医学免疫学：5 补体

1、第五章第五章 补体系统补体系统 (complement system) 补体系统补体系统(complement system) q 基本概念基本概念 Bordet (1870 1961) Nobel Prize in 1919 由于这种成分是抗体发挥溶细胞作用的必要由于这种成分是抗体发挥溶细胞作用的必要 补充条件，故被称为补体补充条件，故被称为补体(complement，C) 细菌细菌 + Ab+ 细菌细菌 + Ab + 豚鼠血清豚鼠血清 + 细菌细菌 + Ab + 灭活血清灭活血清 + 溶溶 菌菌 1884年年，Pfeiffer发现霍乱弧菌的凝结与溶解现象；发现霍乱弧菌的凝结与溶解现象； 1

2、884年年，Bordet证明证明Pfeiffer发现的溶解现象发现的溶解现象 需要二个因素：需要二个因素： 致敏的耐温的特异性血清致敏的耐温的特异性血清 不耐温的防御素不耐温的防御素 补体系统补体系统(complement system) q 基本概念基本概念 补体并非单一分子，而是存在于血清、组织液和细胞膜表面的一组补体并非单一分子，而是存在于血清、组织液和细胞膜表面的一组 经活化后具有酶活性的蛋白质，包括经活化后具有酶活性的蛋白质，包括30余种可溶性蛋白和膜结合余种可溶性蛋白和膜结合 蛋白，故被称为蛋白，故被称为补体系统补体系统。 补体系统补体系统一般以非活动状态一般以非活动状态存在，当受

3、到某些物质刺激时，存在，当受到某些物质刺激时，C各成分便各成分便 按一定的顺序呈现连锁的酶促反应，参与机体的免疫防御。同时按一定的顺序呈现连锁的酶促反应，参与机体的免疫防御。同时C作为作为 炎性介质，引起免疫损伤。炎性介质，引起免疫损伤。 补体系统补体系统(complement system) q补体系统组成补体系统组成 固有成分固有成分 v经典激活途径经典激活途径 : v甘露聚糖结合凝集素甘露聚糖结合凝集素(mannan-binding lectin， MBL)激活途径激活途径 v旁路激活途径旁路激活途径 : C1q、C1r、C1s、C4、C2 ； MBL、MASP(MBL- associa

4、ted serine protease，MBL相关的丝氨酸蛋白酶相关的丝氨酸蛋白酶) B、 D、 P因子因子 C3、C5、C6、C7、C8和和C9 上述三条途径的共同末端通路上述三条途径的共同末端通路: 补体系统补体系统(complement system) q补体系统组成补体系统组成 补体调节蛋白补体调节蛋白 补体受体补体受体 v CR1-CR5、C3aR、C5aR、C1qR等，表达于不同类型细胞表面，等，表达于不同类型细胞表面， 通过与补体活性片段结合而介导生物学效应通过与补体活性片段结合而介导生物学效应。 v 指存在于血浆中和细胞膜表面、通过调节补体激活途径中的关键指存在于血浆中和细胞膜

5、表面、通过调节补体激活途径中的关键 酶而控制补体活化强度和范围的蛋白分子酶而控制补体活化强度和范围的蛋白分子。 主要产生细胞为肝细胞和巨噬细胞。主要产生细胞为肝细胞和巨噬细胞。 多数组分为糖蛋白。多数组分为糖蛋白。 血清中各成分含量不等，血清中各成分含量不等，C3含量最多，含量最多，D因子最少。因子最少。 正常生理情况下，以非活化形式存在。正常生理情况下，以非活化形式存在。 性质不稳定性质不稳定，加热，加热56，30min失活。失活。 补体系统补体系统(complement system) 固有成分按发现的先后分别命名。固有成分按发现的先后分别命名。 补体的调节蛋白以其功能命名。补体的调节蛋白

6、以其功能命名。 补体裂解时产生的新片段：补体裂解时产生的新片段：C3a C3b b为大片段，为大片段，a 为小片段。为小片段。 灭活的补体成分在其符号前加灭活的补体成分在其符号前加I (inactivated)。 激活的补体成分或数个补体成分的复合物具有酶活力激活的补体成分或数个补体成分的复合物具有酶活力 时，表示为：时，表示为：C4b2b。 补体系统补体系统(complement system) q 补体成分以无活性的酶前体形式存在；补体成分以无活性的酶前体形式存在； 第二节第二节 补体的激活补体的激活 （概述）（概述） q 只有在某些活化物的作用下，或在特定的固相表面上，补只有在某些活化物

7、的作用下，或在特定的固相表面上，补 体各成分才依次被激活；体各成分才依次被激活； q 补体被激活后形成一系列放大的级联反应；补体被激活后形成一系列放大的级联反应； q 最终导致靶细胞溶解。最终导致靶细胞溶解。 q 同时，在补体活化过程中可产生多种水解片段，它们具有不同同时，在补体活化过程中可产生多种水解片段，它们具有不同 生物学效应，广泛参与机体免疫调节与炎症反应。生物学效应，广泛参与机体免疫调节与炎症反应。 q 补体系统的三条激活途径补体系统的三条激活途径 第二节第二节 补体的激活补体的激活 经典途径经典途径(classical pathway)：由抗原由抗原-抗体复合物结合抗体复合物结合C

8、1q启动激活启动激活 的途径，最先被人们所认识，故称之；的途径，最先被人们所认识，故称之； 旁路途径旁路途径(alternative pathway)：由病原微生物等提供接触表面，由病原微生物等提供接触表面， 并从并从C3开始激活的途径。开始激活的途径。 MBL途径途径(MBL pathway)： 由由MBL结合至细菌启动激活的途径结合至细菌启动激活的途径 ； 识别阶段识别阶段 活化阶段活化阶段 膜攻击阶段膜攻击阶段 经典经典(传统传统)激活途径激活途径 classica1 pathway q 参与成分参与成分 参与经典途径的固有成分包括参与经典途径的固有成分包括C1(C1q、C1r、C1s)

9、、 C2、C4、C3、C5C9； q 激活过程激活过程 经典经典(传统传统)激活途径激活途径 classica1 pathway C1仅与仅与IgM的的CH3区或某些区或某些IgG亚类亚类(IgG1、IgG2、IgG3)的的CH2区区 结合才能活化；结合才能活化； 免疫复合物免疫复合物( (immune complex，IC) )是经典途径的主要激活物是经典途径的主要激活物 游离或可溶性抗体不能激活补体，仅当抗体与抗原或细胞表面游离或可溶性抗体不能激活补体，仅当抗体与抗原或细胞表面 结合后，结合后，Fc段发生构象改变，段发生构象改变，C1q才可与抗体才可与抗体Fc段的补体结合点段的补体结合点

10、接近，从而触发补体激活过程。接近，从而触发补体激活过程。 单个单个IgM分子分子(含含5个个Fc段段)/两个或两个以上两个或两个以上IgG分子，与分子，与C1q结合；结合； Fab段 Fc段 暴露的 C1q结 合位点 IgGIgG 分 子 结 合 抗 原 前 后 的 构 象 变 化 C1q 结合 位点被屏 障 结合抗原之前结合抗原之后 CH1 CH2 IgM CH3区，区，IgG CH2区区 C1q C1qr2s2 C1r C1s 40nm 抗 原 抗体 抗 原 补 体 活 化 的 经 典 途 径 C1C1分子的结构与功能分子的结构与功能 C1由 一个C1q、两个C1r 和两个C1s分子的共同

11、组成。一 个C1q分子如果同时与两个以上 的Fc段结合将造成其构象的变 化，继之使C1r和C1s活化，启 动补体活化的经典途径。C1s具 有丝氨酸蛋白酶的活性。 C4b2a C4b2a3b C2b 经典经典(传统传统)激活途径激活途径 classica1 pathway C1q为六聚体，呈球形为六聚体，呈球形 具有蛋白酶活性具有蛋白酶活性 2.活化阶段活化阶段 经典经典(传统传统)激活途径激活途径 classica1 pathway C3转化酶的形成：转化酶的形成：C4b2a复合物复合物 C5转化酶的形成：转化酶的形成：C4b2a3b复合物复合物 经典经典(传统传统)激活途径激活途径 clas

12、sica1 pathway 2.活化阶段活化阶段 3. 膜攻击阶段膜攻击阶段 补体活化的补体活化的MBL途径途径( (mannan-binding lectin pathway) )，亦称凝集素亦称凝集素 途径途径( (lectin pathway) )，与经典途径的过程基本类似，与经典途径的过程基本类似， 但其激活起始于但其激活起始于炎症期产生的蛋白炎症期产生的蛋白与病原体结合之后，而非依赖于抗与病原体结合之后，而非依赖于抗 原原-抗体复合物的形成。抗体复合物的形成。 MBL(甘露糖结合凝集素甘露糖结合凝集素)激活途径激活途径 参与补体激活的有甘露聚糖结合凝集素参与补体激活的有甘露聚糖结合凝

13、集素( (MBL) ) 或纤维胶原素（或纤维胶原素（FCNFCN） 一种钙依赖性糖结合蛋白，属凝集素家族，可识别和结合一种钙依赖性糖结合蛋白，属凝集素家族，可识别和结合病原微生物病原微生物 表面的表面的甘露糖甘露糖等糖结构等糖结构。 MBL(甘露糖结合凝集素甘露糖结合凝集素)激活途径激活途径 MBL是脊椎是脊椎 动物血清中一种动物血清中一种 能与甘露糖苷特能与甘露糖苷特 异结合的钙离子异结合的钙离子 依赖性凝集素分依赖性凝集素分 子，与子，与C1q分子结分子结 构相似。构相似。 甘露糖苷甘露糖苷主要存主要存 在于病原生物的在于病原生物的 表面表面 C4b2a C4b2a5b C2a C2b M

14、ASP1 “激活剂激活剂”： 酵母、细菌的多糖成分酵母、细菌的多糖成分(LPS)、凝聚的凝聚的 IgA、IgE等。等。 上述成分实际上是提供了使补体激活级联反应得以进行的接上述成分实际上是提供了使补体激活级联反应得以进行的接 触表面触表面 。 旁路旁路(替代替代)激活途径激活途径 alternative pathway 这种激活方式可不依赖于特异性抗体的形成，这种激活方式可不依赖于特异性抗体的形成， 从而在感染早期为机体提供有效的防御机制。从而在感染早期为机体提供有效的防御机制。 极不稳定，可极不稳定，可 被迅速降解被迅速降解 补体活化的三条途径补体活化的三条途径 1. 激活物激活物 2. 起

15、始因子起始因子 3. 参与成分参与成分 4. 完成时间完成时间 5. 共有成分共有成分 6. 生物学效应生物学效应 第三节第三节 补体活化的调控补体活化的调控 未结合的未结合的C4b、C3b易被水解失活。易被水解失活。 与自身细胞的细胞膜结合的与自身细胞的细胞膜结合的C4b、C3b易衰变。易衰变。 与病原体表面结合的与病原体表面结合的C4b、C3b稳定。稳定。 第三节第三节 补体活化的调控补体活化的调控 补体的一些产物极不稳定，补体的一些产物极不稳定， 未结合的未结合的C4b、C3b易被水解失活，易被水解失活， 与自身细胞的细胞膜结合的与自身细胞的细胞膜结合的C4b、C3b易衰变。易衰变。 第

16、三节第三节 补体活化的调控补体活化的调控 经典途径的调节经典途径的调节： C1抑制分子抑制分子( (C1 inhibitor，C1INH) ) C4结合蛋白结合蛋白( (C4 binding protein，C4bp) ) I I 因子因子 膜辅助蛋白膜辅助蛋白( (membrane cofactor protein，MCP) ) 衰变加速因子衰变加速因子(decay-accelerating factor，DAF) 第三节第三节 补体活化的调控补体活化的调控 旁路途径的调节旁路途径的调节： 抑制旁路途径抑制旁路途径C3转化酶的组装转化酶的组装 ：H因子可与因子可与B因子或因子或Bb竞争竞争

17、结合结合C3b，进而使进而使C3b被被I 因子酶解失活；因子酶解失活； 抑制旁路途径抑制旁路途径C3转化酶形成转化酶形成 ； 促进已形成的促进已形成的C3转化酶解离转化酶解离 ； P因子对旁路途径的正调节作用因子对旁路途径的正调节作用 ； 第三节第三节 补体活化的调控补体活化的调控 膜攻击复合物形成的调节膜攻击复合物形成的调节 ： 同源限制因子同源限制因子(homo1ogous restriction factor，HRF)也称为也称为 C8结合蛋白结合蛋白(C8-binding protein，C8bp)可干扰可干扰C9与与C8结合结合 ； 膜反应性溶解抑制物膜反应性溶解抑制物(membra

18、ne inhibitor of reactive lysis， MIRL)即即CD59，可阻碍可阻碍C7、C8与与C5b6复合物结合，从复合物结合，从 而抑制而抑制MAC形成。形成。 补体受体补体受体(complement receptor,CR) q 细胞膜上存在的能与补体活性分子相结合的糖蛋白细胞膜上存在的能与补体活性分子相结合的糖蛋白 v CR1(CD35) 配体：配体： C3b、C4b 生物学功能：生物学功能： 抑制补体激活，协助抑制补体激活，协助I因子裂解因子裂解C3b和和 C4b 调理作用调理作用 促进免疫复合物清除促进免疫复合物清除 免疫调节免疫调节 补体受体补体受体(compl

19、ement receptor,CR) q 细胞膜上存在的能与补体活性分子相结合的糖蛋白细胞膜上存在的能与补体活性分子相结合的糖蛋白 v CR2(CD21) 配体：配体： iC3b、C3dg、C3d 生物学功能：生物学功能： 调节调节B细胞增殖、分化、记忆和抗体的产生；细胞增殖、分化、记忆和抗体的产生； 作为作为EB病毒受体，与某些疾病相关。病毒受体，与某些疾病相关。 补体受体补体受体(complement receptor,CR) q 细胞膜上存在的能与补体活性分子相结合的糖蛋白细胞膜上存在的能与补体活性分子相结合的糖蛋白 v 配体：配体： iC3b、C3dg、C3d 生物学功能：生物学功能：

20、 介导粘附介导粘附 增强吞噬细胞功能增强吞噬细胞功能 具有凝集素活性具有凝集素活性 补体的生物学功能补体的生物学功能 q MAC的生物学效应；的生物学效应； q 活化补体片段的生物效应。活化补体片段的生物效应。 第四节第四节 补体的生物学作用补体的生物学作用 q 参与宿主早期抗感染免疫参与宿主早期抗感染免疫 第四节第四节 补体的生物学作用补体的生物学作用 溶解细胞、细菌和病毒溶解细胞、细菌和病毒 补体系统被激活补体系统被激活 在靶细胞表面形成攻膜复合体在靶细胞表面形成攻膜复合体 导致靶细胞溶解导致靶细胞溶解 抗体引起的经典途径；某些微生物可抗体引起的经典途径；某些微生物可 “激活激活”补体旁路

21、途径及补体旁路途径及MBL途径。途径。 q 机体抵抗微生物感染的重要防御机制。机体抵抗微生物感染的重要防御机制。 q 补体系统可引起宿主细胞溶解，并导致组织损伤与疾病。补体系统可引起宿主细胞溶解，并导致组织损伤与疾病。 （血型不符合的输血）（血型不符合的输血） 第四节第四节 补体的生物学作用补体的生物学作用 调理作用调理作用 IgG-Fc Fc receptor 补体片段补体片段CR1/3 q 参与宿主早期抗感染免疫参与宿主早期抗感染免疫 q 参与宿主早期抗感染免疫参与宿主早期抗感染免疫 第四节第四节 补体的生物学作用补体的生物学作用 炎症介质作用炎症介质作用 补体活化过程可产生多种具有炎症介

22、质作用的活性片段，如补体活化过程可产生多种具有炎症介质作用的活性片段，如C3a、C4a和和C5a等等 C3a/C4a受体表达于肥大细胞、嗜碱粒细胞、平滑肌细胞和淋巴细胞表面受体表达于肥大细胞、嗜碱粒细胞、平滑肌细胞和淋巴细胞表面 C5a受体则表达于肥大细胞、嗜碱粒细胞、中性粒细胞、单核受体则表达于肥大细胞、嗜碱粒细胞、中性粒细胞、单核/巨噬细胞和内巨噬细胞和内 皮细胞表面。皮细胞表面。 q C3a、C4a和和C5a又被称为过敏毒素，它们作为配体与细胞表面相应又被称为过敏毒素，它们作为配体与细胞表面相应 受体结合，激发细胞脱颗粒，释放组胺之类的血管活性介质，从而增受体结合，激发细胞脱颗粒，释放组胺之类的血管活性介质，从而增 强血管通透性并刺激内脏平滑肌收缩。强血管通透性并刺激内脏平滑肌收缩。 第四节第四节 补体的生物学作用补体的生物学作用 q 免疫粘附作用免疫粘附作用 第四节第四节 补体的生物学作用补体的生物学作用 清除免疫复合物清除免疫复合物 （免疫黏附作用）（免疫黏附作用） q 补体的病理生理学意义补体的病理生理学意义 第四节第四节 补体的生物学作用补体的生物学作用 机体抗感染防御的主要机制机体抗感染防御的主要机制 属于固有免疫防御机制，进化上出现早，属于固有免疫防御机制，进化上出现早， 微生物入侵后启动早。微生物入侵后启动早。 q