他汀用于卒中二级预防已知与未知课件

1、他汀用于卒中二级预防： 已知与未知 2 他汀用于卒中二级预防的已知 已知1：所有非心源性缺血性卒中都要用他汀 已知2：所有动粥性卒中需强化他汀治疗 已知3：他汀用于缺血性卒中不增加脑出血 已知1和已知2：指南已明确推荐 3 2008 ESO指南和指南和2011ESC/EAS指南均强调：指南均强调： 非心源性缺血性卒中推荐使用他汀非心源性缺血性卒中推荐使用他汀 2008 ESO卒中防治指南 2011 ESC/EAS血脂指南 非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀 Cerebrovasc Dis 2008;25:457507 European Heart Journal (2011) 32, 17691

2、818 I, A 4 2011 AHA/ASA指南对动粥性卒中的指南对动粥性卒中的 他汀治疗他汀治疗强调了强化强调了强化 对无已知对无已知CHD的动脉粥样硬化性缺血性卒中的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，为患者，为 达到最佳疗效，合适的靶目标是达到最佳疗效，合适的靶目标是LDL-C下降下降50%或或LDL- C100 mg/dL、无无已知已知CHD的缺血性的缺血性 卒中卒中/TIA患者患者使用具有强化降脂作用的他汀使用具有强化降脂作用的他汀 （I，B） 5 他汀用于卒中二级预防的已知 已知1：所有非心源性缺血性卒中都要用他汀 已知2：所有动粥性卒中需强化他汀治疗 已知3：他汀用于缺血性卒

3、中不增加脑出血 虽尚未写进指南， 但已有有力（荟萃分析）证据提示他汀与脑出血无关 6 2012 最新荟萃分析： 他汀治疗未增加颅内出血风险 31项他汀随机对照研究，共182,803例患者，其中活性治疗组91,588例，对照组91,215例 OR, 1.08; 95% CI, 0.88 1.32 P=0.47 Stroke. published online May 15, 2012; 进一步分析显示： ICH 风险与LDL-C降幅或LDL-C治疗后的水平无关 7 事件（%）RR（CI） 他汀强化组他汀标准组 他汀强化 vs. 标准 (5项研究：LDL-C降低0.51mmol/L) 缺血性卒中4

4、40(0.5%)526(0.6%)0.84(0.71-0.99) 出血性卒中69(0.1%)57(0.1%) 1.21(0.76-1.91) 无法分型63(0.1%)80(0.1%)0.79(0.51-1.21) 所有卒中572(0.6%)663(0.7%)0.86(0.77-0.96) P=0.009 2010荟萃分析：荟萃分析： 即使即使强化强化他汀治疗也他汀治疗也未增加未增加ICH风险风险 0.5 0.75 1 1.25 1.5 Lancet. 2010 November 13; 376(9753): 16701681 入选5项强化他汀治疗研究，n=39,612，平均随访5.1年 主要终

5、点：主要血管事件定义为所有主要冠脉事件、冠脉血管重建或卒中 8 他汀与颅内出血回顾性队列分析： 他汀用于缺血性卒中患者不增加颅内出血风险 他汀治疗与颅内出血风险： HR：0.87 (95%CI, 0.65-1.17) Hackam DG, et al. Arch Neurol. Published online September 12, 2011. doi:10.1001/archneurol.2011.228 17,872例急性缺血性卒中后接他汀治疗的患者，平均随访4.2年 对不同基线人群分析： 他汀均未增加颅内 出血风险 9 多变量回归模型分析： 基线存在出血性卒中及口服抗凝药风险最大

6、Hackam DG, et al. Arch Neurol. Published online September 12, 2011. doi:10.1001/archneurol.2011.228 他汀对颅内出血有临界保护作用 HR 0.79（0.63-0.99） 10 他汀与颅内出血回顾性分析 和荟萃分析结论 v缺血性卒中患者使用他汀治疗不增加颅内出血风险 v基线存在出血性卒中及口服抗凝药物（如华法令） 是导致颅内出血的最重要危险因素 v缺血性卒中使用他汀不必担心颅内出血，临床医生 应依据指南继续为大部分卒中患者处方他汀 Hackam DG, et al. Arch Neurol. Pub

7、lished online September 12, 2011. doi:10.1001/archneurol.2011.228 11 他汀用于卒中二级预防的未知 未知1：他汀启动时机：是否急性期尽早启动？ 未知2：他汀是否具有神经保护作用？ 12 他汀用于卒中二级预防的未知 未知1：他汀启动时机：是否急性期尽早启动？ 目前尚未进行充分的RCT研究 他汀用于急性缺血性卒中的初步证据1 大样本量研究：评估卒中后院内启动他汀的疗效 n研究纳入12,689例2000-2007年间在北加州凯撒医 疗中心17家医院接受治疗的缺血性卒中患者，探讨缺血 性卒中住院前/期间使用他汀与卒中后患者生存率是否具

8、有相关性。 Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154 13 他汀用于卒中二级预防已 知与未知 14 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 与住院时未使用他汀者相比 院内开始他汀治疗者1年生存率提高45% 生存比例生存比例 090180 270360 卒中后天数卒中后天数 使用他汀使用他汀 未使用他汀未使用他汀 P 0.001 45% 住院后使用他汀住院后使用他汀 vs. 未使用他汀未使用他汀 Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154 入院前使用他汀者 住院期间停药死亡风险增加2.5倍 生存比例生存比例 1.0

9、 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 090180 270360 卒中后天数卒中后天数 使用他汀使用他汀 未使用他汀未使用他汀 停药组停药组P 0.001 住院后停用他汀的影响住院后停用他汀的影响 Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154 15 他汀用于卒中二级预防已 知与未知 16 无论入院前是否使用他汀 入院后越早启动他汀治疗预后越好 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 第第1天天第第2天天第第3+天天 使用他汀的起始时间使用他汀的起始时间 死亡风险率死亡风险率 Cox 回归模型 再次使用他汀的时间再次使用他汀的时间 第第1天天第第2天

10、天第第3+天天 死亡风险率死亡风险率 Cox 回归模型 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 入院前已使用他汀者入院前已使用他汀者入院前未使用他汀者入院前未使用他汀者 Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154 090 180 270 360 他汀类药物的使用 存在“剂量-效应”关系 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 生存比例 入院前使用他汀 090 180 270 360 卒中后天数 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 生存比例 入院前或院内使用他汀 卒中后天数 住院前或在住院前/期间服用60 mg/d他汀类药物的患者，

11、 其死亡率相对于服用60 mg/d者显著降低 未使用他汀 60mg/d 60mg/d P 0.001 P 0.001 未使用他汀 60mg/d 60mg/d Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154 17 他汀用于卒中二级预防已 知与未知 18 2012 最新Stroke杂志发表评论： 高剂量他汀应该用于所有急性缺血性卒中患者 这并不奇怪，因为人们越来越认识到他汀 的多效性至少在卒中后3-7天发挥重要作用。这些多 效性大多呈剂量依赖，总体而言，这些呈剂量依 赖的他汀多效性可改善半暗带血流，有助于血栓自溶， 减少再梗塞的发生，降低梗死面积和改善临床预后。 S

12、troke published online May 8, 2012 19 支持证据2： 接受静脉溶栓者，卒中急性期的他汀治疗 Cappellari M, et al. Journal of the Neurological Sciences 308 (2011) 128134 回顾性研究：卒中急性期他汀治疗能否改善静脉溶回顾性研究：卒中急性期他汀治疗能否改善静脉溶 栓预后？栓预后？ 入选178例卒中后静脉溶栓患者，其中： 63例卒中后24小时内开始他汀治疗 42例卒中前开始卒中后持续他汀治疗 73例未使用他汀 评估终点： 卒中后3个月功能预后改善（MRS2） 卒中后24-72小时的神经功能改

13、善（NIHSS降低4分） 卒中后72小时的症状性颅内出血 20 接受静脉溶栓的患者，卒中后24小时内启动他 汀显著改善3个月功能预后 患者百分比（患者百分比（%） （mRS2或死亡或死亡) P=0.015P=0.006 Cappellari M, et al. Journal of the Neurological Sciences 308 (2011) 128134 21 接受静脉溶栓的患者卒中后24小时内启动 他汀显著改善24-72小时NIHSS评分 患者百分比（患者百分比（%） （NIHSS降低4) P=0.005P=0.066 （NIHSS降低4) Cappellari M, et a

14、l. Journal of the Neurological Sciences 308 (2011) 128134 22 卒中后24小时内启动他汀治疗未增加 静脉溶栓治疗患者的颅内出血风险 72h内颅内 出血（n=10） 72h内无颅 内出血 （n=168） 单变量分析 P值 多变量分析 P值 卒中后24小 时内启动他 汀 063（37.5%）0.015NS 未使用他汀4（40.0%） 69（41.1%）NS Cappellari M, et al. Journal of the Neurological Sciences 308 (2011) 128134 23 2011 综述 对他汀用于缺

15、血性卒中急性期的意见 目前无直接证据支持急性缺血性卒中早期启动他 汀，指南未推荐急性缺血性卒中后立即启动他汀 基于目前的共识： 之前未接受他汀治疗者，卒中后48小时之内启 动他汀是安全的； 之前接受他汀治疗者卒中后应继续使用他汀 Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 9(10), (2011)：1305-1314 24 他汀用于卒中二级预防的未知 未知2：他汀是否具有神经保护作用？ 不断积累的证据支持他汀的神经保护作用 25 系统性回顾和荟萃分析： 他汀用于缺血性卒中动物模型的疗效 Systematic review and meta-analysis of the ef

16、fi cacy of statins in experimental stroke n 对他汀用于大脑中动脉梗塞的动物试验进行系 统回顾及meta-分析 n 评价指标： 主要研究终点：梗死灶体积 次要研究终点：神经功能缺损评分(NSS) International Journal of Stroke.2012;(7):150156. 动物模型研究 26 结果：他汀显著减小梗死灶体积11.2% International Journal of Stroke.2012;(7):150156. -30 70 20120 梗死灶体积减小百分比 P0.001 95%CI 8.1%-14.3% -10 1

17、0 20 梗死灶体积减少百分比 11.2% 动物试验33项 大脑中动脉梗塞动物模型 472例 27 他汀显著改善神经功能缺损评分(NSS) 0.7 P0.0001 95%CI 0.4-1.0 利于对照组 利于他汀治疗组 2 3 NSS 评分 -2-1 0 1 1-1 2 利于对照组利于他汀治疗组 NSS评分改善 0.7 动物试验9项 大脑中动脉梗塞动物模型 132例 International Journal of Stroke.2012;(7):150156. 28 梗塞3小时内应用他汀 梗死灶体积减小更多（37.9%） 1小时内用药 3小时内用药 6小时内用药 24小时内用药 7天内用药

18、梗死灶体积减小百分比 -30 2070 120 37.9% 95%CI 22.8-53.1，P0.001 International Journal of Stroke.2012;(7):150156. 动物试验6项 大脑中动脉梗塞动物模型 102例 29 2009 SPARCL再发卒中预后分析： 阿托伐他汀显著改善再发卒中的严重程度 SPARCL研究中576例再发卒中，再发卒中90天严重程度使用NIHSS、BI、mRS进行评估 安慰剂 阿托伐他汀 Goldstein LB, et al. Stroke. 2009;40:3526-3531 临床研究 30 他汀降低再发卒中严重程度 可能与神经

19、保护作用有关 他汀治疗降低缺血性卒中严重程度的作用似乎与 其降脂作用无关。 他汀具有抗炎、抗凝和血管活性作用，同时可能 具有神经保护和影响梗死面积的作用，这些作用 导致急性卒中严重程度的降低 Goldstein LB, et al. Stroke. 2009;40:3526-3531 31 2011荟萃分析支持他汀的神经保护作用： 他汀预治疗显著改善卒中患者功能预后 入选12项研究，卒中前使用他汀者共2013例，未使用他汀者共9682例 他汀预治疗对卒中功能预后的影响及卒中亚型对治疗效果的影响，功能预后改善定 义为mRS 02分 他汀预治疗与更 好功能预后有关 OR：1.62， P0.001

20、Alessandro Biffi, et al. Stroke. 2011;42:1314-1319 32 TOAST亚型荟萃分析： 小血管卒中预后改善最显著 0.4 1.0 2.0 3.0 4.0 大血管卒中大血管卒中 小血管卒中小血管卒中 OR P值值 2.01（1.143.54） 0.016 2.11（1.323.39） 0.002 他汀预治疗对不同卒中亚型功能改善的影响他汀预治疗对不同卒中亚型功能改善的影响 功能改善功能改善 功能未改善功能未改善 Alessandro Biffi, et al. Stroke. 2011;42:1314-1319 33 他汀的神经保护作用机制探讨： 与

21、多效性有关 Q. Wang et al. / Experimental Neurology 230 (2011) 2734 脑血流 eNOS活性 eNOS稳定性 抗血小板 抗动脉粥样硬化 有害的NO 抗炎症 有益的NO 脑缺血的神经保护 34 研究显示，高剂量阿托伐他汀 提高受损的脑血管舒缩反应 36例血压得到控制的 高血压患者，阿托伐 他汀80mg治疗6个月。 于基线、3个月、6个 月及停药后45天TCD 测定左右大脑中动脉 (MCA)的血管舒张反 应(VMR)。 其中21例患者基线 VMR受损（70%） 右MCA-VMR（%） Forteza A, et al. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, 2011: pp 1-6 左MCA-VMR（%） 入选后时间 入选后时间 VMR-所有 (n=36) VMR70%(n= 21) 35 他汀预治疗对缺血性卒中患者 脑血流再灌注的影响研究 31例缺