医学交流课件：优选强效、安全、经济的降脂策略

1、优选强效、安全、经济的降脂策略 优选策略的关键因素 第一：强效降LDL-C 延缓病情进展，减少临床事件 稳定、逆转斑块 强效他汀的优化选择 第二：安全性良好 第三：高效价比 中国心血管病报告（2014）： 我国近年来ASCVD住院治疗患者每年大幅递增 中国心血管病报告 2014 近年来患者出院人次年平均增长速度 6.23% 9.51% 12.29% 11.66% 10.35% 9.99% 8.09% 5.71% 1.49% 0% 2% 4% 6% 8% 10% 12% 14% 所有住院病种 总体均值 心脑血管病 总体均值 脑梗死缺血性 心脏病 急性 心肌梗死 颅内出血高血压高血压性心脏 和肾脏

2、病 风湿性 心脏病 ASCVD居于前3位 发生动脉粥样硬化的危险因素 脑动脉粥样硬化筛查与诊断规范（2014版）. 动脉粥样硬化 脂代谢异常： LDL氧化是 关键启动因子 高血压 高同型半胱 氨酸 肥胖症、不 良饮食习惯 吸烟 缺乏规律的有 氧运动 遗传因素： 家族史 糖尿病 年龄45岁 大量饮酒 LDL-C最为关键：贯穿粥样硬化进程始终 1. Libby P. Circulation. 2001 Jul 17;104(3):365-72. 2. Ross R. N Engl J Med. 1999 Jan 14;340(2):115-26. 3.脑动脉粥样硬化筛查与诊断规范（2014版）.

3、泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变/破裂 动脉粥样硬化脂蛋白中LDL-C占比超过75% 无临床症状稳定性心绞痛极高危 LDL-C 脂质沉积普遍发生，不同程度的动脉粥样硬化进展可以 持续数年甚至数十年而不伴随任何临床症状 平滑肌细胞和 胶原 血栓形成 粥样硬化斑块进展导致心血管事件风险升高 von Birgelen C, et al. Circulation. 2004;110:1579-1585. 强效降LDL-C，控制斑块进展减少临床事件 Spence JD, Hackam DG. Stroke 2010; 41(6):1193-1199. “进展阶段” “并发症阶段” 预防进展

4、逆转斑块 避免心血管事件发生 降低并发症发生率和 严重程度，延长寿命 降低LDL-C水平是控制ASCVD事件风险的关键 临床治疗研究显示两者之间呈显著的相关性 1. Waters DD, Hsue PY. Circ Res. 2015 May 8;116(10):1643-5. 2. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2387-97. 事件的下降(%) LDL-C的下降(mmol/L) 他汀 PCSK9 抑制剂 IMPROVE-IT 依折麦布 基因水平的研究进一步验证： LDL-C水平降低与CHD风险降低呈显著正相关 Fer

5、ence BA, et al. J Am Coll Cardiol. 2015 Apr 21;65(15):1552-61. 比例风险降低（SE）对数值范围 基因突变导致LDL-C水平降低 药物治疗导致LDL-C水平降低 大量临床证据充分表明： LDL-C降低与心血管终点事件降低显著相关 Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Lancet. 2010 ; 376(9753): 16701681 -28% -26% -34% -31% -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 主要血管事件冠脉死亡或非致冠脉重建缺

6、血性卒中 事件相对风险下降（%） LDL-C每降低1.0mmol/L的临床获益 P0.0001 P0.0001 P0.0001 P=0.007 荟萃分析： 斑块逆转与减少心梗和再次血管重建密切相关 Zoccai GB, et al. European Heart Journal ( 2012 ) 33 ( Abstract Supplement ), 1002 荟萃分析了9项采用IVUS评估斑块与临床事件（MACE，复合死亡、心梗或血管重建）的随机临床试验，评估在随 访期间斑块的改变与临床事件的相关性 5 4 3 2 1 0 -1 -2 -3 -6 -5 -4 -3 -2 -1 1 2 3 4

7、 ACS患者 线性（ACS患者） 非ACS患者 线性（非ACS患者） Y轴：临床事件（心肌梗死和重复血管重建） X轴：斑块体积的平均逆转 Beta=6.3；P=0.006 并非所有他汀均可稳定/逆转斑块 他汀的降LDL-C强度对疗效有显著影响 Puri R, et al. Eur Heart J. 2013 Jun;34(24):1818-25. 动脉粥样病变体积百分比* 的变化（） 进展 -1.0 -0.5 0 0.5 1.0 1.5 2.0 60708090100110120 ASTEROID 瑞舒伐他汀 A-Plus 安慰剂 STRADIVARIUS 安慰剂 CAMELOT 安慰剂 RE

8、VERSAL 普伐他汀 REVERSAL 阿托伐他汀 平均LDL-C(mg/dL) 逆转 50 -1.5 -2.0 40 SATURN 瑞舒伐他汀 SATURN 阿托伐他汀 亚裔患者中进行的 COSMOS研究（ RSV5-20mg） 、ATMAP研究（ATV20mg vs .RSV 10mg、REACH研究（RSV5-20mg） 同样验证了此结论。 稳定 达到LDL-C70mg/dL (1.8mmol/L) 可逆转斑块 Stephen J. Nicholls; JAMA. 2007;297(5):499-508 对4项在美国、北美、欧洲、澳大利亚进行的随机试验数据合并进行事后分析，共纳入145

9、5例冠状动脉造影疾 病，并接受他汀类药物治疗18个月或24个月的患者，采用血管内超声检查评估LDL-C与斑块负荷之间的相关性。 4项随机试验的数据合并进行事后分析 PVA的变化(%） 治疗后的LDL-C(mg/dL) 2 1 0 -1 -2 405060708090100110 降低LDL-C 50%可逆转斑块 Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. REVERSAL研究纳入502例患者随机接受中度降脂治疗和强效降脂治疗，并在基线和治疗18个月后的血管内 超声检查，旨在比较强效降脂与中度降脂对于冠状动脉粥样硬化的影响。 REVERSAL研究 两个

10、治疗组(n = 502) LDL-C的变化（%） 20 15 10 5 0 -5 -10 -15 粥样斑块的体积(mm3) -80-70-60-50-40-30-20-1001020 以动脉粥样硬化斑块为靶目标进行强化他汀治疗， 斑块进展率迅速降低甚至逆转 Spence JD, Hackam DG. Stroke 2010; 41(6):1193-1199. 控制危险因素为目的治疗斑块为目的 斑块进展率迅速降低 颈动脉斑块进展(cm2)+-SE -0.2 -0.1 0.0 0.1 0.2 0.3 1997-81998-9 1999-002000-12001-22002-32003-42004-

11、52005-62006-7 4378例患者用超声评估基线颈动脉斑块水平并随访（1997-2007）。 2001年以前遵循指南方案对患者血压、 血糖、血小板等危险因素进行干预 2001年开始对斑块进展的患者进行他汀强化干 预以延缓斑块进展或逆转，至2003年全面实施 强化他汀方案治疗动脉斑块， 显著提高患者的无事件存活率 Spence JD, et al. Arch Neurol. 2010 Feb;67(2):180-6. 2000-2007年，SPARC中心共入选468名无症状颈动脉狭窄患者，2003年前以干预危险因素达标为治疗目标，2003年 后以治疗动脉粥样硬化为目标 (强化治疗方案同前

12、)，评估不同治疗方案对TCD观测到的微栓子、心血管事件及颈动脉 斑块进展率的影响。 0200400600800 组间比较：P0.001 以治疗动脉粥样硬化 为目标 (n=269) 以干预危险因素达标 为治疗目标 (n=199) 时间 (天) 1.00 0.95 0.90 0.85 0.80 0.75 0.70 无事件生存率* *事件包括：卒中、死亡、心肌梗死、颈动脉内膜切除术 瑞舒伐他汀具有强效的降LDL-C效果 得到各国机构和共识/指南的认可 FDA公告和2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议 LDL-C 降幅% 洛伐 他汀 辛伐 他汀 普伐 他汀 氟伐 他汀 阿托伐 他汀 瑞舒伐 他

13、汀 30%20 mg 10 mg 20 mg 40 mg - 38%40 /80 mg 20 mg 40 mg 80 mg 10 mg - 41%80 mg 40 mg 80 mg -20 mg 5 mg 47% -80 mg - 40 mg 10 mg 55% - 80 mg 20 mg /Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm 2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组. 中华心血管病杂志. 2014;42(8):633-7 瑞舒伐他汀有效降LDL-C，更有助于患者实现达标 Karlson BW, et al. Atheros

14、clerosis. 2014;228(1):265-9. 一项大型荟萃分析中，对 25,075例接受不同剂量瑞舒伐他汀、阿托伐他汀或者辛伐他汀治疗的心血管高危患者进行分析， 基于2011年ESC/EAS血脂异常治疗指南推荐的LDL-C目标:LDL-C降幅50%和/或LDL-C1.8mmol/L (70mg/dl)，以了解这 些患者的LDL-C达标情况 *:LDL-C1.8mmol/L (70mg/dl)或降幅50% 10.2 22.2 39.7 16.1 37.5 54.4 65.2 43.8 68.5 0 20 40 60 80 100 10mg20mg40mg80mg 达到LDL-C目标的

15、患者比例*（%） 辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀 P0.001 P0.001 VOYAGER荟萃分析：极高危患者1850*达标率 中国REACH研究：瑞舒伐他汀治疗3个月 即可显著稳定斑块且长期（24个月）改善斑块组分 Du R, et al. BMC Cardiovasc Disord. 2014 Jul 14;14:83. 与基线比：*：P0.05 * * * * * * 7.3% REACH研究：瑞舒伐他汀治疗3个月即可显著稳定斑块且长期改善斑块组分 时间（月） 一项为期24个月、开放标签、自身对照、前瞻性研究,纳入无降脂治疗史的患者32例(颈动脉狭窄16-69%、无症状的颈动脉粥样硬化

16、、LDL-C100且250mg/dl)，瑞舒伐他汀10mg治疗1个月后，按LDL-C水平分别给出再瑞舒伐他汀20、10、5mg治疗，应用MRI 检测LRNC体积与%LRNC以评价颈动脉斑块脂质含量，以及斑块负担（PWV） 中国REACH研究： 持续瑞舒伐他汀治疗实现斑块逆转的持续获益 Du R, et al. BMC Cardiovasc Disord. 2014 Jul 14;14:83. 118.99 103.01 112.06 115.69 101.26 75.8 60 70 80 90 100 110 120 130 024月48月 LRNC mm3 停药组持续治疗组 20.89 17

17、.27 16.66 19.19 15.39 12.63 10 12 14 16 18 20 22 024月48月 LRNC % 停药组持续治疗组 P0.05 P10 x ULN 0 10 20 30 40 50 60 80mg20mg 发生肌病的患者例数 0.9% 0.03% 26.6倍 P正常上限的3倍 氟伐他汀 (20, 40, 80mg) 洛伐他汀 (20, 40, 80mg) 阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg) 辛伐他汀 (40, 80mg) 瑞舒伐他汀 (10, 20mg) Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.

18、 各权威国际指南均强调他汀的药物相互作用及其肝 脏、肌肉不良反应，但并未特别提及肾脏安全性 血脂指南 肝脏 安全性 肌肉 安全性 药物 相互作用 肾脏 安全性 2011 ESC EAS血脂指南1 未提及 2013 ACC/AHA胆固醇治疗指南2 未提及 2014 NLA他汀安全性评价 3 未提及 1. Reiner Z, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818. 2. Stone NJ, et al. Circulation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S1-45. 3. Jacobson TA. J Cli

19、n Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S1-4. 改善全球肾脏病组织（KDIGO）指南： CKD1-2期患者无需调整他汀剂量 他汀eGFR：G1-G2 eGFR：G3a-G5，包括肾移 植或正在接受透析治疗患者 瑞舒伐他汀一般人群批准剂量10mg/d* 阿托伐他汀一般人群批准剂量20mg/d 辛伐他汀一般人群批准剂量40mg/d 辛伐他汀/依折麦布一般人群批准剂量20/10mg/d 普伐他汀一般人群批准剂量40mg/d 氟伐他汀一般人群批准剂量80mg/d 洛伐他汀一般人群批准剂量无推荐剂量 CKD3-5期患者需调整他汀剂量并监测肾功能、肝酶、肌酶的变化 Ton

20、elli M, et al. Ann Intern Med 2014;160:182-189. *瑞舒伐他汀中国说明书要求更严格：轻度和中度肾功能损害的患者无需调整剂量，重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量。 荟萃分析显示：瑞舒伐他汀治疗可显著改善GFR 一项荟萃分析纳入23项关于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的随机试验，共入组29,147例患者，平均随访52.56周，评 估其对GFR和新发蛋白尿的影响 -1.0511.05 GFR SMD(95% CI) 权重% 研究 安慰剂更好瑞舒伐他汀更好 总体 (I2=0.0%,p=0.894)P0.01 0.04(-0.34,1.43) 0.60 0.05

21、(0.02,0.08) 93.15 0.21(-0.22,0.63) 0.48 -0.01(-0.43,0.42) 0.48 0.05(-0.08,0.19) 4.61 0.39(-0.26,1.05) 0.21 0.22(-0.21,0.65) 0.47 0.05(0.02,0.08) 100.00 Abe et al. (2011) JUPITER (2011) Kostapanos et al. (2007) Kostapanos et al. (2007) METEOR (2007) Sawara et al. (2008) Verma et al. (2005) 注：瑞舒伐他汀40m

22、g尚未在中国注册 Savarese G, et al. Int J Cardiol. 2013;167(6):2482-9. JUPITER研究伴中度CKD亚组分析： 瑞舒伐他汀对eGFR无不良影响 Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-1273. JUPITER研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，研究入组了17802名近似健康的受试者，分别给予瑞舒服啊他汀20mg或安慰剂治疗，中位随访 1.9年，评估瑞舒伐他汀与安慰剂相比，是否可以降低首发主要心血管事件的发生率（非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定型心绞痛住

23、院、动脉血运重 建手术、心血管死亡）。 56 5352.8 0 20 40 60 80 100 基线瑞舒伐他汀安慰剂 eGFR（mL/min/1.73m2） JUPITER研究伴中度CKD亚组分析 基线eGFR60 mL/min/1.73m2 (n=3267) (n=1638) (n=1629) P=0.44 瑞舒伐他汀目前在中国尚未获得预防心血管事件的适应症 JUPITER研究伴中度CKD亚组分析： 瑞舒伐他汀治疗仍可显著降低心血管疾病风险 eGFR瑞舒伐他汀组瑞舒伐他汀组*安慰剂组安慰剂组*HR95%CIP值值 601.081.950.550.38-0.820.002 600.691.21

24、0.570.45-0.723倍正常上限0.20%0.30%无显著差异 肌肉安全性： 肌肉无力、僵硬、疼痛15.4%16.0%无显著差异 肌病0.1%0.1%无显著差异 横纹肌溶解症00.1%（研究结束后发生） 肾脏安全性： 肾功能异常5.4%6.0无显著差异 中度CKD亚组 eGFR (mL/min/1.73m2) 52.853.0无显著差异 Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207 JUPITER研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，研究入组了17802名近似健康的受试者，分别给予瑞舒服啊他汀20mg或安慰剂治疗，中位随访 1.9

25、年，评估瑞舒伐他汀与安慰剂相比，是否可以降低首发主要心血管事件的发生率（非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定型心绞痛住院、动脉血运重 建手术、心血管死亡）。 瑞舒伐他汀目前在中国尚未获得预防心血管事件的适应症 JUPITER研究显示 所有亚组中瑞舒伐他汀的安全性均与安慰剂相当 任何不良事件对比瑞舒伐他汀 20mg/d安慰剂统计学分析 不同年龄组 70岁 10.93%10.45%无显著差异 70岁 6.07%6.51%无显著差异 不同性别组 女性7.7%7.4%无显著差异 男性7.6%7.9%无显著差异 不同eGFR分组 eGFR 60 ml/min/1.73 m29.16%9.40%无显著

26、差异 eGFR 60 ml/min/1.73 m27.26%7.36%无显著差异 Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207 JUPITER研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，研究入组了17802名近似健康的受试者，分别给予瑞舒服啊他汀20mg或安慰剂治疗，中位随访 1.9年，评估瑞舒伐他汀与安慰剂相比，是否可以降低首发主要心血管事件的发生率（非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定型心绞痛住院、动脉血运重 建手术、心血管死亡）。 瑞舒伐他汀目前在中国尚未获得预防心血管事件的适应症 优选策略的关键因素 第一：强效降LDL-C 第二：安全性良好 第三：效价比高 避免严重的疾病负担 达到更好的效价比 中国心血管病报告（2014）： 血脂未经有效管理可导致严重的疾病负担 中国心血管病报告 2014 20042013年急性心肌梗死和脑梗死的次均住院费用变化趋势（当年价格） 2013年中国医院心脑血管疾病中，急性心肌梗死的次均住院费用为23236.1元，脑梗死为 8434.6元；扣除物价