陈大春新一代抗精神病药课件

1、陈大春新一代抗精神病药1 新一代抗精神病药新一代抗精神病药:潜在的机理潜在的机理 和新的临床事实和新的临床事实 北京回龙观医院北京回龙观医院: :陈大春陈大春 陈大春新一代抗精神病药2 典型与非典型抗精神病药物 典型抗精神病药物的有效性与D2受体阻断有 关 氟哌定醇氟哌定醇, ,阳性症状阳性症状。 非典型抗精神病药物 氯氮平是非典型抗精神病药物的原型，除D2受体外， 与多受体结合。 过去10年进入市场的新药多是作用于多受体 利培酮，奥氮平，奎硫平、齐拉西酮等。 陈大春新一代抗精神病药3 非典型抗精神病药激发对其他受体作用的研究 兴趣 5-HT1a、5-HT2a及a1肾上腺素能受体 ；单独作用、

2、 共同作用、相互作用。 非典型抗精神病药的优势： 阳性症状有效，阴性症状可能有效、极少EPS 归因于多受体结合，尤其是5-HT2a受体 阻断。 陈大春新一代抗精神病药4 氨磺必利：再次点燃对多巴胺的兴趣氨磺必利：再次点燃对多巴胺的兴趣 n氨磺必利是苯甲酰胺衍生物，对D2、D3受体 亚型有高度而同等的亲和力，缺乏对5-羟色胺 能、a-肾上腺能、胆碱能受体的亲和力，是 一个选择性2/3受体阻断剂。 n临床前研究中，小剂量下，对突触前膜2/3 自受体有一定程度的选择性和首占效应。 陈大春新一代抗精神病药5 n氨磺必利具有所有非典型抗精神病(5-羟色胺 能/多巴胺受体或多受体阻断剂)药的临床特点 极少

3、的锥体外系副反应； 更好地改善阳性症状和阴性症状； 长期研究有更好的总体疗效； 对照研究中氨磺必利与利培酮，奥氮平疗效相当。 陈大春新一代抗精神病药6 恰当地作用于恰当地作用于D2受体可解释新一代抗精神病药的受体可解释新一代抗精神病药的“非典型性非典型性” 治疗纬度 5-HT2亲合力 D2拮抗剂 D2拮抗剂 D2部分激动 D2亲合力 （替莫比利） （氨磺必利） （阿立派唑） （ 利培酮/奥氮平） 阳性症状：与同 是 是 是 是 氟哌啶醇等效 锥体外系副反应； 是 是 是 是 比10-20mg氟哌啶醇更少 阴性症状：比大剂量 很少 很少 很少 很少 氟哌啶醇疗效更好 阴性症状有效 ： 未试验 未

4、试验 未试验 未试验 莫些结果评估指标更好 是 是 是 是 长期使用可预防复发是 是 是 是 是 陈大春新一代抗精神病药7 n治疗纬度、多受体亲和力相比，对2/3受体 恰当的作用就足够达到新一代看精神病药“非 典型”药物水平。 问题：氨磺必利与多巴胺系统的相互作用中哪些 差异（如：同氟哌啶醇相比）导致它的非典型抗 精神病药作用？ 陈大春新一代抗精神病药8 非典型抗精神病药物作用的区域特殊性：非典型抗精神病药物作用的区域特殊性： 确定存在但为什么？确定存在但为什么？ n非典型抗精神病药物(包括氨磺必利）与典型 抗精神病药物的差异在于其作用的区域特殊性 证据：自我证明运动失调和精神分裂症的解剖 学

5、基础是不同，药物可以改善一种症状而不引发另一 种症状，必然就有某种区域特殊性。 区域特殊性精确的具体区域，特殊性机理？ 陈大春新一代抗精神病药9 n药物可能具有区域特殊性功能效果（如对A区 域的作用多于对B区域的作用） 从概念上有三种不同的机理： 一、药物分布不同； 二、不同的占位结合； 三、受体的敏感性不同。 三种机制种的任何一个或几个共同作用均可 以解释非典型抗精神病药的显著区域特殊性。 陈大春新一代抗精神病药10 n三种机理如何在临床前的动物模型或病人种得 到验证？ n比较两个不同的区域： 研究结果不一致，非典型抗精神病药物作用相关 的区域特殊性通常指的是“边缘系统”、文状体区域。 没有

6、证据表明典型、非典型抗精神病药在大脑 中分布不同，但随着对D2受体有高度亲和力 的放射示踪剂的应用，新一代抗精神病药的区 域占位得到证实。 陈大春新一代抗精神病药11 新一代抗精神病药锥体外系反应新一代抗精神病药锥体外系反应 n与传统抗精神病药相比新一代抗精神病药锥体 外系反应减少有争论 证据：多数对照组选用了高剂量的氟哌啶醇(10- 20mg/d高于最佳剂量） 最佳剂量2-5mg/d,达到60-80%的纹状体部位D2 受体结合 影象学检查、临床研究、动物模型中作比较对 照的典型抗精神病药剂量较高。 陈大春新一代抗精神病药12 典型与非典型抗精神病药疗效耐受性典型与非典型抗精神病药疗效耐受性

7、nGeddes等荟萃回归分析,旨在为英国医生提供 非典型抗精神病药的推荐剂量: 凡是用6-12mg/d氟哌啶醇或相当剂量的同类药物作对 照，结果并无明显证据表明典型较非典型抗药更有效 或有更好的耐受性。 建议：精神分裂症发作首选的治疗是传统抗精神病药 物，除非之前对此药无效或不耐受。 陈大春新一代抗精神病药13 典型与非典型抗精神病药疗效耐受性典型与非典型抗精神病药疗效耐受性 n另一项荟萃分析检验是否新一代抗精神病药物 较传统药物更少有锥体外系反应： 结果表明如果选择最佳剂量的传统药物，并不会 导致更多的锥体外系反应，平均剂量相当氯丙嗪 90%）， 且锥体外系反应与安慰剂相似，因此即使阿立 派

8、唑几乎完全与受体结合，也不会导致多巴胺 阻断。 陈大春新一代抗精神病药17 多巴胺稳定剂目前研究进展多巴胺稳定剂目前研究进展 n在细胞模型中,有清楚的部分激动剂的证据 例如在多巴胺缺乏时增加了多巴胺的传递 但作用程度非常依赖于所用的细胞株和测定条 件 n有些结果时相互矛盾的,尚不能肯定在动物或 人类也表现如此? 陈大春新一代抗精神病药18 n多巴胺稳定剂在病人中很难得到验证 一、尚无简单可行方法同时监测病人大脑中同时 存在着低多巴胺和高多巴胺。 二、动物模型也很难证明阿立派唑能在多巴胺水平 低下时增加多巴胺活性。 因而推广到人体也需要小心谨慎。 陈大春新一代抗精神病药19 阿立哌唑临床疗效阿立哌唑临床疗效 n临床研究显示阿立哌唑比安慰剂显著有效，与 其他非典型抗精神病药物相当；在安全性和耐 受方面有明显优势，体重增加和代谢紊乱的副 作用少。 n独特的作用机制并未显示出明显的独特疗效优 势。 陈大春新一代抗精神病药20 总结总结 n非典型抗精神病药的作用机制是阻断D2/5-HT2a亚型受 体