美国肝病学会酒精性肝病诊疗指导

1、n少量或适量饮酒是否有益健康，尚缺乏相 关证据 n过量饮酒者可发展为酒精耐受、酒精依赖 和酒精戒断 n酒精滥用和酗酒可带来消极的社会和健康 后果 n据1994年调查，7.4%的美国成年人有酒精 滥用和（或）酒精依赖。最新数据显示 4.65%符合酒精滥用标准，3.81%符合酒精 依赖标准 n2003年，因肝病死亡的患者中44是由酒 精所致 n在发达国家，酒精相关性疾病负担是最高 的，其伤残调整生命年大约为9.2% n尽管有数据显示，饮用葡萄酒者肝脏受损的风险 较低，但ALD的人口死亡率与人均酒精消费量相 关 n人均年酒精消费量每增加1L，男性患肝硬化的发 生率增加14%，女性增加8% n对于饮酒

2、量、饮酒方式的计算，大部分研究依赖 于患者和家庭成员的叙述，易受偏倚影响 脂肪肝： n60g/d者90%发展为脂肪肝(原稿没有指明多长时间) n长期饮酒40g/d，发展为纤维化或肝硬化的风险 达30%37% n戒酒46周后： n大部分可完全逆转 n5%15%可能会发展为纤维化和肝硬化 疾病进展的阶段并不是完全相同，同一个体可以同时存在多个阶段的表现 酒精性肝炎 n可从轻微到严重肝损伤，也可表现为慢性肝病基础上的病情 急性加重 n即使临床表现轻微者也很可能出现进行性肝损伤，约50%的 人会发展为肝硬化和急性肝功能衰竭 n预后：持续酗酒可能发展为永久性肝损伤 戒酒后27%肝脏组织学恢复正常 18%

3、进展为肝硬化 其余随访到18个月时仍表现为AH 酒精摄入量: 不呈明显的线性关系，但有明显的相关性 n男性6080g/d 女性20g/d 10+年，5%41%增加肝硬化发 生的风险 n一生摄入酒精100kg或30g/d，明显增加肝硬化或非 硬化性慢性肝病的风险 n摄入酒精30g/d的人发展为肝硬化或其他代偿期肝病 的风险分别是不饮酒者的13.7倍和23.6倍 酒精的种类 丹麦：对3万人进行调查发现，饮用啤酒或烈 酒与肝病的相关性比饮用葡萄酒更明显 饮酒方式 空腹饮酒比就餐时饮酒ALD的风险增加2.7倍 一次酗酒男性5杯、女性4杯（在美国一杯大约等于 12g酒精），可以增加罹患AH的风险及全因死

4、亡率 性别 n女性对酒精肝毒性的敏感性是男性的2倍女性胃乙醇脱氢酶 相对量较低、身体脂肪比例较高以及月经周期增加酒精吸收所致 n“安全阈值”上限：（无慢性肝病）男性168g/周，女性112g/ 周，但有数据显示更少量的酒精对女性仍然有毒性，并建议每周 不超过7g 种族 n美籍非洲和美籍西班牙男性比高加索人酒精性肝硬化的发生率更 高 n美籍西班牙男性的病死率最高 营养 n蛋白质缺乏性营养不良 严重营养不良患者的病 死率接近80%（营养正常者50%） n微量元素异常、维生素A的耗竭、低维生素E水平， 有可能会引起肝脏疾病的恶化 n喂食丰富的多不饱和脂肪酸的动物：促进ALD的发 生，然而食物中大量的

5、饱和脂肪酸却具有保护作 用 n肥胖和超重：增加ALD风险 遗传基因 n在酗酒者家庭长大的儿童比非酗酒家庭的儿童有更明显的酒精依 赖（18%比5%） n同卵双胞胎饮酒的可能几乎是异卵双胞胎的2倍；在饮酒者中， 同卵双胞胎有相似的饮酒频率和饮酒量，有明显更高的肝硬化发 病率 n酒精代谢酶类基因的多态性（乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶、细胞色 素P450系统），以及由其调节的内毒素介导的细胞因子的释放 n对酒精易感和促进其发展的基因还没有确定 合并慢性病毒性肝炎 n与酒精有明显的协同作用 n丙型肝炎：一项大型队列研究表明，输血 后丙型肝炎患者大量酗酒发生肝硬化的风 险提高了30倍 n不能确定病毒性肝炎患者饮

6、酒的最低阈值 诊断依据 n大量饮酒史 n肝病的临床证据 n辅助检查 限制 n否认酗酒及少报酒精摄入量很常见 n内科医生往往低估酒精相关的问题 n依靠查体和实验室检查都无法诊断 CAGE问卷 n1. 你可曾想过你应该减少喝酒了？ n2. 有人厌恶你饮酒而批评你吗? n3. 你有没有感觉饮酒不好或对饮酒有负罪感呢？ n4. 你有没有在早上（睁眼）第一件事就是喝一杯酒来 稳定你的神经或摆脱宿醉? n评分：每项得分为0或1，具有较高评分者表明有酒精相 关问题，总分2分或2分以上具有临床意义 酒精使用障碍鉴别测试 （alcohol use disorders identification test，AU

7、DIT ） n可避免种族和文化的偏倚 n有更高的敏感性和特异性（初期调查的敏感性51%97%，特异性 78%96%） n3个优点：可以区分还未发展为酒精依赖的“危险”饮酒者；包 括了饮酒量的测定；还包括现在和终身的饮酒时间间隔 n可能在明确的酒精依赖或酗酒被诊断前就发现饮酒问题 nAUDIT评分8或者超过1d的大量饮酒，则筛查试验阳性，提示需 进一步评估以排除酒精滥用 谷氨酰转肽酶（GGT） n为诊断酒精滥用以及饮酒问题提供独立的信息 n低灵敏度和特异性限制了GGT诊断酒精滥用的有 效性，GGT的水平可以随大面积肝损伤而波动 n低水平的GGT（1， 已作为酒精性肝硬化患者1年病死率的预测因子

8、n平均红细胞体积（MCV） 酗酒者可出现巨红细胞症，但其敏感性低，结合GGT可能 会提高诊断酒精滥用的敏感性 n糖缺失转铁蛋白 敏感性和特异性有限，它的试验特性也受年龄、性别、 体重指数以及其他慢性肝病等因素的影响 n指南提示，由于单一指标往往缺乏敏感性和特异性，所以 尽量避免依据某种单一的生物化学指标进行评价 n敏感性通常较低 n缺乏特异性 n腮腺肿大、掌挛缩、伴随女性化在ALD比非ALD更 常见，但都缺乏特异性和敏感性 nALD不是单独存在的，它可能与酒精滥用所致的 其他器官功能不全共存，包括心肌病、骨骼肌溶 解、胰腺功能不全以及酒精性神经损伤 n过量饮酒+存在肝病 n没有单一的生物标记能

9、够明确的判定酒精是肝损 伤的病因 n重型AH时，AST升高，达正常值上限的26倍 nAST很少超过500U/L或者ALT200U/L，一旦超过常 提示可能存在其他病因（如对乙酰氨基酚过量） n大约70%的患者AST/ALT2，在无肝硬化的患者中可 能更高，AST/ALT3更能提示ALD n超声、CT以及磁共振:不能确定酒精作为肝病 特异的病因，但可排除酒精滥用患者肝脏异常的 其他原因 n影像学提示酒精性肝硬化的特异性表现包 括尾状叶增大、肝右后叶切迹 n与病毒性肝炎相比，酒精性肝硬化的再生 结节更小 n不是必须的，但有助于判断肝病的病因，因为超过20%有酒精滥 用史的患者常存在次要的或共存的其

10、他肝病病因 n有益于确定ALD的分期和严重性 n组织学特征包括脂肪变性、小叶增生、汇管区纤维化、Mallory 小体、细胞核空泡变性、胆管增生以及纤维化或硬化。这些在同 一张切片中可能共存，然而都不能单独地作为ALD特征性改变 n可能会有特异的组织学表现，包括融合结节坏死、脂肪变性、核 周和细胞周围胶原沉积、气球样变以及在早期即有静脉周围的炎 症。肝脏可能有多形核白细胞浸润和Mallory小体 n有助于预后的判断 n多形核白细胞浸润程度、胆汁淤积等提示ALD预后不良 n巨大线粒体的出现可能提示为轻型AH n静脉周围和细胞周围纤维化，预示AH可能会发展至肝硬化， 尤其在继续饮酒或者合并丙型肝炎病

11、毒感染者，还可预测严 重AH使用皮质类固醇治疗的反应 n如果无需进行针对ALD或AH的治疗无创性检查 n如果需要设计一个实验性的治疗，或进行具有风险性的 治疗肝脏活组织检查 Maddrey辨别函数（maddrey discriminant function，MDF） nMDF4.6（患者PT对照PT）TB（mg/dl） nMDF评分32处于死亡的高风险，1个月内的病死率高 达30%50%，尤其合并有肝性脑病者将处于最高的风 险 n动态模型，与用氢化泼尼松治疗AH患者的预后有明显 相关 nMELD评分、Glasgow AH评分、CTP评分 和Lille model-PT模型 nMDF32、MEL

12、D评分11、GAHS评分8， 提示患者预后不良 戒酒 n最重要的治疗。可以改善预后，然而在女性患者中这种改善 比男性低 n66%在3个月后症状即有明显的改善 n戒酒后随访超过1年，再次饮酒率67%81% n药物： n戒酒硫：不推荐 n纳曲酮：短期治疗有更低的再饮酒风险，但能引起肝细胞受损 n阿坎酸（乙酰牛磺酸）：可以减少戒断症状，对生存率的作用不详 n巴氯芬（-氨基丁酸受体激动剂）对肝硬化患者有帮助 nMDF评分32、没有肝性脑病或低的MELD评分 （例如MELD18）、GAHS评分54的患者使用激素有更高的病死率 n指南建议接受40mg/d、使用4周，然后减量维持 24周或者停药的方案 抗细

13、胞因子治疗 n己酮可可碱：磷酸二酯酶抑制剂，在调节其他细胞因子的同时也 抑制TNF的产生 n英夫利昔单抗、依那西普：特异性的TNF抑制剂 n因为TNF在肝脏的再生和凋亡均起一定作用，尽管有强有力的理 由支持抗TNF治疗AH，但是仍主张最小化的应用TNF抑制剂 n考虑到英夫利昔单抗以及依那西普研究存在大量不良临床后果， 使用静脉TNF抑制剂应该需要临床试验确认，以及等待关于特异 性治疗的临床试验结果的推荐建议 联合治疗 n关于序贯疗法或综合疗法的相对益处仅有很少的数据 n29例经过1周泼尼松龙治疗胆红素无下降的严重AH（MDF32）患 者，加用己酮可可碱治疗，与继续应用激素治疗组相比，2个月 的

14、生存率无明显的改善。因此应该早期选择己酮可可碱，反对这 种两步策略。 n13例严重AH患者应用激素结合肠内营养治疗，发现总体病死率是 15 n由于新疗法的到来，指南建议要重新考虑内科治疗的风险/利益 比，建议在疾病严重程度较低阈值时，应当使用更低毒性的方法 其他治疗：没有显示令人信服的益处 n抗氧化剂（维生素E、水飞蓟素、复合抗氧化剂） n抗纤维化剂（秋水仙素） n抗甲状腺药物（丙基硫氧嘧啶，PTU） n肝再生促进剂（胰岛素和胰高血糖素） n合成类固醇激素（雄激素和睾酮） n钙通道拮抗剂（氯氨地平） n多不饱和卵磷脂 n人工肝 营养疗法 n可能会预防肝硬化患者的并发症 n均衡营养、强调早餐和夜

15、间小吃，以及高于正常营养摄 入蛋白质1.21.5g/kg，热量133.888167.36kJ （3240千卡）/kg的规律进食似乎是有益的 n在急性疾病的间歇期或潜在的慢性肝病加重期，超过正 常的蛋白（1.5g/kg）和热量167.36kJ（40千卡） /kg摄入可以改善蛋白热量营养不良 内科治疗 n丙基硫氧嘧啶（PTU） ：预后无差异 nS-腺苷蛋氨酸 ：无明显益处 n秋水仙素 ：无明显益处 n靶向抑制TNF ：不能作为常规治疗 补充和替代治疗 n水飞蓟素： n能使肝功能恢复正常以及肝脏组织学改善 n一项研究显示，在生存率上比对照组可能有改善 n13项ALD或其他肝病患者使用水飞蓟素的系统性

16、 Cochrane评价以及荟萃分析显示，研究的总体方法学 质量偏低 n根据很少的一些高质量研究，奶蓟并没有显著地影响 疾病的进程 n6个月的戒酒已经推荐作为接受肝移植的最低标 准 n总体生存率与非酒精相关的肝病患者相似 n在肝移植期间病情会更重、重症监护的时间较长、 需要更多的血液制品 n移植后35年再次饮酒的概率是11%49% n移植排斥率与非ALD者相似 n询问患者饮酒情况，使用结构量表进行调查和进 一步评估（类，C级） n有酒精滥用或过量使用史以及有肝病证据的患者， 应该做进一步的实验室检查以除外其他病因和确 立诊断（类，C级） nALD或有相关症状的患者，应该酌情筛查其 他终末器官损伤

17、的证据（类，C级） n对临床诊断的重型AH、拟接受治疗的患者， 或有其他潜在的疾病使ALD的诊断存在某种 不确定性的情况下，应考虑做肝脏活组织 检查（类，C级） 临床高度疑似AH时，应该采用Maddrey辨别函数 及其他临床数据，对不良预后的风险大小进行评 估；连续进行终末期肝病模型（MELD）评分可动 态评估患者的病情也具有判断价值（类，B级） n有酒精引起肝病证据的患者，建议必须严格的戒 酒。因为持续的酒精使用与疾病进展有关（类， B级） n对于酒精滥用或酒依赖但已经戒酒患者，为降低 再次饮酒的可能性和获得戒酒状态，应该考虑对 患者进行咨询辅导联合应用纳曲酮与阿坎酸（ 类，A级） n所有A

18、H或进展期ALD的患者，均应进行营养缺乏 （蛋白质-热量营养不良）、维生素和和微量元素 缺乏的评估。对病情严重的患者应该积极进行肠 内营养治疗（类B级） n轻到中度酒精性肝炎定义为：Maddery评分8或者超过1d的大量饮酒，则筛查试验阳性，提示需 进一步评估以排除酒精滥用 Maddrey辨别函数（maddrey discriminant function，MDF） nMDF4.6（患者PT对照PT）TB（mg/dl） nMDF评分32处于死亡的高风险，1个月内的病死率高 达30%50%，尤其合并有肝性脑病者将处于最高的风 险 n动态模型，与用氢化泼尼松治疗AH患者的预后有明显 相关 nMELD评分、Glasgow AH评分、CTP评分 和Lille model-PT模型 nMDF32、MELD评分11、GAHS评分8， 提示患者预后不良 其他治疗：没有显示令人信服的益处 n抗氧化剂（维生素E、水飞蓟素、复合抗氧化剂） n抗纤维化剂（秋水仙素） n抗甲状腺药物（丙基硫氧嘧啶，PTU） n肝再生促进剂（胰岛素和胰高血糖素） n合成类固醇激素（雄激素和睾酮） n钙通道拮抗剂（氯氨地平） n多不饱和卵磷脂 n人工肝 n6个月的戒酒已经推荐作为接受肝移植的最低标 准 n总体生存率与非酒精相关的肝病患者相似 n在肝移植期间病情会更重、重症监护的时间较长、 需要更多的血液制品 n移植后35