神经系统的发育

1、Developmental Biology 外胚层细胞的命运：外胚层细胞的命运：背部背部中线区的细胞将形成脑和脊髓；中线区中线区的细胞将形成脑和脊髓；中线区 外侧的细胞将生成皮肤；上述二者相交处的细胞为神经嵴细胞外侧的细胞将生成皮肤；上述二者相交处的细胞为神经嵴细胞(neural crest)，它们将迁移各处形成外周神经元、色素细胞、神经胶质细胞等。它们将迁移各处形成外周神经元、色素细胞、神经胶质细胞等。 Developmental Biology 神经管形成的起始：神经管形成的起始：来自背部中胚层的信号诱导预来自背部中胚层的信号诱导预 置神经板边缘的细胞的背测收缩，而预置的表皮细胞向置神经板

2、边缘的细胞的背测收缩，而预置的表皮细胞向 中线移动，使表皮与神经板交接处凸起形成神经褶。中线移动，使表皮与神经板交接处凸起形成神经褶。 Developmental Biology Primary neurulation的过程的过程 Developmental Biology 神经管形成的神经管形成的 扫描电镜图扫描电镜图 Developmental Biology 神经管与相邻外胚层细胞分离可能与细胞粘连分子有关神经管与相邻外胚层细胞分离可能与细胞粘连分子有关 Developmental Biology 神经管沿神经管沿A P 轴线依次轴线依次 闭合，完成形闭合，完成形 成过程。成过程。 De

3、velopmental Biology 人类胚胎的神经管闭合缺陷症人类胚胎的神经管闭合缺陷症 不同区域的神经管的封口时间不同。第二区封口失败，胚胎的前脑不发育，即不同区域的神经管的封口时间不同。第二区封口失败，胚胎的前脑不发育，即 致死性的无脑症；第致死性的无脑症；第5区不封口导致脊柱裂口症。区不封口导致脊柱裂口症。 Sonic Hedgehog、Pax3等因子是神经管闭合所必需的。孕妇服用叶酸和适量的胆等因子是神经管闭合所必需的。孕妇服用叶酸和适量的胆 固醇可降低胎儿神经管缺陷的风险。固醇可降低胎儿神经管缺陷的风险。 Developmental Biology 2. Secondary Ne

4、urulation 特点：特点：神经管由胚神经管由胚 胎内细胞组成的实心索胎内细胞组成的实心索 中空而成。中空而成。 鸟类、哺乳类、两鸟类、哺乳类、两 栖类动物胚胎的后部神栖类动物胚胎的后部神 经管及鱼类胚胎的全部经管及鱼类胚胎的全部 神经管的形成采取此种神经管的形成采取此种 方式。方式。 Developmental Biology 斑马鱼神经管的形成斑马鱼神经管的形成 Developmental Biology 1.Organizer mesoderm 诱导神经管的形成诱导神经管的形成 两栖动物胚胎胚孔背唇诱两栖动物胚胎胚孔背唇诱 导第二胚轴形成的作用叫做导第二胚轴形成的作用叫做 prima

5、ry embryonic induction 二、二、神经神经诱导作用诱导作用 Developmental Biology 主要胚胎诱导作用也存在于其它物种上主要胚胎诱导作用也存在于其它物种上 鸭的鸭的Hensens node移植到鸡胚上诱导一个次级胚轴形成移植到鸡胚上诱导一个次级胚轴形成 Developmental Biology 斑马鱼的胚盾具有斑马鱼的胚盾具有 组织中心活性组织中心活性 Developmental Biology 神经诱导作用的机制神经诱导作用的机制 组织中心产生的信号分子组织中心产生的信号分子(如如 Chordin、Noggin、Follistatin)可可 拮抗腹部化

6、信号拮抗腹部化信号(如如BMP4)，从而从而 使其附近的外胚层细胞朝预置的使其附近的外胚层细胞朝预置的 神经命运发育。神经命运发育。 Developmental Biology 三、三、神经管的分化神经管的分化 1.脑的分区脑的分区 Developmental Biology 2. 后脑的分区后脑的分区 脊椎动物后脑一般都再脊椎动物后脑一般都再 分出多个分出多个菱脑原节菱脑原节(rhom- bomeres),每个菱脑原节是每个菱脑原节是 一个发育单位，节内的细胞一个发育单位，节内的细胞 可交换，而节间不能交换。可交换，而节间不能交换。 后脑产生控制面部和颈后脑产生控制面部和颈 部的神经，其产生

7、的神经嵴部的神经，其产生的神经嵴 细胞分化出周边神经和面部细胞分化出周边神经和面部 骨骼和结缔组织。骨骼和结缔组织。 Developmental Biology Hox基因在不同的基因在不同的后脑区域有不同的表达谱后脑区域有不同的表达谱 Developmental Biology Hox基因在菱脑原节表基因在菱脑原节表 达的转基因动物模型达的转基因动物模型 Hoxb2的一个增强子使的一个增强子使 lacZ在在r3和和r5中表达；而中表达；而 Hoxb1的一个增强子使碱的一个增强子使碱 性磷酸酶在性磷酸酶在r4表达。表达。 Developmental Biology 四、四、神经元的分化神经元的

8、分化 1.神经元命运的确定神经元命运的确定lateral inhibition 跨膜蛋白跨膜蛋白Delta和和Notch的相互作用在神经元命运确定中起关键作用。的相互作用在神经元命运确定中起关键作用。 二者互作后，二者互作后，Notch通过一系列反应抑制通过一系列反应抑制NeuroD和和Neurogenin的表达。的表达。 Neurogenin是激活是激活Delta表达所必需的。表达所必需的。 Developmental Biology 2.脊髓沿脊髓沿DV轴线的分化轴线的分化 脊髓沿背腹轴线的不同区域的细脊髓沿背腹轴线的不同区域的细 胞有不同的发育命运胞有不同的发育命运. Developme

9、ntal Biology Commissural neurons Dorsal root ganglia Sensory neurons Motor neurons Developmental Biology 脊髓沿脊髓沿DV轴分化的机制轴分化的机制 腹部命运：腹部命运：决定于来自脊索和决定于来自脊索和floor plate的信号。将脊索置于脊髓的侧面或背的信号。将脊索置于脊髓的侧面或背 部，其接触的脊髓部位将形成第二个部，其接触的脊髓部位将形成第二个floor plate, 附近分化出附近分化出motor neuron, 但背部标但背部标 志基因志基因pax3和和pax7的表达受抑制。的表达

10、受抑制。 腹部信腹部信 号分子是号分子是Sonic Hedgehog，其不同的浓度其不同的浓度 决定了不同的腹部命运决定了不同的腹部命运(高浓度诱导高浓度诱导motor neurons,而低浓度诱导而低浓度诱导C. neurons)。 背部命运：背部命运：决定于来自神经管形成中背决定于来自神经管形成中背 部外胚层产生的部外胚层产生的BMP4和和BMP7,它们能够诱它们能够诱 导脊髓背部细胞表达导脊髓背部细胞表达BMP4和和Dorsalin-1。 背、腹部信号分子间的互作提供了脊髓背、腹部信号分子间的互作提供了脊髓 细胞分化的位置信息。细胞分化的位置信息。如将如将notochord去除去除 后，

11、后，Dorsalin的表达区就向腹部扩展。的表达区就向腹部扩展。 SHH BMP4、BMP7 BMP4、BMP7 BMP4 Dorsalin-1 SHH Developmental Biology 3.中枢神经系统的分层中枢神经系统的分层 在不同时间点产生的神在不同时间点产生的神 经元的最终停留位置不同，经元的最终停留位置不同， 最早产生的最靠近管腔最早产生的最靠近管腔。 左图为人类胚胎神经管左图为人类胚胎神经管 不同区域的管壁的分层图不同区域的管壁的分层图 示。最靠近管腔的一层为示。最靠近管腔的一层为 室管膜层，又叫室管膜层，又叫室管增殖室管增殖 区区，其内的细胞，其内的细胞维持了分维持了分

12、 裂能力裂能力。 外套层外套层(mantle zone)来来 自室管膜层的细胞分化为自室管膜层的细胞分化为 神经元和神经胶质细胞。神经元和神经胶质细胞。 边缘区边缘区(marginal zone) 主要为神经轴索和胶质细主要为神经轴索和胶质细 胞。胞。 Developmental Biology 脊髓神经系统的分层脊髓神经系统的分层 Developmental Biology 最初形成的神经管上皮细胞分裂产生两类细胞：能够继续分裂的上皮细胞；失最初形成的神经管上皮细胞分裂产生两类细胞：能够继续分裂的上皮细胞；失 去再分裂能力的神经细胞，它们沿放射状分布的胶质细胞向外迁移。去再分裂能力的神经细胞

13、，它们沿放射状分布的胶质细胞向外迁移。 Developmental Biology 室管膜层区细胞的分裂方式与子细胞命运的关系室管膜层区细胞的分裂方式与子细胞命运的关系 Vertical division:分裂面与表皮细胞长轴平行，产生分裂面与表皮细胞长轴平行，产生2个有继续分裂能力的子细胞。个有继续分裂能力的子细胞。 Horizontal division:分裂面与表皮长轴垂直，只产生一个有继续分裂能力的子细胞。分裂面与表皮长轴垂直，只产生一个有继续分裂能力的子细胞。 原因：原因：Notch-1和和numb蛋白的不均匀分布。蛋白的不均匀分布。 Developmental Biology 五、

14、神经元的生长和凋亡五、神经元的生长和凋亡 1.神经元的结构神经元的结构 神经元一般包括神经元一般包括4个组成部分：个组成部分：soma, dendrites, axon, growth cone. Developmental Biology 轴突绝缘层髓鞘轴突绝缘层髓鞘(myelin sheath)： 由神经胶质细胞围绕由神经胶质细胞围绕axon形成的多层膜系统，以防止电脉冲形成的多层膜系统，以防止电脉冲 在传输过程中损耗。外周神经元的髓鞘由在传输过程中损耗。外周神经元的髓鞘由Schwann cell形成，而形成，而 中枢神经元中枢神经元oligodendrocytes形成。形成。 Devel

15、opmental Biology 2. Guidance for axon growth 神经轴突的神经轴突的 生长首先决定于生长首先决定于 其自身表达的基其自身表达的基 因产物。因产物。 Developmental Biology 神经轴突的生长也决定于其所处的神经轴突的生长也决定于其所处的环境因素环境因素(environmental cues), 某些因素具有吸引作用，而某些具有排斥作用。这些环境因素包括其某些因素具有吸引作用，而某些具有排斥作用。这些环境因素包括其 伸展途径中的组织结构、胞外基质成分、相邻细胞的表面特性。伸展途径中的组织结构、胞外基质成分、相邻细胞的表面特性。 Devel

16、opmental Biology 神经管中的神经管中的netrin分泌蛋白对连合神经神经元轴突的生分泌蛋白对连合神经神经元轴突的生 长具有吸引作用长具有吸引作用 Developmental Biology 体节生骨区中的体节生骨区中的ephrin对对motor neuron的生长起排斥作用的生长起排斥作用 Developmental Biology 昆虫肢体中跨膜蛋白昆虫肢体中跨膜蛋白semaphorin 对感觉神经元的生长起排斥作用对感觉神经元的生长起排斥作用 Developmental Biology 神经营养因子的作用神经营养因子的作用 由靶细胞分泌的由靶细胞分泌的NGF、BDNG、NT

17、-3/4/5等是近距离趋向因子，某种等是近距离趋向因子，某种 因子对一种神经元起吸引作用，但可能对另一种神经元起排斥作用。因子对一种神经元起吸引作用，但可能对另一种神经元起排斥作用。 Developmental Biology 3. Synapse formation 当神经元的生长当神经元的生长 锥抵达靶位锥抵达靶位(肌细胞、肌细胞、 其它神经元、腺体其它神经元、腺体)时，时， 将在二者间形成特化将在二者间形成特化 的连接，即神经突触。的连接，即神经突触。 如如运动神经元与肌细运动神经元与肌细 胞间将形成胞间将形成neuro- muscular junction. Developmental

18、 Biology Agrin诱导乙酰胆碱受体重排和激活其表达的机制诱导乙酰胆碱受体重排和激活其表达的机制 Developmental Biology 4. Neural survival 在中枢和周边在中枢和周边 神经系统的发育神经系统的发育 中，中，50以上的以上的 神经元将凋亡。神经元将凋亡。 一个神经元一个神经元 对肌细胞的激活对肌细胞的激活 将引起其它与该将引起其它与该 肌细胞接触的神肌细胞接触的神 经元的凋亡。经元的凋亡。 Developmental Biology 不同类型的神经元的存活需要不同的营养神经因子，同不同类型的神经元的存活需要不同的营养神经因子，同 类神经元在不同的发育

19、阶段也需要不同的因子维持存活。类神经元在不同的发育阶段也需要不同的因子维持存活。 Developmental Biology 五、神经嵴细胞五、神经嵴细胞 发生部位发生部位: 神经管神经管闭合处闭合处的神经管细胞和与神经管的神经管细胞和与神经管 相接的外表层细胞，它们间质细胞化而成为神经嵴细相接的外表层细胞，它们间质细胞化而成为神经嵴细 胞。胞。 特点特点: 具有迁移性。具有迁移性。 分化命运：分化命运：因发生的部位和迁移目的地不同而不同因发生的部位和迁移目的地不同而不同。 可分化为感觉、交感及副交感神经系统的神经元和胶可分化为感觉、交感及副交感神经系统的神经元和胶 质细胞；肾上腺髓质细胞；表

20、皮中的色素细胞；头骨质细胞；肾上腺髓质细胞；表皮中的色素细胞；头骨 软骨和结缔组织等。软骨和结缔组织等。 Developmental Biology Developmental Biology 躯干神经嵴细胞的迁移躯干神经嵴细胞的迁移 Dorsolateral migration pathway:由背部向侧翼、再向腹部的迁移，位于表皮与体节由背部向侧翼、再向腹部的迁移，位于表皮与体节 之间，分化为色素细胞。之间，分化为色素细胞。 Ventral migration pathway: 进入体节的的迁移，有的在体节中形成背根神经节，有进入体节的的迁移，有的在体节中形成背根神经节，有 的穿越体节的前

21、半区分化为交感神经和肾上腺髓质细胞。的穿越体节的前半区分化为交感神经和肾上腺髓质细胞。 迁移机制：迁移机制：即将迁移前表达即将迁移前表达Slug蛋白蛋白,用反义寡核苷酸抑制用反义寡核苷酸抑制Slug mRNA导致其不迁导致其不迁 移；移；E-和和N-cadherin在迁移前表达，在迁移时停止表达。在迁移前表达，在迁移时停止表达。 Developmental Biology Migrating neural crest cells Developmental Biology 其它组织对神经嵴细胞迁移的影响其它组织对神经嵴细胞迁移的影响 体节细胞的影响体节细胞的影响: 不同不同AP部位的神经嵴细胞

22、都只能从体节的前半部迁移，部位的神经嵴细胞都只能从体节的前半部迁移， 即使将体节做即使将体节做180o旋转也如此。其原因可能是后半部表达跨膜蛋白旋转也如此。其原因可能是后半部表达跨膜蛋白Eph成员成员， 而神经嵴细胞表达其配体，二者的互作产生排斥。而神经嵴细胞表达其配体，二者的互作产生排斥。 神经管和脊索神经管和脊索的影响的影响: 均抑制神经嵴细胞的迁移。如果神经嵴细胞迁移前将均抑制神经嵴细胞的迁移。如果神经嵴细胞迁移前将 神经管沿神经管沿DV轴转轴转180o,则神经嵴细胞向胚胎背部方向迁移。则神经嵴细胞向胚胎背部方向迁移。 Developmental Biology 头部和胸部神经嵴细胞头部

23、和胸部神经嵴细胞 头部神经嵴细胞头部神经嵴细胞:向背侧方向移动，分化为面部软骨、骨、头部神经元胶质向背侧方向移动，分化为面部软骨、骨、头部神经元胶质 细胞、肌肉等。细胞、肌肉等。 心神经嵴心神经嵴(cardiac neural crest) :部分后脑后部的神经嵴细胞部分后脑后部的神经嵴细胞产生主动脉内皮产生主动脉内皮 细胞细胞和和产生主动脉与肺动脉之间的隔膜产生主动脉与肺动脉之间的隔膜. Developmental Biology Primary neurulation的过程的过程 Developmental Biology 三、三、神经管的分化神经管的分化 1.脑的分区脑的分区 Developmental Biology Hox基因在不同的基因在不同的后脑区域有不同的表达谱后脑区域有不同的表达谱 Developmental Biology 最初形成的神经管上皮细胞分裂产生两类细胞：能够继续分裂的上皮细胞；失最初形成的神经管上皮细胞分裂产生两类细胞：能够继续分裂的上皮细胞；失 去再分裂能力的神经细胞，它们沿放射状分布的胶质细胞向外迁移。去再分裂能力的神经细胞，它们沿放射状分布的胶质细胞向外迁移。 Dev