抗心功能不全药物总结

1、25章章-抗慢性心功能不全药抗慢性心功能不全药 Treatment of chronic or congestive heart failure 慢性心功能不全慢性心功能不全 （chronic or congestive heart failure，CHF） 各种病因引起的多种心各种病因引起的多种心 脏疾病的终末阶段。脏疾病的终末阶段。适当适当 静脉回流下，心排出量静脉回流下，心排出量绝绝 对对/ /相对相对减少，不能满足机减少，不能满足机 体、组织所需的一种病理体、组织所需的一种病理 状态，同时它又是一种状态，同时它又是一种超超 负荷心脏病负荷心脏病, , 心肌心肌收缩收缩/ /舒舒 张功能

2、下降张功能下降，最终致体，最终致体/ /肺肺 循环淤血，称为循环淤血，称为CHFCHF。 CHFCHF药物治疗的演变药物治疗的演变 心心 肌肌 病病 变变 心脏前、后负荷心脏前、后负荷 交感神经系统激活交感神经系统激活 心肌收缩力心肌收缩力 心输出量心输出量 血管收缩血管收缩 后负荷后负荷 肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮醛固酮 系系 统统 激激 活活 水钠潴留、血容量水钠潴留、血容量 前负荷前负荷 心肌心肌 1-受体下调受体下调 心肌收缩力心肌收缩力 心率心率、耗氧量、耗氧量 心脏肥大、变形心脏肥大、变形 心室重构心室重构 静脉淤血静脉淤血 肺循环淤血（左心功能不全）肺循环淤血（左心功

3、能不全）体循环淤血（右心功能不全）体循环淤血（右心功能不全） （扩血管药扩血管药）（利尿药，利尿药，醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂） (ACEI (ACEI，ATAT1 1拮抗药拮抗药) ) （受体阻断药）受体阻断药） (ACEI) （正性肌力药物正性肌力药物） CHFCHF的病理生理机制及药物作用环节的病理生理机制及药物作用环节 治疗治疗CHFCHF药物的分类药物的分类 l强心苷类强心苷类 地高辛等 l利尿药与血管扩张药利尿药与血管扩张药 噻嗪类、硝普钠等 l血管紧张素血管紧张素转化酶抑制药转化酶抑制药 卡托普利等 l 受体阻断药受体阻断药 卡维地洛等 l其他治疗CHF药 磷酸二酯酶磷酸二

4、酯酶抑制剂抑制剂：氨力农、米力农 钙增敏剂钙增敏剂：匹莫苯 钙通道阻滞药钙通道阻滞药：氨氯地平 受体激动药：多巴酚丁胺受体激动药：多巴酚丁胺 强心苷类强心苷类 cardiac glycosides l来源于玄参科和夹竹桃科植来源于玄参科和夹竹桃科植 物如紫花洋地黄，毛花洋地物如紫花洋地黄，毛花洋地 黄，黄花夹竹桃等，黄，黄花夹竹桃等，故又称故又称 洋地黄类洋地黄类(digitalis)药物。临药物。临 床常用的有床常用的有地高辛地高辛(digoxin), 洋地黄毒苷(digitoxin)及毛花 苷C(cedilanide)。 甾核甾核 Steroid 不饱和不饱和内酯环内酯环 Lactone

5、ring 三分子洋地黄毒三分子洋地黄毒糖糖 tri-digitoxose (苷元的作用强度和时间）苷元的作用强度和时间） Chemical structure of Digoxin 苷元苷元 aglycone (正性肌力正性肌力) （C3 、C14) OH；C17具具 构型。否则苷构型。否则苷 元失去强心作元失去强心作 用。用。 O O O OH OH CH3 H CH3 H C18H31O5 3 3 1414 1717 B A C D 【Effect and Mechanisms】 l对心脏的作用对心脏的作用 对心肌收缩力作用对心肌收缩力作用 对心率影响对心率影响 对心肌耗氧量影响对心肌耗氧

6、量影响 心肌电生理特性影响心肌电生理特性影响 对对ECG影响影响 l对神经对神经-内分泌作用内分泌作用 l对血管及肾脏的作用对血管及肾脏的作用 地高辛地高辛（digoxin） Positive inotropic action: 心肌收缩敏捷而有力心肌收缩敏捷而有力 表现表现：（1）等张收缩：等张收缩：心肌缩短速度，使收缩期心肌缩短速度，使收缩期，舒，舒 张期张期 。 （2 2）等长收缩：）等长收缩：心肌收缩最大张力，心肌收缩最大张力， 张力上升速度张力上升速度 （3 3）CHFCHF心脏作功效率，心室功能曲线上升，左移，射心脏作功效率，心室功能曲线上升，左移，射 血分数血分数。 特点：特点：

7、（1 1）直接直接心肌收缩性；（心肌收缩性；（2 2）对正常及）对正常及CHFCHF心脏均心脏均 有作用；（有作用；（3 3）CHF心脏心脏CO，不，不正常心脏正常心脏CO。 1.1.对心脏的作用对心脏的作用 心室功能曲线 心室功能曲线 强心苷强心苷 Na+, K+ ATPase Na+, K+ 交换交换 Cell内内Na+短暂短暂 C内内Na+ 超负荷，超负荷， 失失K+ 影响影响Na+ - Ca2+ 交换机制交换机制 Ca2+超负荷超负荷 异位节律点异位节律点 自律性自律性 Na+ 外流外流，Ca2+内流内流 迟后去极迟后去极 Na+ 内流内流，Ca2+外流外流 C内内 Ca2+ i 心律

8、失常心律失常 正性肌力正性肌力 治疗量治疗量 中毒量中毒量 强心苷正性肌力作用机制强心苷正性肌力作用机制 CICR CICR: Calcium induced calcium release 1.1.对心脏的作用对心脏的作用 Negative chronotropic action： 特点：特点：只减慢只减慢CHFCHF心脏窦性频率心脏窦性频率 机制：机制：治疗量治疗量 CO敏化颈A窦、主A弓，兴奋 迷走；增敏窦弓感受器，直接兴奋迷走和结状 N节及SAN对ACh敏感性。大量大量 直接抑制窦房结 意义：意义：负性频率负性频率心动周期舒张期心室 充盈好，利于CO;心肌自身供血；心肌获充分 休息心功

9、能改善。 1.1.对心脏的作用对心脏的作用 CHFCHF心脏耗氧量：心脏耗氧量：正常心脏耗氧 （1）对CHF心脏收缩力耗氧量耗氧量; （2）CO心室内残余血量心室容积 室壁张力耗氧量耗氧量; （3）负性频率负性频率耗氧量 总耗氧量总耗氧量； 对心肌电生理特性的影响 l窦房结自律性窦房结自律性 l房室传导房室传导 l心房心房ERPERP l浦肯野纤维自律性，浦肯野纤维自律性，ERPERP 机制机制：抑制Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位 （少负）自律性；除极速率ERP（地高辛 中毒时室性心动过速或室颤的机制） 1.1.对心脏的作用对心脏的作用 与增加迷走神经活性有关与增加迷走神经活性有

10、关 地高辛地高辛 电生理电生理 特性特性 窦房结心房房室结 浦肯野 纤维 自律性自律性 传导性传导性 ERPERP 地高辛对心肌电生理的作用地高辛对心肌电生理的作用 地高辛对心电图的影响地高辛对心电图的影响 l治疗量治疗量 最早最早T波压低波压低，甚至倒置；，甚至倒置；S-T段段 呈鱼钩状，与呈鱼钩状，与AP 2相缩短有关。相缩短有关。 P-R间期延长间期延长，说明房室传导，说明房室传导 Q-T间期缩短间期缩短，反映浦肯野纤维，反映浦肯野纤维 和心室和心室APD缩短。缩短。 P-P间期延长间期延长，说明心率减慢，说明心率减慢. l中毒量中毒量：可引起各种心律失常：可引起各种心律失常 2.2.对

11、神经系统及神经内分泌的作用对神经系统及神经内分泌的作用 对神经系统作用对神经系统作用 治疗量：治疗量：直接直接/ /反射性抑制交感神经活性；反射性抑制交感神经活性； 长期应用降低循环长期应用降低循环NANA，抑制交感活性，改善预后，抑制交感活性，改善预后 中毒量：中毒量：增强交感活性增强交感活性（通过中枢和外周作用），有助（通过中枢和外周作用），有助 于心律失常发生。于心律失常发生。 神经内分泌作用神经内分泌作用 Digoxin 可抑制可抑制RAS；强心苷促进；强心苷促进ANP分泌，恢复分泌，恢复ANP 受体敏感性而对抗受体敏感性而对抗RAS，产生利尿作用，产生利尿作用 3.3.对血管及肾脏的

12、作用对血管及肾脏的作用 血管作用：血管作用：收缩血管平滑肌收缩血管平滑肌外周阻力外周阻力 局部血流局部血流；CHFCHF时，强心苷直接时，强心苷直接/ /间接间接 抑制交感其缩血管效应抑制交感其缩血管效应局部血流局部血流 肾脏作用：肾脏作用：COCO肾血流肾血流间接间接利尿；利尿； 抑制肾小管细胞抑制肾小管细胞NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶，减少对酶，减少对NaNa+ +再再 吸收吸收直接直接利尿利尿。 【临床应用【临床应用】 一、治疗一、治疗CHF：各型各型 药理学基础：药理学基础： （1 1）加强心肌收缩性，增加）加强心肌收缩性，增加COCO COCO缓解缓解CHFCHF时

13、时A A供血不足症状供血不足症状 COCO肾血流肾血流尿量尿量水钠潴留水钠潴留血容血容 量量缓解缓解V V淤血症状淤血症状 COCO收缩末期心室残血量收缩末期心室残血量心室舒张末期心室舒张末期 压力和容积压力和容积回心血量回心血量缓解全身缓解全身V V淤血淤血 症状症状 （2 2）心肌耗氧量，改善心脏泵血功能心肌耗氧量，改善心脏泵血功能 强心苷强心苷 强心苷对不同病因引起的强心苷对不同病因引起的CHFCHF疗效有差异疗效有差异 1.1.伴有房颤及心室率快伴有房颤及心室率快：疗效最好疗效最好 2.2.继发于继发于高血压高血压, ,瓣膜病，先心：瓣膜病，先心：疗效良好疗效良好 3.3.继发于甲亢，

14、严重贫血，继发于甲亢，严重贫血，vitBvitB1 1缺乏：缺乏：疗效较差疗效较差 4.4.继发于继发于肺源性心脏病肺源性心脏病, ,心肌炎风湿活动期，心肌炎风湿活动期，效差效差 5.5.伴有机械性阻塞伴有机械性阻塞:(:(缩窄性心包炎缩窄性心包炎, ,高度二尖瓣狭窄，高度二尖瓣狭窄， 心包积液）心包积液） 几乎无效几乎无效。 【临床应用【临床应用】 强心苷强心苷 二、心律失常：二、心律失常： 1.1.心房纤颤心房纤颤：350-600次/分（f波） 强心苷强心苷迷走兴奋迷走兴奋房室传导房室传导房室结隐匿性房室结隐匿性 传导传导心室率心室率 2.2.心房扑动心房扑动：240-430次/分（F波）

15、 强心苷强心苷心房心房ERPERP扑动变颤动扑动变颤动心室率心室率； 3.3.阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速：（现已少用) 强心苷强心苷 【临床应用【临床应用】 房扑房扑房颤房颤 fff 不良反应与注意事项不良反应与注意事项 l胃肠道反应胃肠道反应：注意与：注意与CHFCHF未控制症状相区别未控制症状相区别 lCNSCNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠：眩晕、头痛、疲倦、失眠 ；视觉障碍视觉障碍 （黄视、绿视、复视等，（黄视、绿视、复视等，停药指征停药指征） l心脏反应心脏反应：各种心律失常，：各种心律失常，危险！危险！ 快速型心律失常：快速型心律失常：室早室早、二联律二联律 (33%)

16、,(33%) ,室性心室性心 动过速甚至室颤。与胞动过速甚至室颤。与胞内失内失K K+ +有关。有关。 过缓性心律失常：过缓性心律失常：窦性心动过缓窦性心动过缓(60bpm)(3ng/ml,3ng/ml,洋地黄毒甙洋地黄毒甙45ng/ml45ng/ml -停药；停药； 3 3. .注意药物相互作用注意药物相互作用： 奎尼丁奎尼丁：90%患者血药浓度提高一倍合用时减少地高辛用量 30-50%。 排钾利尿药排钾利尿药：低血钾 加重毒性，注意补钾； 钙阻滞剂钙阻滞剂：维拉帕米抑制地高辛经肾小管分泌减量50%； 肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂-吸附剂-血药浓度。 【中毒预防措施【中毒预防措施】

17、 给药方给药方法法 l经典给药法：经典给药法：较少采用较少采用 l每日维持量法每日维持量法：目前倾向于目前倾向于小剂量化小剂量化，一般，一般 采用无负荷采用无负荷量量(no-loading dose)的维持量法，的维持量法， 可减少中毒发生率可减少中毒发生率. 地高辛每日地高辛每日0.25mg0.25mg（0.125-0.375mg0.125-0.375mg），），经经6-7d 达到达到Css。 利尿药利尿药(Diuretics) 1. Effects on CHF 血容量血容量 前负荷前负荷 血管扩张血管扩张 后负荷后负荷 （促钠，（促钠，血管血管 内内Ca2+） 2. Clinical u

18、ses： 轻度轻度CHF：噻嗪类噻嗪类 急性或严重急性或严重CHF：呋塞米：呋塞米 /螺内酯螺内酯 血管扩张药血管扩张药 特点：特点： （1 1）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳 （2 2）不良反应多：反射性心率加快，体位性）不良反应多：反射性心率加快，体位性 低血压，水钠潴留等；低血压，水钠潴留等； （3 3）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效 的顽固性心衰病人。的顽固性心衰病人。 血管扩张药血管扩张药 【抗【抗CHFCHF机制机制】 扩张扩张V V回心血量回心血量心脏前负荷心脏前负荷肺楔压肺楔压 、左室舒张末压、左室

19、舒张末压肺淤血肺淤血；（用于肺（用于肺 压明显升高，肺淤血明显者）压明显升高，肺淤血明显者） 扩张小扩张小A A外周阻力外周阻力后负荷后负荷COCOA A供供 血血( (用于用于COCO明显减少而外周阻力升高者）明显减少而外周阻力升高者） 硝酸甘油硝酸甘油：主要扩：主要扩V V。肼屈嗪肼屈嗪：主要扩：主要扩A A。 硝普钠硝普钠：扩：扩A A、V V。哌唑嗪哌唑嗪：扩：扩A A、V V。 血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶抑制药抑制药 卡托普利卡托普利( (captoprilcaptopril) )、依那普利、依那普利( (enalaprilenalapril) )等等 抗抗CHFCHF的作用机

20、制的作用机制 抑制抑制AngIAngI转化酶的活性转化酶的活性： AngIIAngII生成生成 降低儿茶酚胺、加压素、降低儿茶酚胺、加压素、ETET1 1含量含量, ,恢复下调恢复下调1 1 缓激肽（缓激肽（可促可促NONO及及PGIPGI2 2产生）降解产生）降解 醛固酮生成醛固酮生成；恢复心钠肽含量及清除自由基；恢复心钠肽含量及清除自由基 改善血流动力学改善血流动力学：全身血管阻力，全身血管阻力，COCO，室室 壁张力，壁张力，肾血流等。肾血流等。 抑制并逆转心肌肥厚及心室重构抑制并逆转心肌肥厚及心室重构 效应效应 AT1受体受体 ACE Ang原原 Ang Ang 肾素肾素 糜酶糜酶 醛

21、固酮醛固酮 促生长促生长 促心肌肥厚促心肌肥厚 ACEI 醛固酮受体醛固酮受体 螺内酯螺内酯 AT1受体受体 拮抗药拮抗药 缓激肽缓激肽 失活肽失活肽 NOPGI2 ACE RAS 激肽系统激肽系统 作用于作用于RASRAS系统药物主要作用系统药物主要作用 抗血管增殖抗血管增殖 抗生长抗生长 ACEIACEI逆转重构肥厚的机制逆转重构肥厚的机制 心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与 细胞生长、分化、增生的调控。细胞生长、分化、增生的调控。 l1、ACEI AngII 细胞内细胞内DNA，RNA含含 量量 蛋白质合成蛋白质合成促生长作用促生长作用 l2、ACE

22、I AngII 原癌基因原癌基因c-fos,c-myc, c-jun表达表达 细胞生长增殖细胞生长增殖 AngIIAngII受体受体(AT(AT1 1) )拮抗药抗拮抗药抗CHFCHF特点特点 l不仅拮抗不仅拮抗ACEACE途径产生的途径产生的AngAng，同样拮抗非，同样拮抗非ACEACE途途 径径( (食糜酶食糜酶) )产生的产生的AngAng； l不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等 l抗抗CHFCHF作用类似作用类似ACEIACEI，降低患者再住院率和病死率，降低患者再住院率和病死率 l药物有：药物有：氯沙坦氯沙坦（losartarlos

23、artar）, ,维沙坦维沙坦（又称（又称缬沙缬沙 坦坦, ,valsartanvalsartan）, ,伊白沙坦伊白沙坦（irbesartanirbesartan） -Blocker 【Effect and Mechanism】 拮抗拮抗CHFCHF时过高的交感神经活性时过高的交感神经活性 （HR 、心肌收缩力、心肌收缩力 、肾素分泌、肾素分泌 、 RAS） 上调上调 受体，抗心律失常受体，抗心律失常 carvedilol兼有阻断兼有阻断受体、抗生长及抗氧自由基受体、抗生长及抗氧自由基 等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。 可选用的可选用的 受体药

24、物：拉贝洛尔受体药物：拉贝洛尔（labetalol）、）、卡维洛尔卡维洛尔 （carvedilol）、）、比索洛尔比索洛尔（bisoprolol） Clinical Uses: 以以NYHANYHA心功能分类心功能分类- -级的患者为对象，基础级的患者为对象，基础 病因为病因为扩张型心肌病者扩张型心肌病者尤为合适尤为合适 用于已采取了标准的利尿剂用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+digoxin治治 疗的非卧床的、稳定的心衰患者。疗的非卧床的、稳定的心衰患者。 注意：注意： 应用初期可出现（第应用初期可出现（第3-5周内）心功能恶化，周内）心功能恶化， 须小量给药须小量给药，逐渐增量逐渐增量到

25、最大耐受剂量（数月到最大耐受剂量（数月 内）。内）。 不能突停。不能突停。 -Blocker 其他抗其他抗CHF药物药物 磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑制药 抑制磷酸二酯抑制磷酸二酯 (PDE ) cAMP正正 性肌力和扩血管性肌力和扩血管外周阻力外周阻力心输出量心输出量。 用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、 利尿药、扩血管药反应差者。利尿药、扩血管药反应差者。 长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。 氨立农氨立农(amrinone) 、米力农米力农(milrinone) 钙通道阻滞药（钙通道阻滞药（CCBCCB） l短效短效CCBCCB如硝苯地平等可使如硝苯地平等可使CHFCHF恶化，增加恶化，增加CHFCHF 者的病死率，不适于者的病死率，不适于CHFCHF治疗治疗 l长效长效CCBCCB如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，如氨氯地平等作用出现