肾性贫血与肾性骨病

1、肾性贫血与肾性骨病肾性贫血与肾性骨病 慢性肾脏病慢性肾脏病(CKD)的进展过程的进展过程 GFR正常人群正常人群 危险性危险性 增加增加 损伤损伤肾衰竭肾衰竭死亡死亡 诊断和治疗诊断和治疗 减慢进展减慢进展 透析或透析或 肾移植肾移植 并发症并发症 CKD常见并发症常见并发症 v高血压高血压 v贫血贫血 v肾性骨病肾性骨病 v水、电解质、酸碱平衡紊乱水、电解质、酸碱平衡紊乱 v代谢异常代谢异常 肾肾 性性 贫贫 血血 贫血是慢性肾脏病的重要并发症贫血是慢性肾脏病的重要并发症 vCKD患者贫血的发生及严重程度与肾小球滤过率（患者贫血的发生及严重程度与肾小球滤过率（GFR） 水平相关，水平相关，G

2、FR10.7mmol/L, 血肌酐血肌酐 177mol/L时即会发生贫血时即会发生贫血 v存在慢性肾功能不全（存在慢性肾功能不全（Scr 177mol/L) v出现下述情况之一：出现下述情况之一： l绝经期前女性及青春期前病人绝经期前女性及青春期前病人Hb 110g/L (Hct33% ) l绝经期后女性及成年男性病人绝经期后女性及成年男性病人Hb 120g/L (Hct35.7mmol/L时，肾脏几乎不产时，肾脏几乎不产EPO l铁缺乏：铁缺乏：贮存铁减少和或铁利用能力低下贮存铁减少和或铁利用能力低下 l红细胞生成抑制因子红细胞生成抑制因子 l造血原料的缺乏：叶酸、维生素造血原料的缺乏：叶酸

3、、维生素B12缺乏缺乏 l甲状旁腺功能亢进：抑制红细胞生成、促骨髓纤维化甲状旁腺功能亢进：抑制红细胞生成、促骨髓纤维化 v红细胞破坏增加：感染、炎症、毒素（胍类、精氨等）红细胞破坏增加：感染、炎症、毒素（胍类、精氨等） v出血出血 评价贫血的常用指标评价贫血的常用指标 v血红蛋白红细胞压积血红蛋白红细胞压积 v红细胞指标红细胞指标（RBC、MCV、MCH、MCHC） v网织红细胞计数网织红细胞计数 v铁参数（血清铁、总铁结合力、转铁蛋白饱和度、铁蛋白）铁参数（血清铁、总铁结合力、转铁蛋白饱和度、铁蛋白） v大便潜血大便潜血 CKD患者患者 是是 Hb 120g/L（男性及绝经后女性）（男性及绝

4、经后女性） Hb 110g/L（青春前期或绝经前女性）（青春前期或绝经前女性） 是是 化验化验RBC参数、铁参数、网织参数、铁参数、网织RBC、便潜血、便潜血 正常正常铁缺乏铁缺乏血液学检查血液学检查 否否否否 EPO治疗治疗铁剂治疗铁剂治疗贫血纠正，定期随访贫血纠正，定期随访 是是 是是 贫血未纠正贫血未纠正 CKD患者贫血的诊断治疗思路患者贫血的诊断治疗思路 EPO治疗提高生活质量治疗提高生活质量 随着随着Hb的增加的增加 v氧的利用度氧的利用度 v肌肉的力量和功能肌肉的力量和功能 v认知和大脑电生理功能认知和大脑电生理功能 v心功能好转心功能好转 v性功能改善性功能改善 EPO治疗时治疗

5、时Hb的目标值的目标值 vHb 110120g/L 研究表明：与低于该目标值相比，其有助于左心研究表明：与低于该目标值相比，其有助于左心 室肥厚的改善，心绞痛发作减少，运动能力提高，住室肥厚的改善，心绞痛发作减少，运动能力提高，住 院率降低，生活质量改善院率降低，生活质量改善 Guideline and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease: 2007 Update of Hemoglobin Target Am J Kidney Dis. 2007;50(3):471-530 rHu-EP

6、O的应用策略的应用策略 v初始剂量：初始剂量： l皮下给药（皮下给药（sc）：）：100120lU(kgw)，每周，每周23次次 l静脉给药（静脉给药（iv）：）：120150IU(kgw)，每周，每周3次。次。 v要考虑患者的贫血程度和导致贫血的原因要考虑患者的贫血程度和导致贫血的原因 v对于血压偏高、伴有严重心血管事件、糖尿病的患者，应尽对于血压偏高、伴有严重心血管事件、糖尿病的患者，应尽 可能从小剂量开始使用可能从小剂量开始使用 vSc比比iv剂量减少剂量减少15-50%，但治疗效果相同，但治疗效果相同 vCKD患者采取患者采取sc，每次注射部位应不同：上臂、臀部、腹壁，每次注射部位应不

7、同：上臂、臀部、腹壁 应用促红素后的监测应用促红素后的监测 v血红蛋白，红细胞压积，网织红细胞血红蛋白，红细胞压积，网织红细胞 刚开始使用或剂量调整时，应每周监测。以后每刚开始使用或剂量调整时，应每周监测。以后每 24周监测一次。周监测一次。 v使用推荐剂量的促红素后，使用推荐剂量的促红素后，Hb每周应升高每周应升高3g/L， Hct每周平均升高每周平均升高1 rHu-EPO剂量的调整剂量的调整 vHct在治疗在治疗24周后比初始值增长不足周后比初始值增长不足2%，应将，应将EPO 剂量增加原量的剂量增加原量的50% vHb在治疗后每个月增加在治疗后每个月增加30g/L，或超过目标值，则，或超

8、过目标值，则 EPO剂量应减少剂量应减少25% vEPO剂量的增加或减少可以通过改变每次的给药剂量或剂量的增加或减少可以通过改变每次的给药剂量或 给药频率来实现给药频率来实现 rHu-EPO治疗可能的副作用治疗可能的副作用 v高血压高血压 （15-20%） v癫痫（癫痫（3%） v高钾血症（高钾血症（1%） v血压升高发生在血压升高发生在EPO治疗后治疗后, Hb/ Hct增长很快，减少增长很快，减少 EPO用量可以降低血压，说明血压升高与促红素相关。用量可以降低血压，说明血压升高与促红素相关。 v原因：原因： lHct上升、血粘滞性增高及组织氧化增强使血管阻力增加上升、血粘滞性增高及组织氧化

9、增强使血管阻力增加 l促进血管内皮细胞的增殖及内皮素促进血管内皮细胞的增殖及内皮素-1的产生的产生 v治疗措施：治疗措施： l调整降压药物调整降压药物 l出现高血压脑病应停止应用出现高血压脑病应停止应用EPO 高血压高血压 癫痫癫痫 v研究仅显示接受研究仅显示接受EPO治疗后增加了癫痫的发生率，但未能说治疗后增加了癫痫的发生率，但未能说 明应用明应用EPO前是否就有癫痫前是否就有癫痫 v有癫痫病史的不是使用有癫痫病史的不是使用EPO的禁忌症的禁忌症 高钾血症高钾血症 v高钾血症的发生率为高钾血症的发生率为1%左右，并未显示应用左右，并未显示应用EPO比未使用比未使用 者发生率高者发生率高 其他

10、其他 v皮下注射皮下注射EPO达到达到300IU/(kgw)(20000IU/w)或静脉注射或静脉注射 EPO达到达到500IU/(kgw)(30000IU/w)治疗治疗4个月后，个月后，Hb仍不仍不 能达到或维持靶目标值能达到或维持靶目标值 v最常见的原因是铁缺乏，其他原因包括：最常见的原因是铁缺乏，其他原因包括： l炎症性疾病、肿瘤炎症性疾病、肿瘤 l慢性失血、溶血、脾功能亢进慢性失血、溶血、脾功能亢进 l甲状旁腺功能亢进、纤维性骨炎甲状旁腺功能亢进、纤维性骨炎 l维生素缺乏、营养不良维生素缺乏、营养不良 lACEIARB和免疫抑制剂等药物的使用和免疫抑制剂等药物的使用 EPO治疗的低反应

11、性治疗的低反应性(EPO抵抗抵抗) vrHuEPO治疗超过治疗超过4周周,出现了下述情况，则应怀疑出现了下述情况，则应怀疑PRCA。确。确 诊依靠诊依靠rHuEPO抗体检查阳性，并有骨髓像检查结果支持。抗体检查阳性，并有骨髓像检查结果支持。 lHb以以510g/(Lw)的速度快速下降，需输红细胞维持的速度快速下降，需输红细胞维持Hb水平水平 l血小板和白细胞数正常，且网织红细胞绝对计数血小板和白细胞数正常，且网织红细胞绝对计数10000/ul vPRCA的处理：的处理： l在疑诊或确诊的患者中停用任何在疑诊或确诊的患者中停用任何rHuEPo制剂制剂 l输血支持，免疫抑制治疗，肾脏移植，新型药物

12、输血支持，免疫抑制治疗，肾脏移植，新型药物 vPRCA的预防：的预防：EPO需要低温保存需要低温保存 纯红细胞再生障碍性贫血纯红细胞再生障碍性贫血 值得注意的是：值得注意的是： v应用促红细胞生成素的患者，应用促红细胞生成素的患者，Hb并不能都达到目标值并不能都达到目标值 v铁也是生成血红蛋白所必需的。铁缺乏是影响促红细胞铁也是生成血红蛋白所必需的。铁缺乏是影响促红细胞 生成素疗效的重要而常见的原因生成素疗效的重要而常见的原因 25%37.5%的的CKD贫血患者存在铁缺乏；经补铁贫血患者存在铁缺乏；经补铁 治疗后，至少能暂时改善或纠正贫血治疗后，至少能暂时改善或纠正贫血 v铁状态检测频率：铁状

13、态检测频率：rHuEPO诱导治疗阶段以及维持治疗阶段诱导治疗阶段以及维持治疗阶段 贫血加重时应每月一次；稳定治疗期间，至少每贫血加重时应每月一次；稳定治疗期间，至少每3月一次。月一次。 v铁状态评估指标铁状态评估指标 l血清铁蛋白（血清铁蛋白（SF）：评估铁储备：评估铁储备 l血清转铁蛋白饱和度（血清转铁蛋白饱和度（TSAT）：）：评估红细胞生成的铁充足性评估红细胞生成的铁充足性 l铁状态评估应对铁储备、用于红细胞生成的铁充足性、血红铁状态评估应对铁储备、用于红细胞生成的铁充足性、血红 蛋白和蛋白和rHuEPO治疗剂量综合考虑。治疗剂量综合考虑。 CKD患者铁状态评估患者铁状态评估 CKD患者

14、铁剂治疗的指征患者铁剂治疗的指征 v铁剂治疗的指征：铁剂治疗的指征： l绝对性铁缺乏：绝对性铁缺乏：SF100ng/ml， TSAT200mg 元素铁元素铁/d，分，分23次服用次服用 v制剂制剂 l硫酸亚铁（含硫酸亚铁（含20%元素铁）元素铁） l葡萄糖酸亚铁（含葡萄糖酸亚铁（含12%元素铁）元素铁） l琥珀酸亚铁（含琥珀酸亚铁（含33%元素铁）元素铁） v注意事项注意事项 l口服的铁剂在空腹或无其它药物时吸收最好口服的铁剂在空腹或无其它药物时吸收最好 l胃酸缺乏或应用胃酸缺乏或应用H2阻滞剂减少铁的吸收阻滞剂减少铁的吸收 补铁治疗的方法（静脉补铁）补铁治疗的方法（静脉补铁） v静脉铁剂增加

15、静脉铁剂增加Hb，从而改善，从而改善CKD患者的患病率和生存率患者的患病率和生存率 v静脉使用铁剂对健康的益处超过它的副作用静脉使用铁剂对健康的益处超过它的副作用 v常规使用小剂量静脉铁剂比口服铁剂能更好的预防铁缺乏常规使用小剂量静脉铁剂比口服铁剂能更好的预防铁缺乏 和促进红细胞生成和促进红细胞生成 v制剂制剂 右旋糖苷铁；葡萄糖酸铁；右旋糖苷铁；葡萄糖酸铁；蔗糖酸铁（蔗糖酸铁（100mg/支）支） 静脉补铁的剂量静脉补铁的剂量 vTSAT20和和/或或SF500 ng/ml：补铁前应评估补铁前应评估EPO的反应性、的反应性、Hb和和TSAT水水 平以及患者临床状况。此时不推荐常规使用静脉铁剂

16、。平以及患者临床状况。此时不推荐常规使用静脉铁剂。 vTSAT50%和和/或或SF800ng/ml：停用静脉铁剂：停用静脉铁剂3个月个月 vSF或或TSAT水平暂时过高：暂停静脉铁剂以避免铁过度负荷水平暂时过高：暂停静脉铁剂以避免铁过度负荷 肾肾 性性 骨骨 病病 肾性骨病的分类肾性骨病的分类 v高转换骨病：甲旁亢所致的纤维性骨炎高转换骨病：甲旁亢所致的纤维性骨炎 v低转换骨病：包括骨软化和非动力性骨病低转换骨病：包括骨软化和非动力性骨病 v混合性骨病：既有纤维性骨炎病理特征又有骨软化改变混合性骨病：既有纤维性骨炎病理特征又有骨软化改变 v2-M淀粉样变淀粉样变 分为狭义肾性骨病和广义肾性骨病

17、。狭义肾性骨病分为狭义肾性骨病和广义肾性骨病。狭义肾性骨病 是指慢性肾衰竭伴发代谢性骨病。广义肾性骨病是是指慢性肾衰竭伴发代谢性骨病。广义肾性骨病是 指和肾脏相关的疾病。指和肾脏相关的疾病。 肾性骨病的定义肾性骨病的定义 v高转化性骨病（囊性纤维性骨炎）高转化性骨病（囊性纤维性骨炎）: 以甲状旁腺机能亢进，以甲状旁腺机能亢进， 成骨细胞和破骨细胞增殖活跃及骨小梁周围纤维化为特征。成骨细胞和破骨细胞增殖活跃及骨小梁周围纤维化为特征。 v低转化型肾性骨病：骨软化指新形成类骨质矿化缺陷，常由低转化型肾性骨病：骨软化指新形成类骨质矿化缺陷，常由 铝沉积所致。非动力性骨病指骨形成降低，多与高钙血症，铝沉

18、积所致。非动力性骨病指骨形成降低，多与高钙血症， 维生素维生素D过度抑制过度抑制PTH分泌等有关。分泌等有关。 v2-微球蛋白淀粉样变微球蛋白淀粉样变 2-微球蛋白在关节处沉积引起疼痛和微球蛋白在关节处沉积引起疼痛和 骨折。骨折。 纤维性骨炎发病机制纤维性骨炎发病机制 v低钙血症低钙血症：肾功能减退时，肾脏合成肾功能减退时，肾脏合成1,25-(OH)2D3和排磷能力和排磷能力 降低降低，导致低钙血症，而低钙血症增加导致低钙血症，而低钙血症增加PTH的分泌的分泌 v高磷血症：抑制高磷血症：抑制1羟化酶的活性，增加骨骼对羟化酶的活性，增加骨骼对PTH的抵抗，刺的抵抗，刺 激激PTH的分泌。的分泌。

19、 v活性维生素活性维生素D3的变化：肾功能减退时，近端肾小管细胞内磷含的变化：肾功能减退时，近端肾小管细胞内磷含 量增高抑制线粒体量增高抑制线粒体1羟化酶，使羟化酶，使1,25-(OH)2D3合成减少，合成减少，PTH 基因转录和表达增加。基因转录和表达增加。 v骨骼对骨骼对PTH的抵抗的抵抗 v甲状旁腺自主性增生甲状旁腺自主性增生 低转换型骨病发病机低转换型骨病发病机 制制 v骨软化骨软化 l1,25-(OH)2D3缺乏缺乏 l铝中毒导致矿化障碍和非动力性骨病铝中毒导致矿化障碍和非动力性骨病 v非动力性骨病非动力性骨病 l机制未明，易患因素有老年，机制未明，易患因素有老年，CAPD l糖尿病

20、，甲状旁腺切除糖尿病，甲状旁腺切除 l过多使用过多使用1,25-(OH)2D3治疗治疗 l氟和铁中毒等氟和铁中毒等 临床表现临床表现 v肌肉骨骼症状：骨痛、肌无力，骨骼畸形肌肉骨骼症状：骨痛、肌无力，骨骼畸形 v皮肤瘙痒皮肤瘙痒 v转移性钙化和小动脉壁钙化转移性钙化和小动脉壁钙化 实验室检查实验室检查 v钙、磷、镁水平：低钙、高磷、血镁通常升高钙、磷、镁水平：低钙、高磷、血镁通常升高 v骨形成的生物学标记物：血清碱性磷酸酶总活力骨形成的生物学标记物：血清碱性磷酸酶总活力 骨特异性碱性酸酶骨特异性碱性酸酶(BAP)和和I型前胶原型前胶原C端肽升高端肽升高 v骨吸收的生物学标记物：血清胶原分解产物

21、和酸性骨吸收的生物学标记物：血清胶原分解产物和酸性 磷酸酶升高磷酸酶升高 v血清血清PTH升高升高 v血浆血浆1,25(OH)2D3水平降低水平降低 放射学检查放射学检查 v纤维性骨炎：指骨骨膜下侵蚀，锁骨、骨盆和头纤维性骨炎：指骨骨膜下侵蚀，锁骨、骨盆和头 颅骨出现局灶性颅骨出现局灶性X线透亮区和毛玻璃样改变。线透亮区和毛玻璃样改变。 v骨软化：假性骨折骨软化：假性骨折 v2-M淀粉样变：骨囊肿，脊柱关节病淀粉样变：骨囊肿，脊柱关节病 骨活检骨活检 v纤维性骨炎纤维性骨炎 ：成骨细胞和破骨细胞数量和活性增加，：成骨细胞和破骨细胞数量和活性增加， 类骨质增多，小梁周围纤维化。类骨质增多，小梁周

22、围纤维化。 v骨软化：类骨质缝增宽，四环素标记骨矿化降低。骨软化：类骨质缝增宽，四环素标记骨矿化降低。 v非动力性骨病：类骨质正常或降低，骨形成率降低。混非动力性骨病：类骨质正常或降低，骨形成率降低。混 合性骨病：纤维性骨炎和骨软化同时存在。合性骨病：纤维性骨炎和骨软化同时存在。 透析患者血清透析患者血清iPTH与患者生存率与患者生存率 Kidney Int 2010; 78: S10S21 纤维性骨炎的治疗纤维性骨炎的治疗 v内科治疗内科治疗 l减少磷的潴留：减少磷的潴留：限制磷摄入，用磷结合剂，加强磷清限制磷摄入，用磷结合剂，加强磷清 除除 l纠正低钙血症纠正低钙血症 l使用钙三醇治疗使用钙三醇治疗 v超声介入治疗超声介入治疗 v手术治疗手术治疗 v规范化治疗的建议规范化治疗的建议 1,25(OH)2D3的使用的使用 甲旁亢甲旁亢 iPTH(pg/ml) 正常值上限的倍数正常值上限的倍数 治疗选择治疗选择 极轻度极轻度 1200 10倍倍 药物治疗往往无效药物治疗往往无效 v常规口服疗法：常规口服疗法： 0.250.5 g/