酸相关疾病讲义

1、l定义 lGERD l溃疡病 lHp l新的挑战 l定义 lGERD l溃疡病 lHp l新的挑战 l系一类发病机理与胃酸密切相关的上消化道疾病 l包括： 胃食管反流病（GERD） 胃炎、十二指肠炎 上消化道溃疡 l定义 lGERD l溃疡病 lHp l新的挑战 GERD is a condition which develops when the reflux of gastric content causes troublesome symptoms or complications GERD是一种因胃内容物反流而引起症状或并发症的疾病 食管症状食管外症状 症状综合征损伤综合征已证实相关可

2、能相关 典型反流综合征 (NERD) 反流胸痛综合征 反流性食管炎 反流性狭窄 Barrett 食管 食管腺癌 反流性咳嗽综合征 反流性喉炎综合征 反流性哮喘综合征 反流性蛀牙综合征 咽炎 鼻窦炎 特发性肺纤维化 复发性中耳炎 GERD的最新定义-全球专家共识 Vakil N et al. Am J Gastroenterol, 2006;101:1900-20 反流性食管炎 Barrett食管 出血 狭窄 腺癌 Vakil N et al. Am J Gastroenterol, 2006;101:1900-20 I.I.胃食管反流存在的检测（胃食管反流存在的检测（pHpH） II.II.反

3、流导致食管黏膜损伤的检查（内镜）反流导致食管黏膜损伤的检查（内镜） III.III.典型反流症状在典型反流症状在GERDGERD中的诊断价值（病人）中的诊断价值（病人） IV.IV.经验性治疗（经验性治疗（PPIPPI）对）对GERDGERD的诊断（药物）的诊断（药物） 食管食管pHpH监测：诊断酸反流的金标准监测：诊断酸反流的金标准 l敏感性低：大部分GERD病人无异常发现 l特异性高：粘膜中断（mucosal breaks）得到 共识 Vakil, et al. Am J Gastroenterol 2006 Morgner-Miehlke et al. Gastroenterol 200

4、6 食管外食管外 反流性喉炎（reflux laryngitis） Uninvestigated GERD Non-erosive reflux disease (NERD) Reflux esophagitis (RE) ? ? 组织学改变组织学改变 NERD 返流性食管炎 Barrett食管 腺癌 GERD治疗治疗 l 发病机制发病机制 l 治疗原则治疗原则 l 抑酸药在治疗抑酸药在治疗GERD中的重要性中的重要性 l 特殊问题特殊问题 l 动力药物动力药物 l 手术或内镜治疗手术或内镜治疗 膈食管膜膈食管膜 食管基础压食管基础压 -6 -10 mm Hg LES 基础压基础压 15 60

5、 mm Hg 横膈夹横膈夹 胃基础压胃基础压 6 10 mm Hg 胸内筋膜胸内筋膜 腹内筋膜腹内筋膜 胃酸胃酸 胃蛋白酶胃蛋白酶 重碳酸盐重碳酸盐 神经末稍神经末稍 细胞紧密连接细胞紧密连接细胞间隙增宽细胞间隙增宽 胃酸胃酸胃蛋白酶胃蛋白酶 (1) 破坏细胞连接破坏细胞连接 (2) 细胞间隙增宽，酸更易进入细胞间隙增宽，酸更易进入 (3)胃酸胃酸胃蛋白酶接触神经末稍胃蛋白酶接触神经末稍 S. D. Martinez et al, Aliment Pharmacol Ther， 2003; 17: 537545. 病人病人% l发病机制发病机制 l治疗原则治疗原则 l抑酸药在治疗抑酸药在治疗G

6、ERD中的重要性中的重要性 l不同不同PPI作用的比较作用的比较 l特殊问题特殊问题 l动力药物动力药物 l手术或内镜治疗手术或内镜治疗 缓解症状、治愈食管炎缓解症状、治愈食管炎 烧心烧心 反酸反酸 治愈食管炎治愈食管炎 减少风险减少风险 Barrett 狭窄狭窄 腺癌腺癌 GERD治疗目的治疗目的 Am J Gastroenterol 2005,100:190-200 药物治疗药物治疗 抑酸药抑酸药 I I 维持治疗维持治疗 I I 促动力药促动力药 IIII 抗反流术抗反流术 IIII 内镜治疗内镜治疗 IIIIII 生活方式改变生活方式改变 IVIV OTC IVOTC IV 抑制酸抑制

7、酸 分泌分泌 壁细胞壁细胞 分泌小分泌小 管腔管腔 质子泵质子泵 抑制质子抑制质子 泵泵 活化活化 浓缩浓缩 PPI(PPI(非活性非活性) ) 质子泵质子泵 信号转导活化质子泵信号转导活化质子泵 H+ 酸分泌酸分泌 壁细胞壁细胞 组胺受体组胺受体 组胺受体拮抗剂组胺受体拮抗剂 组胺组胺 抑制组胺受体抑制组胺受体 胃腺体胃腺体 血流血流 PPIH2RA H+ 不同抑酸剂治疗食管炎的治愈率不同抑酸剂治疗食管炎的治愈率 100 80 60 40 20 0 024681012 治疗时间（周）治疗时间（周） PPI H2RA 对照对照 Chiba et al, GE, 1997 治愈患者的百分数治愈患

8、者的百分数 lGERD是慢性病是慢性病 l停药易复发，需维持治疗控制症状、预防停药易复发，需维持治疗控制症状、预防 并发症并发症 l常需长期甚至终身治疗常需长期甚至终身治疗 Am J Gastroenterol 2005,100:190-200 月月 症状维持缓解症状维持缓解% (Carlsson et al, 1996) 内镜下维持缓解内镜下维持缓解% Dent (1994) Zeitoun (1989) Hallerbck (1992) Laursen (1992) Sontag (1992) 月月 10 25 PPI停药后停药后GERD复发情况复发情况 l维持剂量维持剂量 PPI减量长期

9、治疗效果欠佳减量长期治疗效果欠佳 PPI足量可延长症状复发的间隔足量可延长症状复发的间隔 PPI较较H2RA好好 理想剂量：理想剂量：因人而异因人而异 l降低食管狭窄的发生率降低食管狭窄的发生率 Am J Gastroenterol 2005,100:190-200 l 有效剂量3月后停药 l 症状复发再用药 l 标准剂量4-8周 l 每年3个疗程 l H2RA对50%以上NERD、轻度食管炎有效 l PPI起效快速、抑酸明显、效果可测 Tytgat GN. Aliment Phamacol Ther 2003 GERD按需治疗（按需治疗（on-demand） Talley Nj et al,

10、 Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 857-63. 病人比例病人比例% 烧心烧心反流反流上腹痛上腹痛 Sjstedt et al Gut 2004 6 6月内的缓解率月内的缓解率 H2+促动力药促动力药 中和胃酸药中和胃酸药 改变生活方式改变生活方式 PPI 标准剂量标准剂量 调调 整整 至至 病病 人人 需需 要要 的的 剂剂 量量 1 2 3 4 5 (Laparoscopic fundoplication) l抗反流术也是治疗GERD有效手段 l影响疗效的因素 - 术者技术和经验 - 病例选择及手术前评估 临床症状对抑酸药有效 年龄小于50 食管

11、运动功能与LES压力检测 胃排空试验？ Am J Gastroenterol 2005,100:190-200 Am J Gastroenterol 2005,100:190-200 抗反流术与药物的优势仍有争议 - 术后5-6年LES或内镜检查组织学如同术前 - 一随机研究，术后5年略优于OM 20mg/d，而剂量为 40-60mg/d，疗效相当 - 10年后用药组92%仍服药，而手术组62%重新用药 Am J Gastroenterol 2005,100:190-200 l有效改善部分GERD者症状 l每种方式的具体适应证尚不清楚 l需进一步研究 Endoscopic intralumin

12、al antireflux approaches Radiofrequency energy (射频) Deep mural implantation of polymer (聚合物植入) Full-thickness plication（皱壁缝合） Johnson et al. Am J Gastroenterol. 2003 The endoscopic implantation of polymer is a safe and effective therapy in terms of eliminating or decreasing the need for PPI medicati

13、ons in terms of improving GERD symptoms and patient quality of life in terms of decreasing esophageal acid exposure among patients suffering from GERD Noar et al. Gastrointest Endosc. 2007 Endoscopic full-thickness plication To be a safe, effective, and durable treatment To improve heartburn and qua

14、lity of life To decrease medication usage during a 4-year period of follow-up Domagk et al. Am J Gastroenterol. 2006 Prospective, randomized study Endoluminal plication = polymer injection in terms of reducing the PPI dosages in terms of improving symptoms of patients Long-term remaining to be evalu

15、ated Am J Gastroenterol 2005,100:190-200 l内镜治疗的适应症尚不清楚 l长期的安全性和有效性有待明确 lLESP变化不大，65%食管内酸暴 露仍异常 *heartburn, acid regurgitationMorgner-Miehlke et al 2006 Lagergren et al 1999, Westhoff et al 2005 Morgner-Miehlke et al 2006 Morgner-Miehlke et al 2006 symptom-free Treatment with a PPI No Morgner-Miehlke

16、 et al 2006 Suspicion of: severe esophagitis and / or Barretts Labenz et al 2005, Lauritsen et al 2003, Malfertheiner et al 2005 Morgner-Miehlke et al 2006 l定义 lGERD l溃疡病 lHp l新的挑战 l定义：Treitz韧带以上消化道粘膜的溃烂， 深度达粘膜肌层以下。 胃液胃液 胃粘液层胃粘液层 粘液颗粒粘液颗粒 被覆上皮细胞被覆上皮细胞 理化性：胃石、异物、强酸、强碱 血管性：血管畸形（Dieulafoy） 应激性：多器官复合伤、烧

17、伤、大手术 药物性：NSAID 感染性：H. Pylori l病因 生理性：胃酸 攻击 防御 l八十年代以前 No acid, no ulcer. Adapted from Berstad 1970 0 20 40 60 80 100 胃 蛋 白 酶 最 大 活 性 1234 胃液 pH （% %） pHpH对人胃蛋白酶活性的影响对人胃蛋白酶活性的影响 H+ H+-K+-ATP H+ 胃泌素受体胃泌素受体组胺受体组胺受体AchAch受体受体 质子泵位于壁细胞分泌小管膜上质子泵位于壁细胞分泌小管膜上 胃酸分泌机制胃酸分泌机制 l九十年代以后 No Hp, no ulcer. l定义 lGERD

18、l溃疡病 lHp l新的挑战 Hp l Gram-杆菌、螺旋状、微需氧 l 定植于人类胃黏膜上皮黏液细胞表面的黏 液层 l 能产生尿素酶、过氧化氢酶、氧化酶等7 种酶 l Urea 2 NH3 + CO2 + H2O l 为细菌产生的其它酶提供合适的氨环境， 造成进一步胃粘膜损伤 胡伏莲幽门螺杆菌感染的基础与临床 Urease Hp 感染 胃窦为主胃炎 非萎缩性全胃炎 胃体为主胃炎 胃酸分泌增加 胃酸分泌正常 胃酸分泌减少 十二指肠溃疡 MALT淋巴瘤 萎缩性胃炎 胃溃疡 胃癌 l定义 l发病机理 l诊断 l治疗 l病史 上消化道症状 NSAID用药史 l检查 呼吸试验 钡餐 胃镜 非侵入性诊

19、断方法 血清学检查 尿素呼吸试验 幽门螺杆菌粪便抗原检测 侵入性检查 组织学检查（胃镜活检） l定义 l发病机理 l诊断 l治疗 l减少攻击 停用NSAID药 选用COX2抑制剂：昔布类NSAID 根除Hp l增加防御 抑制胃酸 lH2RA lPPI Hp l非高危人群 NSAID + H2RA l高危人群 昔布类NSAID NSAID + PPI Kim M. et al. Dig Dis Sci, 2000, 45 (12) : 2436 l NSAID和Hp为两个独立的致病因素 l 协同作用：消化性溃疡发生率 NSAID+ + Hp+ 5 NSAID+ + Hp- NSAID+ + Hp

20、+ 17.5 NSAID- + Hp- l 拮抗作用 Hp上调COX2 mRNA表达前列腺素 NSAID+ + Hp+根除Hp后溃疡愈合不良 NSAID+ + Hp+根除Hp后6个月内溃疡和消化不 良发生率并未降低 Papatheodoridis GV, et al. Clin Gastroenterol Hepatol, 2006, 4 (2) : 130 Bhang CS, et al. Helicobacter, 2002, 7 (1) : 14 H.pylori 感染现状感染现状 l 世界有近半数人口感染 H.pylori l 发达国家Hp感染率：成人为 30%50% 儿童为 5%15

21、% l 年龄每增长一岁，感染率平均增加1%2% l Hp感染可使消化性溃疡发生的风险增加68倍 步晓华.中华消化内镜杂志. 1999,16(5):298. 沈清燕.中华消化内镜杂志. 1999,16(1):44-45. 任宏宇.中华消化内镜杂志. 2001,17(6):362-363. 姚永莉,张万岱. 世界华人消化杂志. 2001,9(9):1045-1049. H.pylori 感染现状感染现状 l 发展中国家Hp感染率：成年人高达80%以上 10岁以下儿童感染率为50% l 在成人溃疡粘膜中Hp检出率为60%80%,其中 十二指肠溃疡为80%100% 姚永莉,张万岱. 世界华人消化杂志.

22、 2001,9(9):1045-1049. 金建敏.中华消化杂志. 1999,19(1):56-57. Miehlke et al 1995, Karger, Basel 1995; Axon et al 1997 0 25 50 75 100 症状缓解病人 % Hp已根除 Hp 阳性 治疗结束后年数 0120.51.5 治疗结束后月数 0 25 50 75 100 症状缓解病人 % Hp已根除 Hp阳性 061228104 Hp阳性的下列疾病必须不支持 消化性溃疡 第一代直系亲属有胃癌病史 低度胃MALT淋巴瘤 萎缩性胃炎 原因不明的缺铁性贫血 慢性特发性血小板减少性紫癜 不明原因儿童腹痛反

23、复发作 Gut.2007; 56(6):772-81 Hp阳性的下列疾病必须支持不明确 消化性溃疡 早期胃癌术后 胃MALT淋巴瘤 有症状的慢性胃炎 计划长期使用NSAID 部分FD GERD 胃癌家族史 个人强烈要求治疗者 胃肠道外疾病 中华内科杂志.2004; 43 (4):316-7 Gut.2007; 56(6):772-81 非侵入方法 l 尿素呼吸试验 l 粪便抗原检测 l 血清试剂盒 l大环内酯类(克拉霉素，四环素等) l-内酰胺类(阿莫西林) l硝基咪唑类(甲硝唑、替硝唑) l呋喃唑酮(痢特灵) l喹诺酮类（左氧氟沙星） l利福霉素类（利福布酊） Erah et al. JAC

24、. 1997;39:5-12. 1600800 甲硝唑 16715 阿莫西林 2051.0 克拉霉素 pH 6pH 1 胃液中的半衰期（小时） Gut.2007; 56(6):772-81 三联疗法 l PPI+克拉霉素+阿莫西林 l PPI+克拉霉素+甲硝唑 l PPI+阿莫西林+甲硝唑 四联疗法 l 含铋剂 l 一线方案（三联）： PPI/RBC + C(0.5g) + A(1.0g) : bid X 7天 PPI/RBC + C(0.5g) + M(0.4g) : bid X 7天 PPI/RBC + A(1.0g) + M(0.4g)/F(0.1g): bid X 7天 l 二线方案（四联）： PPI+B +T(0.75/1.00g) +M(0.4g tid) : bid x 714天 PPI+B +T(0.75/1.00g) +F(0.1g) : bid x 714天 RBC: 枸橼酸铋雷尼替丁380或400mg；B:铋剂；F:呋喃唑酮； A:阿莫西林；C:克拉霉素；M:甲硝唑；T:四环素 中华内科杂志.2004; 43 (4):316-7. l定义 l发病机理 l药物治疗 l非药物治疗 l定义 l发病机理 l药物治疗 l非药物治疗 内镜治疗 血管介入 外科手