危重病多发性神经病

1、 危重病性多发性神经病与危重病危重病性多发性神经病与危重病 肌病肌病 前前 言言 重症监护病房（intensive care unit, ICU）中 危重病患者普遍存在不同程度的呼吸肌无力、 四肢无力、深反射减弱等症状，导致病人撤机 困难，住院时间长，是造成ICU 医疗资源浪费 的主要原因之一。对此，国外学者提出了危重 病多发神经病（criticalillness polyneuropathy, CIP） 和危重病肌病（critical illnessmyopathy，CIM）的概念。 一、定义一、定义 危重病性多发性神经病危重病性多发性神经病 （CIP） l脓毒症和多器官功能障碍综合征（mu

2、ltiple organ dysfunctionsyndrome，MODS）的患者中有约70 %80 %继发呼吸肌无力、四肢无力、深反射减弱或 消失等症状，经过电生理学检查，将此类具有相同特 征的疾病定义为CIP。目前多数观点认为CIP 是以原 发性感觉运动神经纤维轴索变性和伴随骨骼肌去神经 支配为特征的急性轴索型多发神经病，常累及周围神 经，表现为四肢对称性末梢型感觉障碍，下运动神经 元瘫痪的神经肌肉综合征。 一、定义一、定义 危重病肌病（危重病肌病（CIM） lCIM 是危重病人肌无力和肌麻痹引起的急性原 发性肌病，以骨骼肌本身或神经- 肌肉接头间 传递障碍为特征，主要表现为肌肉萎缩和坏死

3、。 过去曾使用过急性肌病（acute myopathy， AM）、急性四肢瘫痪性肌 （acutequadriplegicmyopathy,AQM）、急性 坏死型肌病（acute necrotizimyopathy, ANM） 等名称。 新的名词新的名词 1、危重病多发神经病和肌病（critical illness polyneuropathy and myopathy,CIPNM） 2、危重病多发神经病肌病（critical illness polyneuromyopathy，CIPM）、 3、危重病肌病和多发神经病（critical illness myopathy and neuropat

4、hy, CRIMYNE）、 4、危重病神经异常症（criticalillness neuromuscular abnormalities, CINMAs）。 二、流行病学二、流行病学 l2.1 CIP lCIP 的发病率至今未统一，其决定于危重病人 的原发病、诊断标准和是否适时的检查，有报 道超过50%的危重病人因为CIP 而延长住ICU 时间，70%-80 %的脓毒症、脓毒症休克和 MODS 病人、100 %的严重脓毒症和昏迷病人 发生CIP。但是许多病人因为诊断困难而被排 除在统计在外，造成数据的偏倚。 二、流行病学二、流行病学 l2.2 CIM、 lCIM 发病率的统计同样受危重病人的原

5、发病、 诊断标准和是否适时的检查所限制，过去认为 CIM 较CIP 少，0.09 %的所有ICU 病人、7 %的 肝移植病人、近30 %的机械通气病人发生CIM。 最新的文献报道CIM 和CIP 一样普遍存在。受 制于原发病的干扰和缺乏大样本的研究，一些小 样本关于CIP 和CIM病死率的报道显得没有说服 力。如有报道革兰阴性菌感染所致脓毒症和 MODS 是其发病的危险因素，年龄超过60 岁和 急性肾功能衰竭是影响预后的单独危险因素。 三、危险因素 3. 1多脏器功能衰竭 不少研究发现多脏器功能衰竭是C IP和C IM的危险因素,多脏器功能衰竭持续时间长者 易发生CIP和C IM。 三、危险因

6、素 l3.2药物 （1）皮质类固醇激素 剂量有关 大剂量皮质类固醇激素(总量至少1 000 mg的甲基强的 松龙)时,是发生C IP和CIM的危险因素; 小剂量皮质类固醇激素(如氢化可的松240 mg/d,总量不 详)时,则不会增加CIP和CIM的发生率。 （2）神经肌肉阻滞剂及氨基糖苷类抗生素与CIP和CIM 的关系,各家报道亦不相同。 总之,对危重患者应用上述药物时应注意观察是否发 生CIP和C IM。 三、危险因素 l3.3年龄年龄大的发生多 l3.4血糖 高血糖可能是发生CIP 和CIM 的危险因素。 高血糖并非是发生C IP和CIM的独立危险因素。 高血糖可能仅是一个反映系统性炎症反

7、应综合 征( SIRS)存在及严重程度的指标,而并不是独 立危险因素 四、四、 病因与发病机制病因与发病机制 l目前病因与发病机制尚未阐明，但大多危重病 人都可以发生CIP 和CIM，认为与脓毒症和 MODS、ARDS、机械通气、使用非去极化肌 松药、使用激素、氨基酸代谢、血糖异常、肠 外营养、低蛋白血症、电解质异常、移植、女 性和遗传等因素有关。 四、四、 病因与发病机制病因与发病机制 l4.1 CIP 脓毒症和MODS 是导致CIP 的最主要原因。 MODS 病人发生CIP 的机制，认为微循环异常、 内皮细胞损害、E- 选择素、能量代谢等因素对 CIP 起重要作用。CIP 与脓毒症的关系密

8、切，这 可能与脓毒症病人周围微循环障碍、炎性因子作 用、神经水肿、电解质异常、高代谢状态等因素 有关。微循环障碍认为可引起外周神经损害和器 官功能障碍，E- 选择素的高效表达引起TNF-a 和IL-1 等炎性分子释放，导致组织损伤。 四、四、 病因与发病机制病因与发病机制 l4.2 CIM 近年来，许多研究致力于为什么骨骼肌拥有正常的结构而兴奋性降 低的研究。Rich 等做了一系列的去神经支配的动物实验表明这可能 是多种原因共同作用的结果：去神经支配引起静息电位减少、氯离 子、钠离子电压门控通道快速失活形成负电位。最近的研究也证明 钠离子电压门控通道快速失活在CIM的发病中有重要作用。线粒体

9、功能失常可能是引起骨骼肌功能减退的另一原因。脓毒症病人的严 重程度和骨骼肌线粒体功能失常、ATP 消耗、谷胱甘肽消耗、NO 产生密切相关。NO、活性氧等可破坏型复合呼吸链的功能，细胞 内抗氧化剂的易化扩散减少谷胱甘肽水平，而型复合呼吸链功能 的抑制降低了线粒体产生ATP 的功能。所以线粒体功能失常可以解 释由脓毒症引起的肌功能或者说是外周神经功能低下。但是能量衰 竭与骨骼肌跨膜静息电位和钠离子通道是否相关至今未能阐明。 四、四、 病因与发病机制病因与发病机制 lCIP和CIM的发病机制尚不明确,大多认为与 lSIRS有关 5 。当发生SIRS时,机体会产生许多细胞 l因子, 其中一些因子具有神

10、经毒性或肌肉毒性。 lFriedrich等 5 在CIM患者的血清中发现了一种内源 l性、相对分子质量小于10 000的活性因子,这种因子 l能阻断钙离子向肌浆中扩散并降低肌细胞膜的兴奋 l性。同样,Druschky等 17 在CIP患者的血清中也发现 l了一种相对分子质量小于5 000的活性因子,这种因 l子对体外培养的神经元具有毒性作用。除了细胞因子 l对神经肌肉的直接损害外, SIRS时尚存在微循环障碍, l包括血管自动调节机制失调和微血管通透性增加,从而 l影响周围神经及肌肉组织的血供而易致CIP和CIM。 五、临床特点五、临床特点 l5.1 CIP lCIP 的症状常非特异性地表现为

11、肢体软弱无力、 肌肉消耗萎缩、肢体末端感觉缺失或异常、深部 腱反射减弱或消失。如有膈神经受损，则表现呼 吸无力。但如果合并有中枢神经系统损害，则引 起椎体束功能障碍，深部腱反射正常或亢进。临 床上，许多ICU 病人因为危重病症状缓解，肺功 能正常而无发脱机才引起医生注意。 五、临床特点五、临床特点 l5.2 CIM lCIM 同CIP 一样，往往因为危重病情掩盖了CIM 的临床 症状，加之许多危重病人常有意识障碍和原发中枢神经 损害，导致了临床医生忽略CIM 的存在。直到1997 年 才报道了第一例CIM 病人。CIM 主要发生于严重肺部疾 病、使用非去极化肌松药和激素的危重患者。在典型病 例

12、，常表现为四肢肌肉松弛、轻瘫，呼吸肌无力伴肌肉 消耗，眼外肌麻痹。肢体感觉无障碍，但深部腱反射减 弱或消失。 六、六、 诊断诊断 l6.1 CIP 腱反射减弱 颅内神经相对无影响； 末梢感觉神经异常； 针式EMG 显示运动- 感觉动作电位振幅严重降低； 正常的传导速度； 最大负荷刺激有充分的肌颤波； 排除格林- 巴利综合征（gullain-barre syndrome, GBS）、慢性炎 症脱髓鞘多发神经病（Chronic inflammatory idiopathic demyelinatingpolyneuropathy，CIDP）等其他脱髓鞘神经病。 六、六、 诊断诊断 l6.2 CIM

13、 伴腱反射减弱或消失的四瘫（主要是近侧肢体）； 血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）升高； 与感觉神经动作电位比较，运动神经动作电位可以出现 低幅、宽波或缺省； 重复刺激反应减弱； 未使用长效肌肉松弛药； 肌膜电刺激无反应； 针式EMG 有正尖波、纤震波，短暂的低幅运动动作电位。 七、七、 鉴别诊断鉴别诊断 lCIP 与CIM 相互鉴别较困难，还需要与其他肌 无力现象鉴别，如GBS、CIDP、卟啉病、肌 无力危象、肉毒杆菌中毒、有机磷中毒、电解 质异常引起的肌无力、长期使用肌松药、糖尿 病多发神经病（diabetic peripheral polyneuropathy，DPN）

14、、尿毒症引起的肌无 力、多发性肌炎、甲状腺功能低下等。 7.1 CIP 和和CIM 相互鉴别相互鉴别 血清生化及脑脊液检查都不能区别CIP 和CIM， EMG 也不能提供有力的鉴别依据。CIP 患者 的胶原蛋白、型的mRNA 水平增加 而CIM 无变化。目前认为肌活检才是鉴别CIP 和CIM 的金指标。但是由于肌活检是侵袭性操 作，重复性差，且病人家属多不理解肌活检的 重要性，临床上大部分病人不能完成检查。 7.2 CIP、CIM 与与GBS 鉴别鉴别 lGBS 又称吉兰- 巴雷综合征或急性炎症脱髓鞘 多发神经病，是一种脱髓鞘病变，以双下肢无 力起病，累及四肢，常伴随中枢神经症状。脑 脊液检查

15、可见蛋白- 细胞分离现象，肌活检和 EMG 可提供鉴别的诊断依据：肌活检可发现 炎症细胞，EMG 发现运动传导阻滞而幅度不 变，可与CIP 鉴别。 7.3 CIP、CIM 与与CIDP 鉴别鉴别 lCIDP 是一组易复发的慢性进行性自身免疫性 疾病。膈神经电生理和肺功能检查有助鉴别。 7.4 CIP、CIM 与与DPN 鉴定鉴定 lDPN 是糖尿病常见的并发症，振动觉阈值测定和单丝检测的特异变 化已得到一致认可，可用于鉴别。直接肌肉刺激（direct muscle stimulation, DMS） 有助于CIM 与其他多发神经病的鉴别：正常刺 激和DMS 均能降低动作电位波幅，而其他多发神经

16、病在常规刺激下 波幅减低，DMS 下不变。EMG 中神经肌肉接头传导障碍提示GBS、 肌无力危象、肉毒杆菌中毒、有机磷中毒的可能；可引起肌无力的 电解质异常有低钾、高钾、低磷、高钙、高镁等血症，容易发现， 且肌力随电解质异常的纠正而恢复；维生素B1、B6，B12、血清甘 油三脂和免疫检查有助于与糖尿病多发神经病的鉴别。 八、八、 治疗与预后治疗与预后 l目前CIP 和CIM 主要是针对原发病和对症支持治疗. l避免激素和肌松药的使用。 l控制血糖无疑对预后有帮助。 l临床资料建议使用血浆置换可以加快病情恢复。 l早期静脉注射免疫球蛋白治疗脓毒症与MODS 引起的CIP效果仍然 存有质疑。 l经

17、常变换合适的体位和使用柔软的充垫物等护理工作也非常必要。 l使用小剂量皮质类固醇激素(氢化可的松240 mg/d)不会增加C IP和 CIM的发生率。这提示我们在抢救危重患者时应尽可能使用最低剂 量的皮质类固醇激素。 八、治疗及预后 l影响患者预后的主要因素是原发疾病的严重程度，肌力恢复一般需 数月至数年。 l只要原发危重病好转，CIP 和CIM 是能完全恢复的危重病并发症， 但是在一个长达34 个月的随访研究表明，可以存在EMG 异常的后 遗症。 l危重病人并发CIP 和CIM，延长机械通气时间，增加病人经济负担， 造成医疗资源浪费。 l仅小部分患者能完全恢复,大部分患者都留有不同程度的神经

18、系统后 遗症,重者包括四肢瘫痪、双下肢瘫痪、肌肉萎缩,轻者可有手套- 袜 子样感觉缺失和感觉过敏等。 九、为什么脱呼吸机困难？九、为什么脱呼吸机困难？ l呼吸机在ICU 的应用挽救了众多呼吸衰竭的危重病患者，然而脱机困难不 仅影响其预后，且加重了经济负担。研究证实在原发病得到有效控制后CIP 患者机械通气时间明显延长。 lCIP 为一种急性轴突性感觉运动多发性神经病，最早由Bolton在1984 年提 出。Garnacho-Montero 等研究表明CIP 是脱机困难、机械通气时间延长的 一个独立的危险因素，但是具体机制目前尚不明确。膈肌作为人体最主要 的吸气肌, 其所起作用占吸气肌的2/3 以上, 而膈神经是唯一支配膈肌运动 的神经，故膈神经或膈肌的病变可能会引起膈肌功能明显下降, 从而导致呼 吸功能障碍。因此膈神经传导测定是能够评价呼吸功能障碍的重要指标， 进行了膈神经电生理的检测，观察CIP 患者膈神经传导对脱机的影响。 l研究表明CIP 组患者较非CIP 组DCMAP 波幅明显降低，提示膈神经轴索 损害，Zochodne对CIP 患者尸检可见膈神经和其他周围神经轴索变性证据， 表明在肢体周围神经广泛损害的情况下膈神经同样受累。运动神经传导潜 伏期延长一般提示