药物基因检测与精准医疗

1、主主 要要 内内 容容 1 2 3 药物基因组学与个体化治疗药物基因组学与个体化治疗 药物基因检测案例与文献分析药物基因检测案例与文献分析 药物基因检测的临床意义药物基因检测的临床意义 药物基因组学与个体化治疗药物基因组学与个体化治疗 p据世界卫生组织的最新统计，各国住院病人发生 药品不良反应的比率在10%至20%，其中5%的患者 会因为严重的药品不良反应而死亡。 p目前全世界死亡的病人中，约有1/3的患者死于 用药不当，药品不良反应致死占社会人口死因的 第4位。 p药物毒性或不良反应的发生往往是因为药物反应 的个体差异所致；个体差异使药品的效果差异显 著。 药物不良反应药物不良反应 药物有效

2、率 三环类抗抑郁药50-80 % 阻滞药65-85 % ACE抑制药70-90 % 5-HT1 抑制药55-80 % HMG CoA 还原酶抑制药70-90 % 干扰素30-70 % 抗恶性肿瘤药30-80 % 药物剂量（mg） 呋塞米20 - 250 依地尼酸50 - 400 氨苯蝶啶25 - 200 普萘洛尔10 - 240 美托洛尔12.5 - 200 卡托普利6.25 - 25 异喹胍20 - 400 缬沙坦80 - 320 维拉帕米80 - 480 利血平0.125 -1 降压药的剂量范围降压药的剂量范围 各类常用药物的有效率各类常用药物的有效率 药物治疗有效率药物治疗有效率 v D

3、NA分子是由腺嘌呤（A） 、胞嘧啶(C）、鸟嘌呤（G）、 胸腺嘧啶（T，DNA专有）和尿嘧啶（U，RNA专有）碱基 排列组成,每个人都存在差异，将其称为多态性。 人类的基因发现几百万由单一的碱基变换而形成的位点既 SNP，它意味着个人间最小的遗传差异。 A:腺嘌呤 T:胸嘧啶 G:鸟嘌呤 C:胞嘧啶 CGTTCTCTATTAACA GCAAGAGATAATTGT CGTGCTCTATTAACA GCACGAGATAATTGT 人体基因组序列人体基因组序列 药物与基因关系进展药物与基因关系进展 药物基因组学药物基因组学 定义： 研究基因变异所致的不同疾病对药物 的不同反应，并在此基础上研制出新药

4、或 新的用药方法，这一新概念被称为药物基 因组学。 重新估价药品，对原来一些证明“无 效”或“毒副反应大”的药物，药物基因 组学研究有可能证明其对某些人群有较好 的作用，或者说根据基因选择治疗药物可 提高药物的有效性，避免不良反应的发生 。 影响药物临床反应的因素影响药物临床反应的因素 有效性、安全性、毒性有效性、安全性、毒性 内部因素内部因素外部因素外部因素 年龄 性别 体重 遗传因素 剂量 饮食 合并用药 药药物物反应反应个体个体差异差异 年年龄龄 老老年年、儿童儿童 、新生儿新生儿 性性别别 身身高高、体、体重重 环环境境因素因素 食食物物/ 吸吸烟烟 / 合合并并用药用药 合并合并症症

5、 病病程程 药物反应个体差异机制药物反应个体差异机制 器器官官功能功能 基因型基因型 遗传结构 吸收吸收 - 慢慢 - 快快 受体受体 - 缺失缺失 - 丰富丰富 代谢代谢 - 慢速慢速 - 中等中等 - 快速快速 - 超快速超快速 排泄排泄 - 缓慢缓慢 - 正常正常 药物体内过程药物体内过程 吸收吸收 药物代谢酶 药物转运 分布分布 药物转运 代谢代谢 药物代谢酶 排泄排泄 药物转运 药物反应个体差异机制药物反应个体差异机制 .C C A T T G A C. .C C A T T G A C. G G T A A C T G. G G T A A C T G. .C C A T T G

6、A C. .C C G T T G A C. G G T A A C T G. G G C A A C T G. .C C G T T G A C. .C C G T T G A C. G G C A A C T G. G G C A A C T G. A/A 野生型纯野生型纯 合子合子 X X X A/a 野生型杂合野生型杂合 子子 a/a 突变纯合子突变纯合子 高活性高活性 中活性中活性 低活性低活性 单核苷酸多态性形成三种基因型和表型单核苷酸多态性形成三种基因型和表型 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90%100% 基因基因 环境因素环境因素 II糖

7、尿病糖尿病 乳腺癌乳腺癌 男性心肌梗死男性心肌梗死 原发性高血压病原发性高血压病 冠心病冠心病 糖尿病糖尿病 苯妥英苯妥英 碳酸碳酸锂锂 水扬酸水扬酸 异戊巴比妥异戊巴比妥 双香豆素双香豆素 阿司匹林阿司匹林 安替匹林安替匹林 保泰松保泰松 遗传和非遗传因素在药物代谢中的作用遗传和非遗传因素在药物代谢中的作用 药物反应个体差异机制药物反应个体差异机制 疗效好疗效好 疗效不好或无疗效疗效不好或无疗效 毒副反应毒副反应 药物反应的个体差异药物反应的个体差异 相同药物治疗的一组人群相同药物治疗的一组人群 基因基因? 环境环境? 药物不良反应药物不良反应 基因多态性引起的药物反应差异基因多态性引起的药

8、物反应差异 GCCCGCCCA ACCTCCCTC GCCCGCCCG GCCTCCCTC 甲病人甲病人 乙病人乙病人 Wild type Mutation Wild typeWild type Concentration MutationMutation Concentration Time Time CYP450CYP450 CYP450CYP450 相同的剂量不同的血浆浓度相同的剂量不同的血浆浓度 基因多态性引起的药物反应差异基因多态性引起的药物反应差异 基因多态性引起的药物反应差异基因多态性引起的药物反应差异 基因突变基因突变 基因多态性基因多态性 转运蛋白转运蛋白 异常异常 代谢酶代

9、谢酶 异常异常 受体受体 异常异常 吸收 分布 排泄 代谢代谢 药物效应药物效应 异常异常 血药浓度差异血药浓度差异 药动学药动学 差异差异 药效学药效学 差异差异 临床合理用药的药动学和药效学方面临床合理用药的药动学和药效学方面 个体化的药物治疗个体化的药物治疗 品种品种 剂量剂量 用药时间用药时间 给药途径给药途径 疗程疗程 曲米帕明 米帕明 多虑平 马普替林 地昔帕明 去甲替林 氯米帕明 帕罗西丁 文拉法辛 阿米替林 米安色林 PMIMEMUM 182182 132132 174174 8080 30 0 128128 8181 3838 174174 129129 9292 8181

10、132132 179179 4141 8181 125125 9898 119119 152152 9292 118118 138138 74747575 9393 115115 135135 9494 116116 132132 7070 8484 110110 130130 6464 115115 9393 6060 148148 170170 5252 38383838 % 平均剂量 根据根据CYP2D6基因型调整抗抑郁药剂量基因型调整抗抑郁药剂量 PM IM EM 阿米替林 氯丙咪嗪 多虑平 米帕明, 曲米帕明 西酞普兰 舍曲林 吗氯贝胺 % of standard dose 三环抗忧

11、郁药选择性5羟色胺再吸收抑制药 % 平均剂量平均剂量 根据根据CYP2C19基因型调整基因型调整TCAs和和5SRIs剂量剂量 遗传药理学为指导的个体化用药遗传药理学为指导的个体化用药 v 临床用药模式临床用药模式 u经验用药 u循证用药 u以遗传药理学为指导的个体化用药 v 通过基因检测，为患者选择最合适的药物，判断最安通过基因检测，为患者选择最合适的药物，判断最安 全、有效的剂量，减少可能的不良反应。全、有效的剂量，减少可能的不良反应。 药物基因检测的临床意义药物基因检测的临床意义 为什么要检测基因型为什么要检测基因型 v 药物代谢受药物代谢酶调 控，药物代谢酶受基因调控， 明确了药物代谢

12、基因型后，对 于快代谢患者可以增加用药剂快代谢患者可以增加用药剂 量，对于慢代谢患者可以减少量，对于慢代谢患者可以减少 用药剂量用药剂量。 v 药物代谢可以根据药物代 谢基因的突变情况分为超快代超快代 谢、快代谢、中间代谢和慢代谢、快代谢、中间代谢和慢代 谢谢四种类型。检测药物代谢酶 基因位点后，医师可以根据代 谢类型确定用药剂量，从而提 高疗效和减少不良反应。 基因与质子泵抑制剂药物基因与质子泵抑制剂药物基因检测基因检测 v奥美拉唑、泮托拉做、兰索拉唑、雷贝拉唑奥美拉唑、泮托拉做、兰索拉唑、雷贝拉唑 v检测基因检测基因CYP2C19*2(GA)/CYP2C19*3(GA) 1.1基因型：GG

13、/GG ，快代谢 药师建议：增加药物用量。 1.2基因型：GG/GA ，中间代谢 药师建议：正常用量。 1.3基因型：GG/AA ，慢代谢 药师建议：适当减少用量。 1.4 基因型：GA/GG ，中间代谢 药师建议：正常用量。 1.5 基因型：GA/GA，中间代谢 药师建议：正常用量。 1.6 基因型：GA/AA， 慢代谢 药师建议：减少药物用量。 1.7 基因型：AA/GG，慢代谢 药师建议：减少用量。 1.8 基因型：AA/GA ，慢代谢 药师建议：减少用量。 1.9 基因型：AA/AA，慢代谢 药师建议：更换使用药物。 基因与基因与-受体阻滞剂受体阻滞剂基因检测基因检测 v-受体阻滞剂包

14、括美托洛尔、普萘洛尔和噻马洛受体阻滞剂包括美托洛尔、普萘洛尔和噻马洛 尔。尔。 v检测为检测为2个位点个位点 v（1 1）、药物代谢酶：）、药物代谢酶：CYP2D6CYP2D6* *1010，分为，分为CCCC型，快型，快 代谢型，代谢型，CTCT型：中代谢型：型：中代谢型：TTTT型：慢代谢型。型：慢代谢型。 v（2 2）、药物作用受体：）、药物作用受体： - -受体，分为受体，分为GGGG型：不敏型：不敏 感型；感型；GCGC：中间敏感性；：中间敏感性；CCCC：敏感性。：敏感性。 1 受受 体体 野生野生 纯合子纯合子 高高 敏感性敏感性 美托洛尔美托洛尔25mg/次，次，bid100%

15、 阿替洛尔阿替洛尔50mg/次，次，qd100% 比索洛尔比索洛尔5mg/次，次， qd100% 杂合子杂合子 中度中度 敏感性敏感性 美托洛尔美托洛尔25mg/次，次，bid150% 阿替洛尔阿替洛尔50mg/次，次，qd150% 比索洛尔比索洛尔5mg/次，次，qd150% 突变突变 纯合子纯合子 低低 敏感性敏感性 美托洛尔美托洛尔 25mg/次，次，bid建议改用其他药物建议改用其他药物 阿替洛尔阿替洛尔50mg/次，次，qd建议改用其他药物建议改用其他药物 比索洛尔比索洛尔5mg/次，次，qd建议改用其他药物建议改用其他药物 1受体基因突变药物计量调整受体基因突变药物计量调整 项目类

16、别项目类别检测基因检测基因相关药物相关药物检测意义检测意义 高血脂 用药基因检测 有机阴离子转运蛋白 基因(SLCO1B1)、 ABCB1 他汀类降脂药 基因突变者降低总 胆固醇作用显著减 弱。 硝酸甘油 用药基因检测 ALDH2 硝酸甘油 基因突变导致硝酸 甘油难以发挥有效 作用。故基因有缺 陷的患者，不能完 全把硝酸甘油片当 作救命之举。 高血脂药物及硝酸甘油高血脂药物及硝酸甘油 药物基因检测案例与文献分析药物基因检测案例与文献分析 遗传性耳聋 约70%的耳聋为遗传性耳聋。GJB2是导致遗传性耳聋最 常见的基因，在我国约有21%的先天性耳聋患者与该基 因相关； 其次为PDS基因（即大前庭导

17、水管，在我国接近20%） 和线粒体DNA A1555G 突变（1%2%）。 携带隐性遗传耳聋基因的父母，再生育聋儿的风险25%， 显性遗传耳聋再生育则具有50%的风险。 基因多态性与耳聋基因多态性与耳聋 基因检测可以有效地判别耳聋的可能性，指导临床安全用药 氯吡格雷氯吡格雷 v 1、氯吡格雷是前体药物，通过转运体ABCB1吸收入血，通 过PON1和CYP2C19代谢转化为有活性的代谢物。 v 2、主要代谢酶PON1的不同基因型，与使用氯吡格雷的PCI 患者，远期发生支架血栓密切相关。 v 3、野生型（GG），具有此基因型的患者，转化生成活性 代谢物的效率高，其远期发生支架血栓的风险仅为7%左右

18、 ；杂合型（GA）的氯吡格雷有效性比野生型低，其远期发 生支架血栓的风险为28%左右；纯合型（AA）的氯吡格雷 有效性比野生型更低，其远期发生支架血栓的风险为52% 左右。 华华 法法 林林 v CYP2C9*3： A/C变异， v AA型，野生纯合子，正常代谢， v AC型，杂合子，相应药物代谢有一定减慢，注意观察用药反 应； v CC型，突变纯合子，人体代谢酶合成受阻，相应药物代谢减 慢，注意减少用药量。 v 对于CC基因型患者避免使用CYP2C9*3酶抑制药. v VKORC1VKORC1：A/GA/G变异，变异， v AAAA型，野生纯合子，对药物敏感，用药量需减少；型，野生纯合子，对

19、药物敏感，用药量需减少； v AGAG型，杂合子，对药物中度敏感，正常用药；型，杂合子，对药物中度敏感，正常用药； v GGGG型，突变纯合子，对药物不敏感，需加大剂量。型，突变纯合子，对药物不敏感，需加大剂量。 亚甲基四氢叶酸还原酶亚甲基四氢叶酸还原酶-MTHFR C677T基因基因 v 野生型纯合子（野生型纯合子（CCCC型）型）-体内叶酸及同型半胱氨酸（ Homocysteine,Hcy）保持在正常水平（血浆hcy 10mol/L以下），人体 处于健康状态。 v 突变纯合子（突变纯合子（TTTT型）型）-体内叶酸浓度较低，同型半胱氨酸浓度较高（ 血浆hcy 10mol/L以上），可能使新

20、生儿患先天性心脏病、突发性耳 聋，法洛四联症、儿童孤独症、脑瘫；可能使复发性流产及妊娠高血压 综合症风险增高。 杂合子杂合子（CTCT）-处于野生纯合子与突变纯合子之间，也可能产生突变 纯合子引起的一些疾病。 应对措施： 野生纯合子基因型：野生纯合子基因型：为正常基因型，人体叶酸及同型半胱 氨酸水平正常，按照要求补服叶酸即可。 突变纯合子基因型：突变纯合子基因型：为变异基因型，应在正常补服剂量的 基础上增加约一倍。 杂合子基因型：杂合子基因型：在正常剂量基础上增加约50%。 案例分析一 案例分析二 文献分析文献分析 Prez V, Salavert A, Espadaler J, et al.

21、 BMC psychiatry, 2017, 17(1): 250. 文献分析文献分析 Perlis R H, Mehta R, Edwards A M, et al. Depression and anxiety, 2018. 药药物物反应反应个体个体差异差异 年年龄龄 老老年年、儿童儿童 、新生儿新生儿 性性别别 身身高高、体、体重重 环环境境因素因素 食食物物/ 吸吸烟烟 / 合合并并用药用药 合并合并症症 病病程程 药物反应个体差异机制药物反应个体差异机制 器器官官功能功能 基因型基因型 遗传结构 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90%100% 基

22、因基因 环境因素环境因素 II糖尿病糖尿病 乳腺癌乳腺癌 男性心肌梗死男性心肌梗死 原发性高血压病原发性高血压病 冠心病冠心病 糖尿病糖尿病 苯妥英苯妥英 碳酸碳酸锂锂 水扬酸水扬酸 异戊巴比妥异戊巴比妥 双香豆素双香豆素 阿司匹林阿司匹林 安替匹林安替匹林 保泰松保泰松 遗传和非遗传因素在药物代谢中的作用遗传和非遗传因素在药物代谢中的作用 药物反应个体差异机制药物反应个体差异机制 个体化的药物治疗个体化的药物治疗 品种品种 剂量剂量 用药时间用药时间 给药途径给药途径 疗程疗程 曲米帕明 米帕明 多虑平 马普替林 地昔帕明 去甲替林 氯米帕明 帕罗西丁 文拉法辛 阿米替林 米安色林 PMIM

23、EMUM 182182 132132 174174 8080 30 0 128128 8181 3838 174174 129129 9292 8181 132132 179179 4141 8181 125125 9898 119119 152152 9292 118118 138138 74747575 9393 115115 135135 9494 116116 132132 7070 8484 110110 130130 6464 115115 9393 6060 148148 170170 5252 38383838 % 平均剂量 根据根据CYP2D6基因型调整抗抑郁药剂量基因型调整抗抑郁药剂量 遗传性耳聋 约70%的耳聋为遗传性耳聋。GJB2是导致遗传性耳聋最 常见的基因，在我国约有21%的先天性耳聋患者与该基 因相关； 其次为PDS基因（即大前庭导水管，在我国接近20%） 和线粒体DNA A1555G 突变（1%2%）。 携带隐性遗传耳聋基因的父母，再生育聋儿的风险25%， 显性遗传耳聋再生育则具有50%的风险。 基因多态性与耳聋基因多态性与耳聋 基因检测可以有效地判别耳聋的可能性，指导临床安全用药 亚甲基四氢叶酸还原酶亚甲基四氢叶酸还原酶-MTHFR C677T基因基因 v 野生型纯合子（野生型纯合子（CCCC型）型）-体内叶酸及同