磷酸西格列汀临床安全性

1、1 磷酸西格列汀临床研究磷酸西格列汀临床研究 l单药治疗单药治疗 1818周周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究 l头对头比较头对头比较 2424周与二甲双胍头对头研究周与二甲双胍头对头研究 1212周与伏格列波糖头对头研究周与伏格列波糖头对头研究 l与其它降糖药物联用与其它降糖药物联用 与二甲双胍联用与二甲双胍联用 5252周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比）周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比） 3030周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比）周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比） 2424周与胰岛素

2、联合治疗研究周与胰岛素联合治疗研究 l安全性数据安全性数据 1818周到周到2 2年的研究汇总年的研究汇总 1919个荟萃研究个荟萃研究 l老年人研究老年人研究 2424周安慰剂对照研究周安慰剂对照研究 2 西格列汀治疗中国、印度和韩国西格列汀治疗中国、印度和韩国 2型糖尿病患者的有效性和安全性型糖尿病患者的有效性和安全性 Mohan V, Yang W, Son H-Y, Xu L, Noble L, Langdon RB, Amatruda JM, Stein PP, Kaufman KD Diabetes Research and Clinical Practice. 2009;83:1

3、06116. 3 研究目的研究目的 在中国、印度和韩国，对饮食和运动血糖控制不充分的在中国、印度和韩国，对饮食和运动血糖控制不充分的 2型糖尿病患者，评估型糖尿病患者，评估18周的西格列汀周的西格列汀100 mg/天的有效性天的有效性 和安全性和安全性 Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116. 4 研究设计研究设计 AHA=降糖药; FPG=空腹血糖; qd=每日一次; R=随机; T2DM=2型糖尿病. *西格列汀与安慰剂按2:1随机分组. 单盲单盲 安慰剂安慰剂 筛选期筛选期 中国、印度中国、印度 和韩国的和韩国的 T2

4、DM患者患者 18 岁岁 未使用未使用AHA HbA1c 7.5% 且且 11% 使用使用AHA HbA1c 7% 且且 10% 双盲治疗期双盲治疗期饮食饮食/运动运动 导入期导入期 R* 单盲单盲 安慰剂安慰剂 导入期导入期 7.5 % HbA1c 11% 7.2 mmol/L FPG 15.5 mmol/L 第第 5周周 第第 2周周第第1天天第第6周周第第12周周 第第18 周周 西格列汀西格列汀 100 mg qd (n=352) 安慰剂安慰剂 (n=178) Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116. 停止，如果停止

5、，如果FPG 持续持续 15.0 mmol/L 13.3 mmol/L 11.1 mmol/L 筛选筛选 导入导入 5 患者分布患者分布 筛选筛选: : N=1384 随机化随机化: : n=530 入选入选 FAS分析分析 n=339 完成者完成者 n=306 入选入选 FAS分析分析 n=169 完成完成者者 n=133 安慰剂安慰剂 n=178 (APaT 人群人群) 西格列汀西格列汀 100 mg qd n=352 (APaT 人群人群) 排除排除: : n=854 APaT=所有治疗患者; FAS=全分析集. Mohan V et al. Diabetes Res Clin Prac

6、t. 2009;83:106116. 6 基线特征基线特征 西格列汀西格列汀 100 mg qd n=352 安慰剂安慰剂 n=178 平均年龄平均年龄, , 岁岁50.950.9 女性女性, , n (%)152 (43)72 (40) 民族民族/ /种族种族, n (%) 中国中国163 (46)82 (46) 印度印度127 (36)63 (35) 韩国韩国62 (18)33 (19) 平均平均HbA1c, %8.78.8 平均体重平均体重, kg66.866.6 平均平均BMI, kg/m225.124.9 平均平均FPG, mmol/L10.510.6 糖尿病平均持续时间糖尿病平均持

7、续时间, , 年年 2.11.9 未曾接受未曾接受AHAs治疗者治疗者, n (%)132 (38)58 (33) FPG=空腹血糖; AHA=降糖药; BMI=体重指数; qd=每日一次. Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116. 7 体重和低血糖体重和低血糖 (APaT人群人群) 1818周时，西格列汀组的平均体重出现小幅升高周时，西格列汀组的平均体重出现小幅升高（0.6 kg）；）； 体重升高未见于安慰剂组体重升高未见于安慰剂组。 无任何一个治疗组报告低血糖事件无任何一个治疗组报告低血糖事件。 APaT=all pat

8、ients as treated. Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116. 8 1818周内的不良事件的发生率周内的不良事件的发生率 (APaT人群人群) 事件事件, n (%) 西格列汀西格列汀 100 mg qd n=352 安慰剂安慰剂 n=178 一个或以上一个或以上 AE82 (23.3)27 (15.2) 药物相关药物相关AEa10 (2.8)3 (1.7) SAE6 (1.7)2 (1.1) 药物相关药物相关SAEa1 (0.3)1 (0.6) 因因AE停止用药停止用药5 (1.4)2 (1.1) 因药物相关

9、因药物相关AE停止用药停止用药a2 (0.6)1 (0.6) a由研究者判断是可能、很可能或肯定药物相关 AE=不良事件; APaT=所有治疗患者; qd=每日一次; SAE=严重不良事件. Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116. 9 18周内的胃肠不良事件周内的胃肠不良事件 (APaT人群人群) 胃肠胃肠AE分别发生于分别发生于5.1%的西格列汀患者和的西格列汀患者和0.6%的安慰剂患者的安慰剂患者 非特异性胃肠非特异性胃肠AE的发生率的发生率 0.9%。 大部分大部分AE认为是轻度且非药物相关的认为是轻度且非药物相关的

10、。 预先确定的胃肠预先确定的胃肠AE, n (%)西格列汀西格列汀 100 mg qd n=352 安慰剂安慰剂 n=178 腹痛腹痛 3 (0.9)0 (0) 恶心恶心0 (0)0 (0) 呕吐呕吐0 (0)0 (0) 腹泻腹泻0 (0)0 (0) AE=不良事件; APaT=全部治疗人群; qd=每日一次. Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116. 10 总结和结论总结和结论 相比安慰剂相比安慰剂，18周的西格列汀治疗可获得周的西格列汀治疗可获得 较低的较低的HbA1c，FPG和和2小时小时PPG水平水平 - b b细胞

11、功能改善细胞功能改善 西格列汀在中国、印度和韩国患者中良好耐受，而且相比安慰西格列汀在中国、印度和韩国患者中良好耐受，而且相比安慰 剂，在体重改变或剂，在体重改变或AE发生率（包括低血糖）方面，未见任何有发生率（包括低血糖）方面，未见任何有 意义的差异。意义的差异。 AE=不良事件; FPG=空腹血糖; PPG=餐后血糖. Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116. 11 磷酸西格列汀临床研究磷酸西格列汀临床研究 l单药治疗单药治疗 1818周周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究 l头

12、对头比较头对头比较 2424周与二甲双胍头对头研究周与二甲双胍头对头研究 1212周与伏格列波糖头对头研究周与伏格列波糖头对头研究 l与其它降糖药物联用与其它降糖药物联用 与二甲双胍联用与二甲双胍联用 5252周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比）周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比） 3030周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比）周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比） 2424周与胰岛素联合治疗研究周与胰岛素联合治疗研究 l安全性数据安全性数据 1818周到周到2 2年的研究汇总年的研究汇总 1919个荟萃研究个荟萃研究 l老年人研究老年人研究

13、 2424周安慰剂对照研究周安慰剂对照研究 12 西格列汀与二甲双胍的头对头比较研究西格列汀与二甲双胍的头对头比较研究 二甲双胍二甲双胍2000 mg QD 西格列汀西格列汀 100 mg QD 单盲单盲 安慰剂安慰剂 T2DM，18-78岁岁 ，未经药物治疗，未经药物治疗 或停止治疗或停止治疗4个个 月，月，HbA1c为为 6.5-9.0% visit1 -3周周 筛选筛选 R visit2 -2周周 单盲开始单盲开始 visit3 第第1天天 随机分配随机分配 visit4 第第6周周 visit5 第第12周周 visit6 第第18周周 visit7 第第24周周 （3-5周内为滴定调

14、节剂量期）周内为滴定调节剂量期） Diabetes, Obesity and Metabolism 12, 2010. doi:10.1111/j.1463-1326.2009.01187. 13 腹泻腹泻 Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 252261, 2010. 恶心恶心腹痛腹痛呕吐呕吐 西格列汀单药与二甲双胍头对头研究西格列汀单药与二甲双胍头对头研究 研究设计研究设计 伏格列波糖伏格列波糖0.2 mg TiD 西格列汀西格列汀 50 mg QD 单盲单盲 安慰剂安慰剂 T2DMT2DM，2020岁以上岁以上 ，未经药物治疗，未经药物治疗 6 6周

15、，周，8 8周以内周以内 无无AGIAGI， insulin,TZDinsulin,TZD以以 及其他药物治疗及其他药物治疗 HbA1cHbA1c为为6.5-6.5- 10.0%10.0%， 8周筛选 R 2周单盲 Iwamoto et al Diabetes, Obesity and Metabolism 12, 2010. doi:10.1111/j.1463_1326.2010.01197.x. 12周西格列汀与周西格列汀与伏格列波糖伏格列波糖的直接比较研究的直接比较研究 12周观察 基线特征基线特征 12周西格列汀与周西格列汀与伏格列波糖伏格列波糖的直接比较研究的直接比较研究 12周西

16、格列汀与周西格列汀与伏格列波糖伏格列波糖的直接比较研究的直接比较研究 不良反应比较不良反应比较 低血糖低血糖 全部胃肠全部胃肠 腹泻腹泻 腹涨腹涨 胀气胀气 道反应道反应 磷酸西格列汀临床研究磷酸西格列汀临床研究 l单药治疗单药治疗 1818周周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究 l头对头比较头对头比较 2424周与二甲双胍头对头研究周与二甲双胍头对头研究 1212周与伏格列波糖头对头研究周与伏格列波糖头对头研究 l与其它降糖药物联用与其它降糖药物联用 与二甲双胍联用与二甲双胍联用 5252周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比）周与二甲双胍

17、联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比） 3030周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比）周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比） 2424周与胰岛素联合治疗研究周与胰岛素联合治疗研究 l安全性数据安全性数据 1818周到周到2 2年的研究汇总年的研究汇总 1919个荟萃研究个荟萃研究 l老年人研究老年人研究 2424周安慰剂对照研究周安慰剂对照研究 2型糖尿病患者型糖尿病患者 非劣效比较非劣效比较 格列吡格列吡嗪剂嗪剂量量 =平均 10 mg/day =符合方案，格列吡嗪剂量维持稳定除非为避免低血糖而调低剂量 单盲导入单盲导入 筛选筛选 双盲治疗期双盲治疗期: 格列吡嗪或西

18、格列汀格列吡嗪或西格列汀100 mg qd 二甲双胍二甲双胍 导入导入 Week -2:A1C 6.5% to 10% 基基线线 A1C: 7.65% 开始二甲双胍开始二甲双胍导导入入 Day 1 随机化随机化 二甲双胍二甲双胍 (稳定剂量稳定剂量 1,500 mg/day) Week 52 格列吡嗪格列吡嗪: 5 mg qd 渐增为渐增为 10 mg bid (保持剂量除非餐前指见血糖保持剂量除非餐前指见血糖 6.1 mmol/L或发生低血糖或发生低血糖) bid=twice a day; qd= once a day. Nauck MA et al. Diabetes Obes Metab

19、. 2007;9(2):194205. 西格列汀国际西格列汀国际III期临床研究期临床研究 西格列汀加用于二甲双胍联合治疗研究设计西格列汀加用于二甲双胍联合治疗研究设计 52周西格列汀联合二甲双胍周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究格列吡嗪联合二甲双胍对照研究 西格列汀组体重下降且低血糖发生率显著低于对照组西格列汀组体重下降且低血糖发生率显著低于对照组 磺脲类磺脲类 +二甲双胍二甲双胍(n=584) 西格列汀西格列汀 100 mg/day + 二甲双胍二甲双胍 (n=588) 低血糖低血糖b P0.001 32% 5% 0 10 20 30 40 50 52周周 低血糖发生率

20、(%) 体重体重LSM随时间的变化随时间的变化b 体重体重 (kg SE) LSM = 最小方差均值. A格列吡嗪; b所有治疗人群. 第52周 LSM 的组间差异 (95% CI): 体重差值= 2.5 kg 3.1, 2.0 (P0.001); 第52周 LSM 自基线的改变: 格列吡嗪: +1.1 kg; 西格列汀: 1.5 kg (P0.001). Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205. 磺脲类磺脲类 + 二甲双胍二甲双胍 (n=416) 西格列汀西格列汀 100 mg/day + 二甲双胍二甲双胍 (

21、n=389) 20 3030周周 二甲双胍控制不佳患者二甲双胍控制不佳患者 加用西格列汀加用西格列汀对对比加用格列美比加用格列美脲脲（ （30周）周） 稳定剂量二甲双胍稳定剂量二甲双胍 单盲导入单盲导入双盲治疗双盲治疗 Week 2Day 1 1818岁以上岁以上2 2型糖尿病患者，型糖尿病患者， 使用二甲双胍使用稳定剂量使用二甲双胍使用稳定剂量 (1500 mg/(1500 mg/天天) )超过超过1212周，周， HbAHbA1c 1c 6.5% 9.0% 6.5% 9.0% 格列美脲格列美脲 qd=once daily; R=randomization; T2DM=type 2 diab

22、etes mellitus. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168. 西格列汀西格列汀 100 mg qd Week 4 随机随机 化化 筛选筛选期期 ( (格列美脲起始治疗剂量格列美脲起始治疗剂量1 mg/1 mg/天天 ，1818周调整至最大剂量周调整至最大剂量 6 mg/6 mg/天天) ) 21 西格列汀西格列汀低血糖低血糖发发生率生率显显著低于著低于格列美格列美脲脲 西格列汀降低体重，格列美西格列汀降低体重，格列美脲脲增加体重增加体重 APaT Population APaT=all patie

23、nts as treated; CI=confidence interval. aMean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168. Patients With 1 Hypoglycemic Episode, % (95% CI) 15.0% (19.3, 10.9) (P0.001) 西格列汀西格列汀+ + 二甲双胍二甲双胍(n=443)(n=4

24、43) 格列美格列美脲脲+ 二甲双胍二甲双胍 (n=436) 0612182430 1 0 1 2 = 2.0 kg (P21 岁岁 接受胰岛素治疗接受胰岛素治疗(包括包括 甘精甘精, 地特地特, 特特 慢慢, NPH, 慢性慢性, 或者预混胰岛素或者预混胰岛素) 单药单药 或者与二甲双胍或者与二甲双胍(1500 mg/天）联合天）联合 治疗治疗 没有接受餐前短效胰岛素治疗没有接受餐前短效胰岛素治疗 HbA1c 7.5% and 11% 安慰剂安慰剂 (n=319) 西格列汀西格列汀 100 mg QD (n=322) R 筛选筛选 第第2周周 总样本量总样本量: 641例例 基线基线HbA1

25、c： 8.7%8.6% 平均年龄：平均年龄：58.3岁岁 vs 57.2岁岁 平均病程：平均病程：12.9年年 vs 12.0年年 24 Patients With at Least 1 Episode, % 24周周APaT人群人群a 西格列汀西格列汀 安慰安慰剂剂 P=0.003 n=322n=319 APaT=all-patients-as-treated. aExcluding data after initiation of rescue therapy. Vilsbll T et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(2):167177. 西格列汀联合胰

26、岛素治疗西格列汀联合胰岛素治疗 25 LS Mean Body Weight Change From Baseline, kg (95% CI) APaT Population at Week 24a All Patients 西格列汀西格列汀 安慰安慰剂剂 86.5 87.3 APaT=all-patients-as-treated; CI=confidence interval; LS=least-squares. aExcluding data after initiation of rescue therapy. Vilsbll T et al. Diabetes Obes Metab

27、. 2010;12(2):167177. 体重平均基线体重平均基线, kg n=322n=319 0.1 (0.2, 0.4) 0.1 (0.3, 0.4) 西格列汀联合胰岛素治疗西格列汀联合胰岛素治疗 26 磷酸西格列汀临床研究磷酸西格列汀临床研究 l单药治疗单药治疗 1818周周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究 l头对头比较头对头比较 2424周与二甲双胍头对头研究周与二甲双胍头对头研究 1212周与伏格列波糖头对头研究周与伏格列波糖头对头研究 l与其它降糖药物联用与其它降糖药物联用 与二甲双胍联用与二甲双胍联用 5252周与二甲双胍联合治疗活性

28、对照研究（与格列吡嗪相比）周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比） 3030周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比）周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比） 2424周与胰岛素联合治疗研究周与胰岛素联合治疗研究 l安全性数据安全性数据 1818周到周到2 2年的研究汇总年的研究汇总 1919个荟萃研究个荟萃研究 l老年人研究老年人研究 2424周安慰剂对照研究周安慰剂对照研究 27 西格列汀西格列汀III期临床研究期临床研究 l 西格列汀的安全性和耐受性西格列汀的安全性和耐受性 安全性汇总分析安全性汇总分析 1818周到周到2 2年的研究汇总年的研究汇总 28 研

29、究设计研究设计 l荟萃荟萃12个个IIb和和III期研究的安全性数据期研究的安全性数据 单药治疗研究单药治疗研究 (n=5) 联合治疗研究联合治疗研究 (n=6) 在现有治疗（二甲双胍，吡格列酮，磺脲，磺脲在现有治疗（二甲双胍，吡格列酮，磺脲，磺脲+二甲双胍，或二甲双胍二甲双胍，或二甲双胍+罗格罗格 列酮）基础上加用西格列汀列酮）基础上加用西格列汀 起始联合治疗起始联合治疗 (n=1) 西格列汀和二甲双胍西格列汀和二甲双胍 l分析中患者被分为分析中患者被分为2组组 西格列汀组西格列汀组: 患者接受西格列汀患者接受西格列汀100 mg/day单药治疗或与另一口服降糖药联用单药治疗或与另一口服降糖

30、药联用 (西格列汀西格列汀 100 mg qd 或或 50 mg bid) 非暴露组非暴露组: 患者未服用西格列汀患者未服用西格列汀 (PBO, MET, PIO, SU, SU + MET, or ROS + MET) AHA=antihyperglycemic agent; MET=metformin; PBO=placebo; PIO=pioglitazone; ROS=rosiglitazone; SU=sulfonylurea. Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Centra

31、l. Pooled safety and tolerability analysis 29 西格列汀治疗组与非西格列汀治疗组间西格列汀治疗组与非西格列汀治疗组间 总体不良事件相似总体不良事件相似 Sitagliptin N=3145 n (%) Nonexposed N=2724 n (%) Between-Groups Difference, % (95% CI)a 1次或多次临床不良事件次或多次临床不良事件2150 (63.0)1711 (62.8)0.1 (2.3, 2.6) 药物相关临床不良事件药物相关临床不良事件b440 (12.9)483 (17.7)4.8 (6.7, 3.0)

32、严重临床不良事件严重临床不良事件230 (6.7)184 (6.8)0.0 (1.3, 1.2) 药物相关药物相关严重严重临床不良事件临床不良事件b8 (0.2)8 (0.3)0.1 (0.4, 0.2) 死亡，死亡， n (%)11 (0.3)16 (0.6)0.3 (0.7, 0.1) 中止治疗中止治疗, n (%) 临床不良事件临床不良事件 药物相关临床不良事件药物相关临床不良事件 严重临床不良事件严重临床不良事件 药物相关严重临床不良事件药物相关严重临床不良事件 106 (3.1) 30 (0.9) 51 (1.5) 4 (0.1) 101 (3.7) 40 (1.5) 47 (1.7

33、) 4 (0.1) 0.6 (1.5, 0.3) 0.6 (1.2, 0.1) 0.2 (0.9, 0.4) 0.0 (0.3, 0.2) AE=adverse experience; CI=confidence interval. aPositive differences indicate that the proportion for the sitagliptin group is higher than the proportion for the nonexposed group. “0.0” represents rounding for values that are slig

34、htly less than zero. bDetermined by the investigator to be possibly, probably, or definitely drug related. Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central. Pooled safety and tolerability analysis 30 任一组发生的任一组发生的3%的临床不良事件的临床不良事件 Sitagliptin N=3415 n (%) Nonexposed N=27

35、24 n (%) Between-Groups Difference, % (95% CI)a 任一组中任一组中3%的临床不良事件的临床不良事件 腹泻腹泻170 (5.0)144 (5.3)0.3 (1.4, 0.8) 支气管炎支气管炎 135 (4.0)83 (3.0)0.9 (0.0, 1.8) 流感流感145 (4.2)127 (4.7)0.4 (1.5, 0.6) 鼻咽炎鼻咽炎244 (7.1)162 (5.9)1.2 (0.1, 2.4) 上呼吸道感染上呼吸道感染265 (7.8)228 (8.4)0.6 (2.0, 0.8) 尿道感染尿道感染134 (3.9)100 (3.7)0.

36、3 (0.7, 1.2) 低血糖低血糖b117 (3.4)296 (10.9)7.4 (8.8, 6.1) 关节痛关节痛113 (3.3)92 (3.4)0.1 (1.0, 0.8) 背痛背痛142 (4.2)108 (4.0)0.2 (0.8, 1.2) 头痛头痛169 (4.9)129 (4.7)0.2 (0.9, 1.3) 高血压高血压110 (3.2)89 (3.3)0.0 (1.0, 0.8) aPositive differences indicate that the proportion for the sitagliptin group is higher than the

37、proportion for the nonexposed group. “0.0” represents rounding for values that are slightly greater and slightly less than zero, respectively. bIncludes studies in which a sulfonylurea was an active comparator or a background agent. Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright Bi

38、oMed Central. Pooled safety and tolerability analysis 31 西格列汀治疗组与对照组严重不良事件发生率相似西格列汀治疗组与对照组严重不良事件发生率相似 Sitagliptin N=3415 n (%) Nonexposed N=2724 n (%) Between-Groups Difference, % (95% CI)a 任一组任一组0.2%严重临床不良事件严重临床不良事件 冠心病冠心病5 (0.1)7 (0.3)0.1 (0.4, 0.1) 心肌梗塞心肌梗塞4 (0.1)5 (0.2)0.1 (0.3, 0.1) 非心源性胸痛非心源性胸

39、痛 4 (0.1)9 (0.3)0.2 (0.5, 0.0) 胆结石胆结石6 (0.2)2 (0.1)0.1 (0.1, 0.3) 肺炎肺炎 4 (0.1)5 (0.2)0.1 (0.3, 0.1) aPositive differences indicate that the proportion for the sitagliptin group is higher than the proportion for the nonexposed group. “0.0” represents rounding for values that are slightly greater than

40、 zero. Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central. Pooled safety and tolerability analysis 32 胰腺炎发生率低，且治疗组间相似 Sitagliptin N=3415 Nonexposed N=2724 作用机制可能导致的不良事件作用机制可能导致的不良事件 胰腺炎胰腺炎, %0.10 急性胰腺炎急性胰腺炎, %00.1 慢性胰腺炎慢性胰腺炎, % 0.10 l两组间胰腺炎发生率无差异两组间胰腺炎发生率无差异 Williams-Her

41、man D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central. Pooled safety and tolerability analysis 33 安全性荟萃分析：心血管相关不良事件安全性荟萃分析：心血管相关不良事件 Sitagliptin N=3415, % Nonexposed N=2724, % Between-Groups Difference, % (95% CI)a 心血管相关不良事件心血管相关不良事件 严重心血管不良事件严重心血管不良事件1.21.50.13 (1.0, 0.3) 心肌缺血不良事件心肌缺血

42、不良事件2.02.30.2 (1.0, 0.5) 严重心机缺血不良事件严重心机缺血不良事件1.11.50.4 (1.0, 0.2) AEs=adverse experiences; CI=confidence interval; CV=cardiovascular. aPositive differences indicate that the proportion for the sitagliptin group is higher than the proportion for the nonexposed group. Williams-Herman D et al. BMC Endo

43、cr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central. Pooled safety and tolerability analysis 34 安全性荟萃分析：安全性荟萃分析： 可能与免疫功能相关的临床不良事件可能与免疫功能相关的临床不良事件 Sitagliptin N=3415 n (%) Nonexposed N=2724 n (%) Between-Groups Difference, % (95% CI)a 发生率发生率1%的可能与免疫功能相关的临床不良事件的可能与免疫功能相关的临床不良事件 支气管炎支气管炎 135 (4.0)83 (3.0)0.

44、9 (0.0, 1.8) 蜂窝织炎蜂窝织炎28 (0.8)26 (1.0)0.1 (0.6, 0.3) 肠胃炎肠胃炎68 (2.0)48 (1.8)0.2 (0.5, 0.9) 病毒性肠胃炎病毒性肠胃炎29 (0.8)27 (1.0)0.1 (0.7, 0.3) 流感流感145 (4.2)127 (4.7)0.4 (1.5, 0.6) 鼻咽炎鼻咽炎244 (7.1)162 (5.9)1.2 (0.1, 2.4) 咽炎咽炎52 (1.5)35 (1.3)0.2 (0.4, 0.8) 鼻窦炎鼻窦炎 80 (2.3)60 (2.2)0.1 (0.6, 0.9) 上呼吸道感染上呼吸道感染265 (7.

45、8)228 (8.4)0.6 (2.0, 0.8) 尿道感染尿道感染134 (3.9)100 (3.7)0.3 (0.7, 1.2) 病毒感染病毒感染36 (1.1)21 (0.8)0.3 (0.2, 0.8) 高血糖症高血糖症34 (1.0)39 (1.4)0.4 (1.0, 0.1) 咳嗽咳嗽88 (2.6)73 (2.7)0.1 (0.9, 0.7) 咽痛咽痛44 (1.3)34 (1.2)0.0 (0.5, 0.6) AEs=adverse experiences; CI=confidence interval. aPositive differences indicate that

46、the proportion for the sitagliptin group is higher than the proportion for the nonexposed group. “0.0” and “0.0” represent rounding for values that are slightly greater and slightly less than zero, respectively. Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central. Pooled

47、safety and tolerability analysis 35 安全性分析总结安全性分析总结 西格列汀用于西格列汀用于2型糖尿病患者治疗，总体耐受性良好型糖尿病患者治疗，总体耐受性良好 单药治疗单药治疗 起始联合治疗起始联合治疗 联合治疗联合治疗 西格列汀的安全性监测还在持续进行西格列汀的安全性监测还在持续进行 Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central. Pooled safety and tolerability analysis 36 西格列汀安全性汇总分析西格列汀

48、安全性汇总分析 (2009) Safety and tolerability of sitagliptin in clinical studies: a pooled analysis of data from 10,246 patients with type 2 diabetes Williams-Herman D et al. BMC Endocrine Disorders 2010, 10:7 37 西格列汀全球安全性汇总分析项目西格列汀全球安全性汇总分析项目 荟萃荟萃19个双盲对照临床研究，干预时间最长达个双盲对照临床研究，干预时间最长达2年年 西格列汀单药治疗以及和其他药物联合治疗

49、，如二甲双胍西格列汀单药治疗以及和其他药物联合治疗，如二甲双胍, 磺脲磺脲 ( 双胍双胍), PPAR( 双胍双胍), 或胰岛素或胰岛素 ( 二甲双胍二甲双胍) 非暴露组患者服用非暴露组患者服用: 安慰剂安慰剂, 二甲双胍二甲双胍, 磺脲磺脲 ( 二甲双胍二甲双胍), PPAR( 二二 甲双胍甲双胍), 或胰岛素或胰岛素 ( 二甲双胍二甲双胍) 人群人群 西格列汀西格列汀 100 mg/日日 5429例例 1805例患者至少治疗例患者至少治疗1年年 584例患者治疗例患者治疗2年年 平均暴露时间平均暴露时间 = 282日日 非暴露组非暴露组 4817例例 1320例患者至少治疗例患者至少治疗1

50、年年 470例患者治疗例患者治疗2年年 平均暴露时间平均暴露时间 = 259日日 基本分析基本分析 根据药物暴露调整，包括抢救性降糖后治疗的数据根据药物暴露调整，包括抢救性降糖后治疗的数据 38 不良事件小结不良事件小结 (每每100人年的发生率人年的发生率 ) Sitagliptin 100 mg N = 5429 Non- Exposed N = 4817 Difference* (95% CI): Sitagliptin vs Non-Exposed 1次或多次临床不良事件次或多次临床不良事件153.5162.6-7.6 (-15.6, 0.3) 药物相关临床不良事件药物相关临床不良事件

51、 20.026.8-6.4 (-8.7, -4.1) 严重不良事件严重不良事件 7.87.9-0.1 (-1.3, 1.1) 严重药物相关不良事件严重药物相关不良事件 0.4 0.30.1 (-0.1, 0.4) 死亡死亡 0.3 0.5-0.2 (-0.5, 0.1) 因不良事件停药因不良事件停药4.8 5.2-0.5 (-1.5, 0.4) 因药物相关不良事件停药因药物相关不良事件停药 1.7 2.3 -0.5 (-1.1, 0.1) 因严重不良事件停药因严重不良事件停药1.7 1.7-0.0 (-0.6, 0.5) 因严重药物相关不良事件停药因严重药物相关不良事件停药 0.2 0.1 0

52、.1 (-0.1, 0.3) CI = confidence interval *Positive differences indicate that the incidence rate for the sitagliptin group is higher than the incidence rate for the non-exposed group. 0.0 and -0.0 represent rounding for values that are slightly greater and slightly less than zero, respectively. Consid

53、ered by the investigator to be drug-related. 39 特定不良事件特定不良事件 40 发生率大于发生率大于2次次/100人年的不良事件人年的不良事件 不良事件不良事件 Sitagliptin 100 mg N = 5429 Non- Exposed N = 4817 Difference (95% CI): Sitagliptin vs Non-Exposed 胃肠道紊乱胃肠道紊乱 便秘便秘 2.61.90.8 (0.1, 1.4) 腹泻腹泻6.99.6-2.3 (-3.6, -1.0) 消化不良消化不良2.01.60.4 (-0.1, 1.0) 恶心

54、恶心3.03.8-0.5 (-1.3, 0.3) 一般状况紊乱一般状况紊乱 乏力乏力 1.82.5-0.6 (-1.3, -0.0) 周围水肿周围水肿2.42.4-0.0 (-0.7, 0.6) 41 发生率大于发生率大于2次次/100人年的不良事件人年的不良事件 （续）（续） 不良事件不良事件 Sitaglipti n 100 mg N = 5429 Non- Exposed N = 4817 Difference (95% CI): Sitagliptin vs Non-Exposed 感染感染 支气管炎支气管炎 4.23.80.4 (-0.4, 1.3) 胃肠炎胃肠炎2.01.90.1

55、(-0.5, 0.7) 流感流感 4.55.2-0.7 (-1.7, 0.2) 鼻咽炎鼻咽炎 7.77.00.9 (-0.3, 2.1) 鼻窦炎鼻窦炎 2.72.70.1 (-0.6, 0.8) 上呼吸道感染上呼吸道感染8.69.0-0.3 (-1.6, 1.0) 尿路感染尿路感染4.14.2-0.2 (-1.1, 0.6) 代谢紊乱代谢紊乱 低血糖低血糖5.212.1-6.8 (-8.3, -5.5) 血糖升高血糖升高2.33.6-1.3 (-2.1, -0.6) 42 严重不良事件严重不良事件 43 发生率大于发生率大于0.2次次/100人年的严重不良事件人年的严重不良事件 不良事件不良事

56、件 Sitagliptin 100 mg N = 5429 Non- Exposed N = 4817 Difference (95% CI): Sitagliptin vs Non-Exposed 心血管事件心血管事件 急性心肌梗塞急性心肌梗塞0.10.2 -0.1 (-0.3, 0.0) 心绞痛心绞痛0.20.10.1 (-0.1, 0.3) 冠状动脉疾病冠状动脉疾病0.20.4 -0.2 (-0.5, 0.0) 心肌梗死心肌梗死0.20.20.0 (-0.2, 0.2) 心肌缺血心肌缺血0.00.2 -0.2 (-0.4, - 0.1) 一般状况紊乱一般状况紊乱 非心源性胸痛非心源性胸痛

57、0.10.3 -0.1 (-0.4, 0.1) 44 附加分析附加分析 低血糖低血糖 低血糖低血糖: 在对这些研究的亚组的附加分析中，去除在对这些研究的亚组的附加分析中，去除 了磺脲或者胰岛素作为背景药物或者对照药物的研究了磺脲或者胰岛素作为背景药物或者对照药物的研究 西格列汀组西格列汀组 3.1次次/每每100人年人年 (N=4175) 非暴露组非暴露组 3.3次次/每每100人年人年 (N=3572) 组间差异组间差异 = 0.1 (95% CI: 1.2, 0.9) 45 附加分析附加分析 严重心血管不良事件严重心血管不良事件 (MACE) 与与FDAFDA要求对其他降糖药物进行的要求对

58、其他降糖药物进行的MACEMACE分析中的分析中的MACEMACE 类似类似 共共6464例患者至少有一次例患者至少有一次MACEMACE事件事件 西格列汀组西格列汀组 0.60.6次次/100/100人年人年 非暴露组非暴露组 0.90.9次次/100/100人年人年 组间差异组间差异 = 0.3 (95% CI: -0.7, 0.1)= 0.3 (95% CI: -0.7, 0.1) 46 胰腺炎不良事件分析胰腺炎不良事件分析 胰腺炎胰腺炎 急性胰腺炎急性胰腺炎 西格列汀组：西格列汀组：0.080.08次次/100/100人年人年 非暴露组：非暴露组： 0.100.10次次/100/100

59、人年人年 组间差异组间差异 = 0.02 (95% CI: 0.20, 0.14) = 0.02 (95% CI: 0.20, 0.14) 慢性胰腺炎慢性胰腺炎 西格列汀组：西格列汀组：0.040.04次次/100/100人年人年 非暴露组：非暴露组： 0.030.03次次/100/100人年人年 组间差异组间差异= 0.02 (95% CI: 0.11, 0.13)= 0.02 (95% CI: 0.11, 0.13) In Press-IJCP 2010 Engel SS. Int J Clin Pract. 2010 In press. 47 2009西格列汀安全性汇总分析西格列汀安全性

60、汇总分析 结论结论 近期的一项研究汇总了近期的一项研究汇总了19随机对照研究，随机对照研究， 样本量样本量10,000例患者，该研究提示西格例患者，该研究提示西格 列汀可以良好的耐受。列汀可以良好的耐受。 48 磷酸西格列汀临床研究 l单药治疗单药治疗 1818周周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究 l头对头比较头对头比较 2424周与二甲双胍头对头研究周与二甲双胍头对头研究 1212周与伏格列波糖头对头研究周与伏格列波糖头对头研究 l与其它降糖药物联用与其它降糖药物联用 与二甲双胍联用与二甲双胍联用 5252周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡