5-HT受体激动剂和拮抗剂之欧阳学创编

1、5-HT受体澈动剂和拮抗剂在胃肠病中的应用时间:2021.03. 03创作：欧阳学作者：佚名 科研信息来源：本站原创 点击数：E157 更新时间：2005-12-16关键词:功能性胃肠病中,司琼类，必利类健康网讯：5经色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)又称血清素 (serotonin),是遼要的神经递质，人体内95 %的5-HT在胃 肠道的肠嗜诰细胞(enterochromaffin cells, EC)及肠神经 元中合成，5HT通过与其受体相互作用，在胃肠道动 力、感觉和分泌中发挥範要作用。5-HT受体超家族可分 为7种亚型(5-HT1-7受体)和更多的亚亚型。胃肠道

2、内 至少有5种受体，其中5-HT3受体和5-HT4受体与胃肠运 动和分泌功能最为密切。本文将讨论5-HT受体激动剂和 拮抗剂在功能性胃肠病中的应用(见表1) o5-HTi受体激动剂舒马曲坦(sumatriptan)是选择性5-HTib/d受体激动 剂。在健康人舲注舒马曲坦后不但可以使胃液体排空延 缓，还可以延缓胃固体餐的須E空。舒马曲坦激活中枢和周 5-HTib/d受体，释放非肾上腺素能非胆碱能(non adrenergic non- cholinergic, NANC)神经递质，松弛胃 底、胃窦和幽门平滑肌，改善餐后胃的容受性；并增加食 管的敏感性，降低食管顺应性。Tack等报道，舒马曲坦治

3、 疗功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)患者，可降 低胃壁张力，増加胃平均容量，并改善早饱不适感。但也 有不同结果的报吿，因而需更多的临床研究的证实。5-HTs受体激动剂动物中的研究显示，5-HT3受体激动剂YM31636可促 进动物的排便、增加排便量，这可能与增加结肠的动力有 关，这一效应可被5-HT?受体拮抗剂雷莫司琼所阻断。 YM-31636不增加内脏疼痛阈值，有望用于治疗慢性便 秘、以便秘为主的肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)等，但目前尚无临床报道。5-HTs受体拮抗剂阿洛司琼(alosc(ron)是一种选择性5-

4、HT3受体拮抗 剂，主要抑制肠神经系统中非选择性离子通道的5- HT3受 体，可抑制内脏感觉反射，提高内脏痛觉阈值；抑制健康 人胃肠道移行性复合运动III期(migrating myo- electric complex HI, MMC HI)活动和结肠动力反应，减慢小 肠、结肠的传输时间；并提高IBS患者疼痛感觉阈值。一 项为期48周的双盲、安慰剂对照试验表明，阿洛司琼的 长期治疗对严重慢性腹泻型肠易激综合征(D-IBS)女性患 者是安全有效的。最近一项多中心随机双盲安慰剂对照临 床研究报道，662例男性D- IBS患者随机分为5组：口服 阿洛司琼0.5 mg、1.0 mg、2.0 mg、4

5、.0 mg及安慰剂组，2 次/d给药，用药12周，结果显示阿洛司琼1.0 mg治疗 组患者的腹部疼痛和不适的平均缓解率明显高于安慰剂组(5390对40%, P=0.04);治疗组患者的粪便硬度明显提 高(P0.001), 但排便紧迫感、排便不尽、排便次数及 腹胀等症状的改善效果不明显。阿洛司琼常见的副作用为 便秘和缺血性肠炎，因安全性问题，该药一度停止使用， 美国FDA于2002年又批准其上市，但必须严格掌握指 征，注怠不良反应。其他5-HTs受体拮抗剂如西兰司琼(cilansetron)、托烷 司琼(tropisetron,叫欧必亭)、雷莫司琼(ramosetron)、昂丹司琼(ondans

6、etron)、格拉司琼 (granisctron)尚未有类似不良事件的报道。它们主要抑制 内脏敏感性，降低十二指肠胃神经反射，具有强烈止吐作 用。化疗和放疗等因素增加消化道的EC细胞释放5-HT,5-HT3受体拮抗剂可作用于消化道粘膜的5-HT?受体而发 挥止吐作用。5-HT4受体激动剂非选择性的5-HT4受体激动剂西沙必利(cisapride), 莫沙必利(mosapride), 扎考必利(zacopride), 伦扎必 利(renzapride)主要通过兴奋肠肌间神经元的5-HT4受 体，释放乙酰胆碱(acetylcholine, ACh),刺激胃肠道平 滑肌收缩和蠕动，部分増加近端结肠传

7、输，可用于胃食管 反流病(gastrocsophgcal reflux disease, GERD)、FD、胃 轻瘫等。由于延长 Q-T间期，可引起严董心律失常，因而 限制了临床继续应用。来自于粘膜的刺激融发肠嗜铅细胞释放5-HT, 激活5 HTd受体，将这些感觉刺激传输到与运动神经元偶耳关的中 间神经元，中间神经元释放降钙基因相关肤(calcitonin gene- regulated peptide, CGRP),作用于激动型(胆碱能 或激肽能)运动神经元分泌ACh及SP,导致近端肠壁收 缩运动；作用于抑制型运动神经元，尊幸放垂体腺甘酸环1匕 酶激活肽、血管活性肠肽(VIP)和一氧化氮，导

8、致远端 肠壁平滑肌的舒张。选择性5-HT4受体的部分激动剂替加 色罗(tegaserod)属于。引唏氨基脈类，通过激活内在感觉 通路而刺激蠕动反射，加速肠道传输，并具有感觉的调节 作用。临床研究显示，替加色罗对IBS患者的疗效较安慰 剂高10%, 在女性患者和基线期存在明显便秘症状的患者 疗效较安慰剂高14%o 我国的多中心临床验证表明，替加 色罗6 mg, 2次/ d能有效地缓解便秘型IBS患者的便秘 症状、上膻不适或疼痛。8项有安慰剂对照的替加色罗治 疗便秘型IBS的系统评价表明，替加色罗2 mg, 2次/ d和 6 mg, 2次/d均能有效地增加排便次数；对女性便秘型 IBS的荟萃分析表

9、明，替加色罗能明显改善患者的腹部症 状。研究已表明，停用后再用仍然有效。目前，我国也正 在进行替加色罗治疗慢性便秘的多中心临床观察。此夕卜，普卡必利(pmcalopride)为苯丙咪哩类药物，是 特异性S-HT4受体完全激动剂，具有较高选择性和特异性 5- HT4受体作用，増加胆碱能神经递质的释放，刺激肠蠕 动反射，増强结肠收缩和近端结肠传输，能够有效地缓解 便秘病人的症状，主要用于治疗各种便秘及手术的胃肠道 蠕动无力和假性梗阻。但由于动物研究发现其可芳邑具有肠 道致癌性，故已停止III期临床研究。5-HT4受体拮抗剂在动物实验中，5-HT4受体拮抗剂哌波色罗(pibosc- rod)可抑制肠

10、神经系统释放 ACh, 减缓胃肠道动力。在 健康人，哌波色罗能对抗西沙必利对结肠的促动力作用， 延缓结肠传输，但不改变结肠的感觉和页应性；拮抗外源 性5-HT所致的肠道蠕动反射。在腹泻型IBS患者中，哌 波色罗可以延长口盲传输，使结肠蠕动减弱，降低直肠 敏感性，从而改善患者的症状。5-HT?受体调节剂5-HT?受体参与调节人的结肠平滑肌的松弛和豚鼠回肠 的松弛；Janssen等发现，5-HT7受体通过非一氧化氮机制 调节犬清状态下近端胃的舒张。Vicini等发现5-HT?受 体参与调解豚鼠回肠平滑肌的运动，阻断5-HT7受体可升 高融发小肠蠕动的压力感受阈值和降低小肠壁的顺应性。 Meuser等发现在脊髄背甬浅层初级传入神经末梢有5-HT? 受体的表达，参与大鼠伤害性感受器的激活。目前洁I无5 HT?受体制剂应用于临床的资料。选择性5-HT再摄取抑制剂(selective seroto- nin reuptaKe inhibitor, SSRI)抑郁症患者服用SSRI后，除抑郁情绪得以改善外，其 伴随的腹胀、纳差等症状亦获缓解；一些FD和IBS患者 使用这类药物亦有一定疗效。Gorard 证实，抑制5-HT 再摄取，可明显缩短消化间期 MMC周期，加快 MMC III