血液科真菌感染性疾病诊疗的挑战与机遇

1、50年血液科发展（例：造血干细胞移植） -全球造血干细胞移植数量持续增加(WBMT) /en/document-archive/ 同时，造血 干细胞移植 的治疗相关 死亡率下降， 生存率提高 Nature Reviews Cancer 10,213-221(March2010) 生存率（%） 2-year treatment-related mortality 生存率（%）生存率（%） 治疗相关死亡率（%） 1-year overall survival fro acute leukaemias in any remission, CML or MDS Af

2、ter HLA-matched sibling HSCT for AML in CR2 After unrelated donor HSCT for AML in CR2 为什么有这样的进展？ -骨髓及造血干细胞移植里程碑事件 Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Clinical Practice (Jennifer Treleaven, A. John Barrett) 但目前，血液科真菌诊疗仍然面对巨大挑战（1） v由于大剂量化疗的广泛应用，曲霉感染的发生率增加，但： 曲霉的诊断困难-传统诊断方法报告的诊断率低； 急性白血病患者 尸检 异基

3、因HSCT受者 尸检 Pagano (2001) Pagano (2006) Cornely (2007) Chamilos (2006) Ullman (2007) Wingard (2006) Transnet (2010) Chamilos (2006) Sinko (2008) 1.PaganoL,etal.Haematologica.2001;86:862-807;2.PaganoL,etal.Haematologica2006;91:1068-1075. 3.CornelyOA,etal. N Engl J Med.2007;356:348-359; 4.ChamilosG,eta

4、l.Haematologica.2006:91:1068-1075. 1.UllmannAJ,etal.N Engl J Med.2007;356:335-347;2.WingardJR,etal.Blood.2010;116:5111-5118. 3.KontoyiannisDP,etal.Clin Infect Dis.2010;50:1091-1100.;4.SinkoJ,etal.Transpl Infect Dis.2008;10:106-109. 5.ChamilosG,etal.Haematologica.2006:91:1068-1075. 但目前，血液科真菌诊疗仍然面对巨大挑

5、战（2） v 曲霉感染的死亡率仍高 随着移植技术的提高，真菌感染日益成为决定移植成败的 重要因素； Delgado J, et al. Blood 2006;107(4):1724-1730 英国骨髓移植学会的一项研究：入选41名接 受allo-HSCT的慢性淋巴细胞白血病患者 结果显示： 2年总体生存率为51%； 移植相关死亡率（TRM）为26%； 出乎意料的是，TRM高与真菌 和病毒感染有关感染是导致 死亡的最主要原因（其中真菌 感染至少占1/3） 如何应对挑战？ 推动血液科真菌诊疗发展的三大动力 1.PulmonaryInvolvementinPatientswithHematologi

6、calMalignancies;2.ManagingInfectionsinPatientswithHematologicalMalignancies 诊断技术 治疗策略 药物研发 如何应对挑战？ 推动血液科真菌诊疗发展的三大动力 1.PulmonaryInvolvementinPatientswithHematologicalMalignancies;2.ManagingInfectionsinPatientswithHematologicalMalignancies 诊断技术 治疗策略 药物研发 抗感染治疗的基本原则 Right Drug Right Patient Right Time

7、1 23 如何发现Right Patient？ Right Drug Right Patient Right Time 1 23 真菌培养：耗时较长， 敏感性和特异性也不够1 组织病理活检：因病情 危重，难以广泛开展1 1.中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页 其他诊断手段： 如何尽早、准确的诊断IFD？ IFD诊断技术的发展 C. O. Morrissey. Internal Medicine Journal 2008;38:477-495 过 去 现 在 症状/体征：发热 G试验 GM试验 肺部HRCT PCR 目前各种诊断手段的评价 1.C

8、. O. Morrissey. Internal Medicine Journal 2008;38:477-495； 2. 翁心华等，中华内科杂志2013年 第52卷第8期第634-635页 肺部HRCT GM试验G试验 PCR GM试验极大提高了IFD的早 期诊断和治疗效果 2 诸多临床实践问题：判断 折点、假阳性/假阴性等1 目前只在小规模病例中进行了 评价，尚待进一步研究1 目前尚未商用标准化， 限制了其广泛临床应用1 肺部CT对于诊断驱动治疗的临床 价值又如何呢？ 肺部是侵袭性曲霉菌感染的主要部位 Steinbach WJ, et al. Journal of Infection 20

9、12; 65: 453-464 PATH Alliance注册研究（包括美国和加拿大注册研究（包括美国和加拿大25个中心的前瞻性监测网络）个中心的前瞻性监测网络） 中中2004-2008年的年的960例侵袭性曲霉感染患者例侵袭性曲霉感染患者 感染部位 患者百分比 (%) 多部位感染患者中81例有肺部 感染，故全部人群中肺部感染 的发生率为84.4% 肺部HRCT vs. 胸片：更早发现侵袭性曲霉感染 Heussel CP, et al. J Clin Oncol. 1999;17(3):796-805 发热第3天，CXR未见肺炎表现 （小箭头：中央静脉置管） 急性髓细胞性白血病（43ys, 女

10、）， BAL提示曲霉感染 1天后的7:30 AM，HRCT提示 双侧多发边界不清的结节 发热第8天，CXR提示双侧左上 叶圆形不透明影（大箭头） 15 一项荟萃总结分析全球一项荟萃总结分析全球235235例侵袭性肺曲霉感染患者的胸部例侵袭性肺曲霉感染患者的胸部CTCT研究，目的研究，目的 在于评价胸部在于评价胸部CTCT用于提示早期诊断及治疗的意义用于提示早期诊断及治疗的意义 42.9% (P0.01) Greene RE, et al. Clin. Infect Dis. 2007 44: 373-9 基于肺部CT改变的抗真菌治疗提高患者的生存率 肺部HRCT的临床应用评价 C. O. Mo

11、rrissey. Internal Medicine Journal 2008;38:477-495 可靠性 可行性 肺部HRCT兼备可靠性 (Reliability)和可行性 (Readily)，具有重要的 临床应用价值 Med Mal Infect. 2014;44(3):89-101 当怀疑IPA时，影像学检查有助于诊断，同时实验 室生化检查也可提供诊断依据 关键：需要训练有素的眼睛才能够有效的诊断 2014法国IPA诊断专家共识： 目前各种诊断手段的综合评价 Med Mal Infect. 2014;44(3):89-101 2014法国IPA诊断专家共识： 积极推荐进行多学科合作 面

12、向未来，应建立整合了 流行病学、临床、放射和 生化检验医生的诊断团队 临床经验分享（Blood 2012; 120(9): 1791-1800） 如果出现肺部结节和结节浸润： 对骨髓抑制或免疫抑制不严重的患者，主要目的是 区分良恶性 对积极化疗或免疫治疗的患者，主要考虑急性感染 建立一个由肿瘤、呼吸、放射、感染，必要 时还包括胸外专家的多学科团队，可针对检查 和治疗方案，做出更好的决策。 John R. Wingard 佛罗里达大学医学院 血液和肿瘤科 主任 如何应对挑战？ 推动血液科真菌诊疗发展的三大动力 1.PulmonaryInvolvementinPatientswithHematol

13、ogicalMalignancies;2.ManagingInfectionsinPatientswithHematologicalMalignancies 诊断技术 治疗策略 药物研发 什么是理想的治疗策略？ Ben E. de Pauw. Clin Infect Dis 2005;41(9):1251-3 It cannot be denied that timing is of crucial importance in the management of invasive fungal disease, but this does not excuse one from attempt

14、ing to distinguish more accurately between patients truly in need of antifungal therapy from those who do not need any. 不可否认，时间对于IFD管理至关重要；但这 不应成为理由，而不去试图更精确的区分哪些 患者应接受抗真菌治疗，而哪些不用治疗。 Ben E De Pauw教授 （国际感染病学权威专著曼德尔道格拉斯贝内特感染病学作者之一） 及 时 性 精 准 性 目标治疗在哪里？ 及时性 精准性 早晚 高 低 能否更早？ 目标 治疗 经验性治疗兴起于1980 s：相关临床研究

15、Empiric antibiotic and antifungal therapy for cancer patients with prolonged fever and granulocytopenia. Pizzo PA, et al. Am J Med 1982;72:101-111 Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group, et al. Am J Med 1989;86:668

16、-672 Empiric antifungal therapy for patients with neutropenia and persistent fever: systematic review and meta-analysis Goldberg E, et al. Eur J Cancer 2008;44:2192-2203 最早关于经验性治疗的报道 经验性治疗：诊疗路径 Agrawal S, et al. J Antimicrob Chemother 2011;66:i45-i53 Use to buy time to diagnosis * 多学科团队协作 可否同时兼顾“及时性

17、”与“精准性”？ 及时性 精准性 早晚 高 低 目标 治疗 经验 治疗 诊断驱动治疗：相关临床研究 前瞻性非比较性研究1 Maertens (2005) 2 Barnes (2009) 3 Dignan (2009) 4 Girmenia (2010)5 Aguilar-Guisado (2010) 6 随机双盲研究（RCT）1 Cordonnier (2009) 7 Hebart (2009) 8 Tan (2011) 9 Blennow (2010) 10 1. C. Oria Morrissey. Curr Fungal Infect Rep 2013;7:51-58; 2. Maert

18、ens J et al. Clin Infect Dis. 2005;41(9):1242-1250 3. Barnes RA, et al. J Clin Pathol. 2009;62:6469; 4. Dignan FL, et al. Bone Marrow Transplant. 2009;44:5156 5. Girmenia C, et al. J Clin Oncol 2010; 28: 667-674; 6. Aguilar-Guisado M, et al. Bone Marrow Transplant. 2010;45:159164; 7. Cordonnier C et

19、 al. Clin Infect Dis. 2009;48(8):1042-1051; 8. Hebart H et al. Bone Marrow Transplant. 2009;43(7):553-561; 9. Tan BH, et al. Int J Infect Dis. 2011;15:350356.; 10. Blennow O, et al. Bone Marrow Transplant. 2010;45:17101718 经验性治疗：持续或反复 发热 抢先（诊断驱动治疗）： 临床、影像学、GM检查 提示真菌感染 主要终点：粒缺恢复以后主要终点：粒缺恢复以后 1414天的患者

20、生存率天的患者生存率 ClinInfectDis.2009Apr15;48(8):1042-51 PREVERT研究 法国13家教学医院进行的前瞻性、 随机、开放标签、非劣效研究 主要研究结果 ClinInfectDis.2009Apr15;48(8):1042-51 诊断驱动治疗组143例 根据临床症状、实验室检查 影像学检查开始 接受抗真菌治疗比例 发热至开始治疗时间 治疗后持续发热时间 治疗费用 p0.01 p0.001 p0.001 293例粒缺患者 2013中国指南修订：首次明确提出诊断驱动治疗 中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页 抗

21、真菌治疗按照具有IFD高危因素的患者在治疗开始时是否伴有临床表现 以及获得IFD诊断依据的种类及结果，可分为： 预防治疗 经验治疗 诊断驱动治疗 目标治疗 粒缺伴粒缺伴 发热发热 未确定未确定拟诊拟诊临床临床 诊断诊断 确诊确诊 临床、影临床、影 像学特征像学特征 - 粒缺伴发热、粒缺伴发热、 广谱抗生素治疗广谱抗生素治疗 无效；无效； - 其他阴性其他阴性 无无非特征性临床或影像非特征性临床或影像 学表现学表现 特征性临床或影像学表现特征性临床或影像学表现 （如胸部（如胸部CT：致密：致密、边界、边界 清楚病灶，伴或不伴晕征；清楚病灶，伴或不伴晕征； 空气新月征和空洞形成空气新月征和空洞形成

22、） 实验室检实验室检 查查 阴性阴性-G/GM/PCR 或或 -显微镜检显微镜检 或或 -培养阳性培养阳性 阴性阴性- G/GM/PCR 或或 -显微镜检显微镜检 或或 -培养阳性培养阳性 阴性阴性- G/GM/PCR 或或 -显微镜检显微镜检 或或 -培养阳性培养阳性 - 组织活检或组织活检或 -无菌部位真菌无菌部位真菌 培养阳性培养阳性 治疗治疗经验性经验性 治疗治疗 诊断驱动治疗诊断驱动治疗目标治疗目标治疗 肺部IFD诊断分层和抗真菌治疗策略 诊断驱动治疗：适用患者人群 中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页 患者人群患者人群患者人群 临床/

23、影像学特 征 非特征性临床或影像学表现特征性临床或影 像学表现 实验室检查 （-）G/GM/PCR(+) 显微镜检(+) 培养(+) （-） 未确定拟 诊 肺部曲霉感染有上升趋势，在某些医院超过60%； 当肺部CT有特征或非特征性改变时，都要警惕曲霉感染， 考虑启动抗真菌治疗（如：威凡）； 如何应对挑战？ 推动血液科真菌诊疗发展的三大动力 1.PulmonaryInvolvementinPatientswithHematologicalMalignancies;2.ManagingInfectionsinPatientswithHematologicalMalignancies 诊断技术 治疗

24、策略 药物研发 抗真菌药物研发历程 制霉菌素 NatRevDrugDiscov.2010Sep;9(9):719-27 两性霉素B 灰黄霉素 咪康唑 酮康唑 氟康唑 伊曲康唑 ABCD L-AmB 特比萘芬 ABLC 米卡芬净 卡泊芬净 阿尼芬净 伏立康唑 泊沙康唑 抗菌药物的研发 投入成本高，后 续新药有限； 即使上市药物， 也要在不同种族 人群中得到广泛 验证 小 结 抗真菌治疗的发展是血液科发展的重要推动力， 但目前如何尽早/精准的诊断IFD，仍是血液科 的重要挑战； 新技术，特别是肺部HRCT的广泛应用，带来 治疗策略的精进-诊断驱动治疗应时而生； “协作”是未来的趋势-建立包括临床、

25、影像、 检验等多学科专家团队； 展望未来 优化的抗真菌治疗将进一步推动血液科发展 （摘自John Barrett幻灯） 威凡： 权威指南一致推荐的一线首选抗真菌药 1.Thomas J, et al. Clinical Infectious Disease, 2008, 46: 3272-360; 2.Georg Maschmeyer, et al. EurJCancer.2009;45(14):2462-72; 3.RaoulHerbrecht,etal.PresentedatECIL3atJuan-les-PinsFranceSeptember25-25,2009 4.GilbertDNe

26、tal.TheSanfordguidetoAntimicrobialTherapy.2011-2012 5.中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页 2014德国AGIHO/DGHO癌症患者IFI治疗指南 EurRespirRev2011;20(121):156-174 威凡是治疗侵袭性曲霉感 染的金标准 治疗推荐： 1. 威凡是曲霉感染的标准治疗 (A) 2. 如果是其他药物作为一线选择，威凡可作为IA的挽救治疗 (B) THANK YOU 同时，造血 干细胞移植 的治疗相关 死亡率下降， 生存率提高 Nature Reviews Cancer 1

27、0,213-221(March2010) 生存率（%） 2-year treatment-related mortality 生存率（%）生存率（%） 治疗相关死亡率（%） 1-year overall survival fro acute leukaemias in any remission, CML or MDS After HLA-matched sibling HSCT for AML in CR2 After unrelated donor HSCT for AML in CR2 如何应对挑战？ 推动血液科真菌诊疗发展的三大动力 1.PulmonaryInvolvementinPatientswithHematologicalMal