝脏组织学仍为鉴别这三者的主要手段。 DILI的治疗 对任何类型的DILI，首要治疗措施是及时停用导致 肝损伤的药物。 为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险， FDA药物临床试验中停药标准可供参考： （1）血清ALT或AST8 ULN； （2）ALT或AST5 ULN，持续2周； （3）ALT或AST3 ULN，且TBIL2 ULN或INR1.5； （4）ALT或AST3 ULN，伴疲劳及消

12、化道症状等逐渐加 重，和/或嗜酸性粒细胞增多（5）。 DILIDILI的治疗的治疗 特异质型DILI目前尚无特效治疗药物。对成人药物性 ALF/SALF早期，可选用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。（a） 视病情可按50150 mg/(kg.d)给药。对于儿童药物性 ALF/SALF，暂不推荐应用NAC。（c）。 伴有自身免疫特征的DILI多对糖皮质激素应答良好，且在 停用药物后不易复发，这与自身免疫性肝炎有本质区别。 伴有胆汁淤积的DILI可试用熊去氧胆酸（UDCA）、腺苷 蛋氨（SAMe）及糖皮质激素等进行治疗。妊娠合并药物 性胆汁淤积，可试用UDCA和/或SAMe，且应加强胎儿监 护。 CFDA批准异甘草酸镁可用于治疗各型DILI。肝细胞型和 混合型DILI也可试用甘草酸制剂、水飞蓟素、双环醇及多 烯磷脂酰胆碱等进行治疗。 对药物性ALF/SALF和肝硬化失代偿期等重症患者，可考虑 肝移植治疗。（b） DILI的预后 Hys法则对判断DILI预后有重要参考价值。若在 临床试验数据库中发现符合Hys法则的案例，应 高度重视相关药物的肝毒性问题。 DILI的预防、管理与展望 临床医师应熟