胰岛素抵抗和代谢综合征

1、胰岛素抵抗胰岛素抵抗 - 是多种代谢和心血管疾病的主要病因是多种代谢和心血管疾病的主要病因 胰岛素抵抗 B细胞功能减退 胰岛素抵抗 肝糖生成 内源性胰岛素 餐后血糖 空腹血糖 内源性胰岛素 IGT 4 7 年 “诊断糖尿病诊断糖尿病” Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000 显性糖尿显性糖尿 病病 糖尿病的自然病程糖尿病的自然病程 微血管微血管 大血管大血管 2型糖尿病的发展型糖尿病的发展 2型糖尿病型糖尿病 IGT 糖代谢受损糖代谢受损 正常血糖代谢正常血糖代谢 胰岛素敏感性胰岛素敏感性胰岛素分泌胰岛素分泌大血管疾病大血管疾病 30% 50-1

2、00% 50% 50% 70-150% 40% 70% 150% 10% 100% 100% Adapted from: Groop. Etiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Hormone Res. 1997;22:131-156 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发 病机制中的两大要素，贯穿于2型糖尿病发生 发展的始终。 胰岛素抵抗主要表现为胰岛素促进外周组织(肌 肉、脂肪组织)摄取和利用葡萄糖以及抑制肝糖 输出的效应减弱，需机体分泌更多的胰岛素才 能代偿这种缺陷，如果胰岛B细胞分泌胰岛素 功能受损，不能有效代偿这种缺陷

3、，血糖即升 高，出现2型糖尿病。 通过抑制糖异生和糖原分解而阻止肝脏对 葡萄糖的合成。 促进葡萄糖在外周组织转运，主要是在骨 骼肌，而其他组织相对较少，脂肪仅占外 周组织葡萄糖摄取量的1。胰岛素刺激葡 萄糖摄取作用是通过肌肉与脂肪细胞膜上 的特殊葡萄糖转运蛋白(GluT-4)介导的。 胰岛素敏感性 胰岛素降低游离葡萄糖浓度的能力 刺激葡萄糖的利用: 肌肉与脂肪 抑制葡萄糖生成: 肝脏 胰岛素抵抗 胰岛素敏感性降低 IR的病因的病因 基因突变（基因突变（10%） 胰岛素受体胰岛素受体 GLUT4 信号传导障碍信号传导障碍 常见型（常见型（90%） 未定未定 少动少动 饮食（高脂、高热）饮食（高脂

4、、高热） 吸烟吸烟 肥胖肥胖 老龄老龄 妊娠妊娠 药物药物 血糖血糖 IR 遗传因素遗传因素环境因素环境因素 胰岛素的作用机制胰岛素的作用机制 -细胞胰岛素 细胞膜 葡萄糖 介质 与/或 磷酸化作用 细胞内酶、 蛋白质、 RNA、DNA的 合成 Kruszynska Y, Olefsky JM. J Invest Med. 1996;44:413-428 GluT-4的活性改变。 胰岛素受体底物(1RS一1)：IRS-1，IRS-2 基因突变。 糖原合成酶 蛋白磷酸酶调节亚单位： P1 3激酶基因 突变。 IRS 1-4基因突变基因突变 Ala513 Pro Gly819 Arg Gly972

5、 Ary Ary1221 Cys IRSs抵抗抵抗 IRS-1 KO(IRS-1-1-) 小鼠模型小鼠模型 PI -3k 活性活性 IGT 肌肉、脂肪、肌肉、脂肪、IR IGF-1 抵抗，生长滞顿抵抗，生长滞顿 亚细胞及分子水平的亚细胞及分子水平的IRIR 胰岛素受体前水平抵抗胰岛素受体前水平抵抗 胰岛素受体水平抵抗胰岛素受体水平抵抗 胰岛素受体后水平抵抗胰岛素受体后水平抵抗:占占90%以上以上 胰岛素胰岛素受体前抵抗受体前抵抗 胰岛素抗体胰岛素抗体 胰岛素胰岛素分子结构异常分子结构异常 胰岛素胰岛素降解加速降解加速 胰岛素胰岛素拮抗激素，如糖皮质激素拮抗激素，如糖皮质激素 胰岛素作用：受体后

6、事件胰岛素作用：受体后事件 （IRS 下游）下游） 胰岛素受体胰岛素受体 基因表达基因表达 葡萄糖摄取葡萄糖摄取 糖原合成糖原合成 糖氧化糖氧化 蛋白质合成蛋白质合成 DNA合成合成 氨基酸摄取氨基酸摄取 脂肪酸合成脂肪酸合成 离子转运离子转运 底物磷酸化底物磷酸化 胰岛素释放胰岛素释放 抗脂解抗脂解 抗凋亡抗凋亡 胰岛素受体后抵抗胰岛素受体后抵抗 细胞内信号复合细胞内信号复合 体组装体组装 细胞内组件的效细胞内组件的效 能能 生物作用生物作用 shc GRB-2 SOSRas 顺式、反式作用因子顺式、反式作用因子 基因表达基因表达 PEPCK 糖原异生糖原异生 肝脏、肾脏肝脏、肾脏 GLUT

7、4 易位易位 葡萄糖摄取葡萄糖摄取 骨骼肌、脂肪组织、心脏骨骼肌、脂肪组织、心脏 糖原合成糖原合成 IRS PI-3K 胰岛素作用：受体后抵抗胰岛素作用：受体后抵抗 （胰岛素底物胰岛素底物功能功能） 胰岛素刺激糖原转运胰岛素刺激糖原转运 胰岛素胰岛素 PI3,4,5P PI3,4,5P / IRSs-PI-3K GLUT4 功能障碍功能障碍 葡萄糖葡萄糖摄取摄取 葡萄糖利用下降葡萄糖利用下降 组织器官水平的组织器官水平的IRIR表现表现 骨骼肌骨骼肌 脂肪脂肪 肝脏肝脏 血管内皮血管内皮 糖利用糖利用 脂肪脂肪/生酮生酮 糖异生糖异生糖酵解糖酵解 NO，内皮素内皮素 已证实多数糖尿病病人肌肉组

8、织的胰岛素抵抗是 因为胰岛素信号链上具有多种缺陷，但胰岛素作 用在肌肉方面的主要生化缺陷还不甚清楚。 胰岛素受体结合水平似乎没有任何主要障碍，推 测胰岛素抵抗在于受体后水平。 胰岛素对GluT-4蛋白的转位以及刺激葡萄糖磷酸 化和己糖激酶的表达均同样下降。 游离脂肪酸(FFA)在胰岛素抵抗的发生发展 中起了很重要的作用。 FFA被肝和骨骼肌细胞摄取，通过增加肝糖 异生和抑制骨骼肌葡萄糖摄取及氧化而拮 抗胰岛素作用。 这种现象被称为“脂肪毒性作用”，因此 糖尿病也被人称为“糖脂病”。 胰岛素敏感性与向心性肥胖胰岛素敏感性与向心性肥胖 胰岛素灵敏度胰岛素灵敏度 ( mol/min/kg lean

9、mass) % 中心腹部脂肪中心腹部脂肪 S1中计算肥胖部位的变量中计算肥胖部位的变量 部位部位R2值值 中心腹部中心腹部0.80 躯干部躯干部0.60 所有非腹部所有非腹部0.44 手臂手臂0.30 腿腿0.10 Carey DG et al. Diabetes, 1996;45:633-638 2型糖尿病病人的肝脏同样存在胰岛素抵抗。 空腹高血糖主要由于肝脏葡萄糖合成增加 所致。 雄激素影响胰岛素敏感性，并造成胰岛素抵抗： (1)减少肝脏对胰岛素的降解； (2)减少外周组织对 胰岛素的结合与降解；(3)高浓度的睾酮可明显降 低胰岛素介导的葡萄糖转运和肌肉内糖原的合成； (4)睾酮可引起肌肉

10、形态结构改变与胰岛素敏感性 下降有关；(5)睾酮参与体内脂肪分布的调节 。 雌激素具有抗雄激素作用，同时还可调节血脂代 谢，升高HDL，降低LDL、三酰甘油、脂蛋白。 胎儿营养不良通过直接影响胰岛素敏感组织肌肉 和肝脏的生长和分化，引起胰岛素抵抗。 其原因可能因为胎儿营养不良可减少胰岛素的分 泌，导致一些调节胎儿和胎盘代谢的许多激素平 衡失调。肾上腺皮质激素、儿茶酚胺和p内腓肽升 高具有对抗胰岛素的作用，而甲状腺素、胰岛素、 胰岛素样生长因子l则降低。 400 300 200 100 0 血糖代谢率血糖代谢率 (mg/min/m ) 2 正常正常糖尿病糖尿病 血糖控制不良血糖控制不良 糖尿病糖

11、尿病 血糖控制良好血糖控制良好 继发性胰岛素抵抗：糖毒性继发性胰岛素抵抗：糖毒性 Garvey TW et al. Diabetes. 1985;34:222-234. 缺乏运动 胰岛素原、31，32裂解胰岛素原 药物 DM 炎症 IR CHD 脂肪细胞是产生前炎性细胞因子的重要场所： TNF-a、FFA、IL-6、PAI-1、Resistin IKK(抑制因子激酶) TNF-a NFB 激活 NFB调控各种炎症反应基因转录：IL-1、IL-6、 ICAM-1、VCAM-1、MCP-1等。 胰岛素抵抗和高血压： 胰岛素抵抗状态下胰岛素水平的升高可使血压 发生改变。包括肾脏水钠潴留的增加，细胞膜

12、上 Na+H泵活性的加强，这些作用使细胞内钠离 子的浓度升高，同时细胞内钙离子的浓度亦升高 并致血管平滑肌的收缩增加。这样一来就相应增 加了外周血管的阻力使舒张压升高。胰岛素水平 的升高同样可能作用于下丘脑的腹侧正中区域， 刺激交感神经系统的活性使血压升高。这一论点 已在高血压的肥胖病人中得以证实。 高胰岛素血症致高血压的机制高胰岛素血症致高血压的机制高胰岛素血症致高血压的机制高胰岛素血症致高血压的机制 胰岛素依赖性胰岛素依赖性胰岛素依赖性胰岛素依赖性 血管扩张障碍血管扩张障碍葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减少 血管壁张力血管壁张力 血管壁脂质血管壁脂质内皮素内皮素血管平滑血管平滑平滑肌平滑肌腹型腹

13、型 钠潴留钠潴留 增加增加沉积增加沉积增加增加增加肌增生肌增生 Ca2+I增加增加肥胖肥胖增加增加 周围阻力周围阻力 增加增加 血管顺应性降低血管顺应性降低 血管收缩血管收缩血管内膜血管内膜血管壁血管壁血容量血容量 内皮功能异常内皮功能异常增强增强中膜增厚中膜增厚张力增加张力增加增加增加 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素分泌增加胰岛素分泌增加 高血压高血压 周围组织葡萄糖提供减少周围组织葡萄糖提供减少 胰岛素抵抗和高甘油三酯血症 许多研究者揭示了高三酯甘油血症与胰岛素抵抗 紧密相联。胰岛素抵抗病人的高甘油三酯血症， 部分是由于肝脏甘油三酯合成增加而致的VLDL- 甘油三酯的过量输出，另一原因则可能

14、是脂蛋白 C的合成增加。脂蛋白C可以干扰作用于 VLDL-甘油三酯水解的脂蛋白脂酶的活性，同时 又干扰肝细胞膜上LDL受体对VLDL残质的摄取。 多数高三酰甘油血症的病人可伴有凝血系统的异常。 根据Miller的观点，这些异常包括： (1)激活内皮细胞，促进凝血酶的生成及纤维蛋白 的合成； (2)促进LDL的氧化以活化巨噬细胞； (3)加强血小板的聚集，以利小血栓的形成； (4)激活强有力的促凝血因子即因子； (5)增加因子X、因子和凝血酶原的水平； (6)增加血浆纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)的浓度， 致血浆纤溶活性降低。Miller推测这些改变在粥样 斑块的形成及当斑块破裂时血栓大小的

15、增加中起作 用。有报道胰岛素抵抗时有类似的凝血系统改变。 胰岛素抵抗是代谢综合征的核心，但临床医师如 何定性、定量地评定病人有无胰岛素抵抗并非易 事，因为胰岛素抵抗是指机体胰岛素介导的葡萄 糖代谢能力减退，然机体对葡萄糖的代谢不仅受 靶组织对胰岛素反应敏感程度的影响，而且受胰 岛B细胞胰岛素分泌功能的影响。因此，若要评 估胰岛素抵抗程度尚需结合机体胰岛B细胞胰岛 素分泌功能状况。 高胰岛素正常血糖钳夹试验为公认的定胰岛素抵 抗的“金标准” 钳夹技术由De Fronzo于1979年创立 方法：经同时静脉输注葡萄糖和人胰岛素，使体 内胰岛素达到某种特殊浓度以纠正胰岛素缺乏， 同时调整葡萄糖输入速度

16、使血葡萄糖水平稳定在 448504 mmolL，频繁取血测定血糖及胰 岛素值2h，计算稳态情况下单位体表面积(或每公 斤代谢体重)每分钟代谢葡萄糖的量。 判断：血浆胰岛素浓度接近100uUml时维持 正常血糖所需的外源性葡萄糖量不足 150mg(m2min)时称胰岛素抵抗。 优点：它以同时输入外源性葡萄糖及胰岛素的 方法避免了“内源性胰岛素”(如在糖尿病病人) 及“低血糖”(如在胰岛素耐量试验中)对胰岛 素敏感性的影响，成为在糖耐量正常、糖耐量 减低及糖尿病人群均可信赖的技术。 缺点：此方法费时费力，是一种介人性的操作 且价格昂贵，限制了其在大规模临床研究中的 应用。 由Bergman等建立的

17、一种测定胰岛素敏感性的方 法，可同步测定机体的胰岛素抵抗程度(胰岛奉敏 感性指数)和葡萄糖自身代谢效能(即机体葡萄糖本 身具有的不依赖外周胰岛素浓度的改变而增加对 葡萄糖摄取利用的能力)。 该法从最初的采血32次至改良后12次，操作简便， 与钳夹技术有着非常好的相关性，在科研中应用 较为广泛。与任何涉及静脉葡萄糖耐量的胰岛素 敏感性测定方法一样，微小模型技术需有足够的 内源性胰岛素分泌才能准确评价胰岛素敏感性。 在非糖尿病人群空腹血胰岛素是很好的胰 岛素敏感性指数，与葡萄糖钳夹测定M值密 切相关(ro7一o8)，但在糖尿病人群， 由于胰岛素分泌缺乏，此时降低了的空腹 血胰岛素水平不能代表胰岛素

18、抵抗程度。 李光伟1993年提出,称胰岛素活力指数(IAI)， 国外称为Bennett指数 FPG 以mmol/L 表示,Fins 以mU/L表示 原理：清晨空腹时，血糖、胰岛素和组织胰岛 素敏感性之间达到稳态平衡。此时血浆胰岛素 及组织胰岛素敏感性都与血糖呈负相关 该公式与Clamp相比有良好的相关性 可用于大样本流行病学研究 Homa模型是基于血糖和胰岛素在不同器 官(包括胰腺、肝脏和外周组织)的相互影 响而建立的数学模型。最早由Matthews等 提出（1985年） 该模型仅用空腹血糖和胰岛素值即能评价 胰岛素抵抗程度(HomaIR)和B细胞功能 （HomaIS） 1996年Haffne

19、r简化公式HOMA-IR FPGX FINS225，HOMA-%B=20X Fins/（FPG-3.5） （因呈非正态分布应取其自然对数值） HOMA-IR正常为1， HOMA-%B正常为100% 与ClampIR密切相关，现已在临床及临床药物试 验中常规应用以评价药物的疗效。 HOMA-IR存在的缺陷： 1.简单的数学线性公式不能更好地表达葡萄糖 调节的非线性关系 2.IRI胰岛素测定方法的缺陷 3.血糖高于肾糖阈时将从尿中排出 Matthews等把以上因素均考虑在内，用计算 机软件加以综合，称之HOMA2 www.OCDEM.ox.ac.uk Diabetes Care，1998，21：2

20、7：2191-2192 20世纪60年代Mchnert :富裕综合征。 1981年Hanefeld等：代谢综合征。 1988年Reaven：X综合征，并提出其基础是 “胰岛素抵抗”。 近年来又将胰岛素抵抗综合征称为代谢综合征 (metabolic syndrome，MS)。 IDF关于MS定义的全球共识： 1. 统一使用“代谢综合证”的名词。 2. 核心临床表型：肥胖、血脂代谢异常、血糖升高 或胰岛素抵抗、高血压。 MS人群患心血管疾病（冠心病或中风）增 高3倍 心血管死亡风险增高2倍，总死亡风险升高 1.5倍 糖尿病风险增高5倍（在未发生糖尿病人群 中） IGT或糖尿病和(或)胰岛素抵抗，并伴有2种以上 下列情况： 中心性肥胖(BMI30，亚洲25，腰臀比：男 09，女085)； 高血压(14090mmHg)； 高三酰甘油血症(17mmol1)或(和)HDL-C降 低(男09mmolL，女30mgL)。 高胰岛素血症