醋酸甲羟孕酮典基课件

1、 醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮 典典 基基 CH3 O CH3 CH3 O OCOCH3 CH3 H 3 4 6 17 甲基酮 为作用较强的孕激孕激 素素，无雌激素活性无雌激素活性， 口服和注射均有效。 临床用于先兆流产 或习惯性流产流产、子子 宫内膜异位宫内膜异位等的治的治 疗疗，大剂量可用其 长效避孕针 。 醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮 典典 基基 CH3 O CH3 CH3 O OCOCH3 CH3 H 3 4 6 7 17 甲 基酮 乙 酰氧 基 增 加 双 键 6甲 基 孕 甾 6-6-甲基衍生物，为高效孕激素高效孕激素，且无雌激素和雄激素活性无雌激素和雄激素活性。与雌激素配伍用雌激素配伍用

2、 作口服避孕药作口服避孕药。 炔诺酮 norethisterone 米非司酮 mifepristone 1982年法国Roussel-Uclaf公司推出米非 司酮（mifepristone）作为抗早孕药物 促进了抗孕激素及抗皮质激素药的的发展 甾体药物研究历史上的一个里程碑 mifepristone 临床应用 独特的药代动力学性质 有较长的消除半衰期平均为18hr 血药峰值与剂量无明显关系 Mifepristone研制成功使药物替代手术终止妊娠成为现实。 妊娠早期使用可诱发流产（49天） 抗早孕时与前列腺素类药合用 如口服200mg后再口服mg 对早孕妇女可获得90%95%的完全流产率 服用本

3、品一周内，避免服用阿司匹林和其他非甾体抗炎药 左炔诺孕酮左炔诺孕酮 典典 基基 O O H CH 3 H C C H 3 4 17 18乙基 乙炔基 19去甲基孕甾 为消旋炔诺孕酮的左旋体左旋体，由于C13位乙基受到17位羟基的阻碍不能旋转而产生新的 光学活性，口服吸收完全，生物利用度高，孕激素孕激素活性强，也有抗雌激素、雄激素及 同化激素作用。 18位增加一个 甲基的衍生物 summary 雌激素及抗雌激素雌二醇、炔雌醇、 己烯雌酚、他莫 昔芬 雄激素和蛋白同化激素苯丙酸诺龙 孕激素及抗孕激素炔诺酮和米非司酮 第三十四章 胰岛素及口服降糖药 P536 第一节第一节 降血糖药物降血糖药物 hy

4、poglycemic drugs hypoglycemic drugs 降血糖药物降血糖药物 一、胰岛素及其类似物一、胰岛素及其类似物 三、胰岛素增敏剂三、胰岛素增敏剂 二、胰岛素分泌促进剂二、胰岛素分泌促进剂 四、四、-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 五、二肽基肽酶五、二肽基肽酶-抑制剂抑制剂 糖尿病 胰岛素依赖型（胰岛素依赖型（型）型） 胰岛素及其类似物胰岛素及其类似物 非胰岛素依赖型（非胰岛素依赖型（型）型） 胰岛素分泌促进剂胰岛素分泌促进剂 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 糖尿病（糖尿病（diabetes mellitusdiabetes mellitu

5、s，DMDM）是一种糖、蛋白和脂肪代谢障碍性疾病，）是一种糖、蛋白和脂肪代谢障碍性疾病， 主要表现为高血糖及尿糖。主要表现为高血糖及尿糖。 一、胰岛素及其类似物一、胰岛素及其类似物 1.胰岛素 是胰脏-细胞分泌的一种肽类激素，是治疗型 糖尿病的有效药物。 人胰岛素的化学结构由人胰岛素的化学结构由5151个氨基酸组成。个氨基酸组成。 分成两个肽链：分成两个肽链： A A链含链含2121个氨基酸个氨基酸 B B链含链含3030个氨基酸。个氨基酸。 药理作用药理作用临床用途临床用途 理化性质理化性质 白色或类白色的结白色或类白色的结 晶粉末，直径通常晶粉末，直径通常 在在10m10m以下与氯化以下与

6、氯化 锌共存时，形成胰锌共存时，形成胰 岛素锌结晶有典型岛素锌结晶有典型 的蛋白质性质的蛋白质性质 加速葡萄糖的酵解加速葡萄糖的酵解 和氧化和氧化 ，促进糖，促进糖 原的合成和贮存，原的合成和贮存， 抑制糖异生和糖原抑制糖异生和糖原 分解而降低血糖。分解而降低血糖。 促进脂肪合成并抑促进脂肪合成并抑 制其分解。制其分解。 用于胰岛细胞受损用于胰岛细胞受损 的的型糖尿病患者型糖尿病患者 皮下注射皮下注射 胰岛素制剂根据其胰岛素制剂根据其 作用时间的长短，作用时间的长短， 可分为短、中、长可分为短、中、长 效三类。效三类。 2胰岛素类似物 现开发的多数胰岛素类似物均是在B链C末 端28位氨基酸上置

7、换或增加氨基酸残基， 所得到的类似物比天然胰岛素更为速效或 长效。 主要的胰岛素类似物包括： 赖脯胰岛素（insulin lispro）：是将人胰岛素B28位上的脯氨酸与 B29位上的赖氨酸对换，重组成一种新的人胰岛素类似物。 门冬胰岛素（insulin aspart）：将胰岛素B28位的脯氨酸替换成门 冬氨酸，其生物活性没有改变，但自我聚合能力低于人胰岛素。 甘精胰岛素（甘精胰岛素（insulin glargineinsulin glargine）：将人胰岛素的）：将人胰岛素的A21A21位位 天冬酰氨换成甘氨酸和在天冬酰氨换成甘氨酸和在B30B30位苏氨酸后加两个精氨酸。位苏氨酸后加两个精

8、氨酸。 地特胰岛素（地特胰岛素（insulin detemirinsulin detemir）：是将胰岛素）：是将胰岛素B29B29位赖氨位赖氨 酸的酸的N N上上14-14-碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋白结碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋白结 合从而产生长效作用。合从而产生长效作用。 二、胰岛素分泌促进剂二、胰岛素分泌促进剂 (Promoter to Insulin Secretion) (Promoter to Insulin Secretion) 胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。 胰岛素分泌促进剂 磺酰脲类降糖药磺酰脲类降糖药 非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈非磺酰脲类降糖药

9、：瑞格列奈 第一代：甲苯磺丁脲第一代：甲苯磺丁脲 氯磺丙脲氯磺丙脲 第二代：格列本脲第二代：格列本脲 格列吡嗪格列吡嗪 第三代：格列美脲第三代：格列美脲 1 1磺酰脲类磺酰脲类 （1）发展史：1955年发现具有抗菌活性 的氨苯磺丁脲（carbutamide）具有更强 的降血糖作用，是第一个应用于临床的磺 酰脲类降血糖药，但由于副作用多，尤其 对骨髓的毒性大，后被停用。 70年代研制出第二代磺酰脲类口服降糖药，如格列本 脲（glibenclamide）、格列齐特（gliclazide）、 格列吡嗪（glipizide）等，降糖作用较第一代更强、 副作用更小，口服吸收更快。 第一代磺酰脲类药物有甲

10、苯磺丁脲（第一代磺酰脲类药物有甲苯磺丁脲（tolbutamidetolbutamide）、氯磺丙脲）、氯磺丙脲 （chlorpropamidechlorpropamide）、乙酸己脲（）、乙酸己脲（acetohexamideacetohexamide）等。）等。 8080年代出现了第三代口服降糖药，如格列美脲（年代出现了第三代口服降糖药，如格列美脲（glimepirideglimepiride）等，特别适用于）等，特别适用于 对其他磺酰脲类药物失效的糖尿病患者，用量更小，更安全。对其他磺酰脲类药物失效的糖尿病患者，用量更小，更安全。 （2 2）构效关系）构效关系 取代基的碳原子数在36时，则具

11、有显著的降血糖活性； 但当碳原子数超过12时，活性消失。 磺酰基芳环上取代基磺酰基芳环上取代基R R，通常在对位。，通常在对位。R R为简单的取代基时，为简单的取代基时， 如甲基、氨基、乙酰基、卤素和三氯甲基等都具有活性。该如甲基、氨基、乙酰基、卤素和三氯甲基等都具有活性。该 取代基能影响药物的作用持续时间。取代基能影响药物的作用持续时间。 脲上的氮原子周围的空间应该合理，脲基上的取代基（脲上的氮原子周围的空间应该合理，脲基上的取代基（R1R1） 应具有一定的体积和亲脂性。应具有一定的体积和亲脂性。 磺酰脲类药物和其他弱酸性药物一样能与蛋白质牢固结合。磺酰脲类药物和其他弱酸性药物一样能与蛋白质

12、牢固结合。 因此，该类药物会和其他弱酸性药物一起竞争蛋白受体结合因此，该类药物会和其他弱酸性药物一起竞争蛋白受体结合 位点，如果同服，可能会使游离药物浓度水平上升。在临床位点，如果同服，可能会使游离药物浓度水平上升。在临床 联合用药时，应注意这种药物间的相互作用。联合用药时，应注意这种药物间的相互作用。 （3 3）作用机制）作用机制 该类药物均能选择性地作用于胰腺细胞，促进 insulin的分泌。 磺酰脲类化合物与胰腺细胞上的受体结合后，会 阻断ATP敏感的钾通道；钾通道的阻断会使电压敏感 的钙通道开放，而出现钙离子内流；钙离子的流入会 导致细胞分泌insulin。 药物与受体结合的亲和力与降

13、血糖作用直接相关。 不同磺酰脲类化合物介导的insulin分泌模式都是相 似的，但与葡萄糖介导的insulin分泌并不相同。 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 tolbutamide 化学名化学名:1-:1-丁基丁基-3-3-（对甲苯基磺酰基）脲素（对甲苯基磺酰基）脲素 （1-butyl-3-1-butyl-3-（p-p-tolylsulfonyltolylsulfonyl）ureaurea）tolbutamidetolbutamide 为磺酰脲类胰岛素分泌促进剂，口服性降糖药，含有磺酰脲结构，具 有酸性，在酸性溶液中受热易水解，代谢为羧基或羟基衍生物失去 活性，很少有急性毒性作用，但肝肾功能不良者忌用

14、化学名:N-2-4-（环己氨基）羰基氨基磺酰基苯基乙 基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺 （5-chloro-N-2-4-（cyclohexylamino） carbonylaminosulfonylphenylethyl-2- methoxybenzamide）。又名优降糖、氯磺环己脲。 为磺酰脲类胰岛素分泌促进剂，口服性降糖药，代谢主要方式是 脂环羟基化，代谢为反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列 本脲仍然具有活性，肾功能不良者可能会导致低血糖，尤其老 年患者要慎用 格列本脲格列本脲 glibenclamide 格列美脲 C H 3 N S O N H O N H O N H OO CH

15、 3 CH 3 为磺酰脲类胰岛素分泌促进剂，口服性降糖 药，可与胰岛素同时使用，具有较强节省胰 岛素作用，一定程度上可以克服胰岛细胞继 发性衰竭。 苯磺酰胺基 双脲基团 P538 吡咯酮环 格列齐特 N N H S O N H O O CH 3 为磺酰脲类胰岛素分泌促进剂，口服性降糖 药，治疗轻、中度非胰岛素依赖型糖尿病。 病人胰岛B细胞须有一定分泌胰岛素功能。 苯磺酰胺基 脲 P538 氮杂双环 格列吡嗪 N N S O N H O N H O N H O CH 3 为磺酰脲类胰岛素分泌促进剂，口服性降糖药，对胰岛、细胞都有作用。降 低餐后高血糖作用明显 苯磺酰胺基 脲 吡嗪环 2 2非磺酰脲类非磺酰脲类 这类药物和磺酰脲类药物的化学结构虽不同，但 有相似的作用机制，亦可刺激insulin的分泌。 与磺酰脲类药物不同的是该类药物在胰腺细胞 上另有其结合位点。此类药物主要有瑞格列奈 （repaglinide）和那格列奈（nateglinide）。 瑞格列奈（瑞格列奈（repaglinide） rep