分子标志物在非小细胞肺癌疗效和预后中的研究进展石远凯csco年会幻灯片

1、 2 分子标志物的特征分子标志物的特征 可以作为病理和生理过程或对治疗的药 物学反应的指示剂指示剂（indicator）被客观客观检测 和评价。 3 Prognostic vs predictive markers Prognostic 不管应用何种治疗，不管应用何种治疗， 均可提供预后信息均可提供预后信息 Predictive 根据特定的治疗根据特定的治疗 提供相应的疗效信息提供相应的疗效信息 4 Prognostic vs predictive markers Predictive 根据特定的治疗根据特定的治疗 提供相应的疗效信息提供相应的疗效信息 Prognostic 不管应用何种治疗，

2、不管应用何种治疗， 均可提供预后信息均可提供预后信息 5 靶向治疗时代分子标志物检测的意义靶向治疗时代分子标志物检测的意义 非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌的预测指标 非小细胞肺癌新的靶向治疗药物非小细胞肺癌新的靶向治疗药物 6 靶向治疗时代分子标志物检测的意义靶向治疗时代分子标志物检测的意义 非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌的预测指标 非小细胞肺癌新的靶向治疗药物非小细胞肺癌新的靶向治疗药物 7 晚期晚期NSCLC患者中一线比较患者中一线比较TKI联合化疗联合化疗 的的期随机对照临床研究期随机对照临床研究 研究研究方案方案MST(m)P value Gem/DDP+吉非替尼吉非替尼250

3、mg9.9 INTACT1Gem/DDP+ +吉非替尼吉非替尼500mg9.9NS Gem/DDP+安慰剂安慰剂10.9 Pac/DDP+吉非替尼吉非替尼250mg9.8 INTACT2Pac/DDP+吉非替尼吉非替尼500mg8.7 NS Pac/DDP+安慰剂安慰剂9.9 TALENTGem/DDP+厄罗替尼厄罗替尼150mg10 NS Gem/DDP+安慰剂安慰剂10.3 TRIBUTEPac/CBP+厄罗替尼厄罗替尼150mg10.6 NS Pac/CBP+安慰剂安慰剂10.5 8 TRIBUTE亚组分析 Herbst RS, et al. J Clin Oncol. 2005 9 个

4、体化治疗的重要性个体化治疗的重要性 新药的涌现，为新药的涌现，为NSCLC患者带来新的生存获益，但并非所有患患者带来新的生存获益，但并非所有患 者均可从中获益。者均可从中获益。 已有预测辅助化疗疗效的预测指标（如已有预测辅助化疗疗效的预测指标（如ERCC1和和K-RAS，与辅，与辅 助化疗疗效不佳有关）。助化疗疗效不佳有关）。 需要对预测疗效、判断预后的生物学指标进行前瞻性临床研究需要对预测疗效、判断预后的生物学指标进行前瞻性临床研究 加以证实。加以证实。 -需要对预测的标志物进行需要对预测的标志物进行确认确认，并使并使检测检测 方法标准化方法标准化！ 10 影响肿瘤个体化治疗的因素影响肿瘤个

5、体化治疗的因素 患者方面患者方面 年龄、性别、种族年龄、性别、种族 行为状态行为状态 遗传（遗传（SNP、CNV、突变）突变） 合并症合并症 生活习惯（吸烟）生活习惯（吸烟） 肿瘤方面肿瘤方面 分期分期 病理类型病理类型 功能（功能（PET扫描）扫描） 局部微环境（低氧、血管生成）局部微环境（低氧、血管生成） 蛋白表达（蛋白表达（IHC、蛋白质组学）、蛋白质组学） RNA表达表达 DNA改变（突变、甲基化、端粒改变（突变、甲基化、端粒 长度）长度） 代谢物代谢物 11 肺癌的个体化治疗策略肺癌的个体化治疗策略 传统肿瘤分析 整合分子分析 肿瘤组织 传统病理学 肿瘤形态学分析肿瘤形态学分析 诊断

6、 肿瘤组织 传统病理学 ISH、IHC及及 其他分析其他分析 突变分析突变分析 肿瘤形态学分析肿瘤形态学分析 肿瘤分子肿瘤分子 标志物分析标志物分析 基因型分析基因型分析 治 疗 Pao et al. CCR; 2009 12 13 靶向治疗时代分子标志物检测的意义靶向治疗时代分子标志物检测的意义 非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌的预测指标 非小细胞肺癌新的靶向治疗药物非小细胞肺癌新的靶向治疗药物 14 非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌的预测指标 DNA合成与修复 抗EGFR治疗 抗VEGF治疗 15 非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌的预测指标 DNA合成与修复 抗EGFR治疗 抗VEG

7、F治疗 16 DNA损伤修复过程损伤修复过程 Breen D, et al. EJCTS; 2008 17 NSCLC中中ERCC1和和RRM1的表达的表达 未接受新辅助化 放疗 病理分期期 R0切除 胸部未曾放疗 N=187 随访随访 前2年每3月1次 以后每6月1次 5年后每年1次 留取病理标本 检测 RRM1、 ERCC1 Zheng et al. NEJM,356;2007. 18 根据根据RRM1表达的生存分析表达的生存分析 Zheng et al. NEJM,356; 2007 19 根据RRM1和ERCC1表达的生存分析 RRM1和ERCC1均高表达均高表达者DFS和OS均明显长

8、于低表达者， 是R0切除的NSCLC患者预后好预后好的指标。 Zheng et al. NEJM,356; 2007 20 ERCC1和和-tubulin与与NSCLC 辅助化疗效果的关系辅助化疗效果的关系 Azuma K, et al. Lung Cancer; 2009 21 ERCC1和和-tubulin与与NSCLC 辅助化疗效果的关系辅助化疗效果的关系 ERCC1和-tubulin是 PC方案辅助化疗的疗效 预测指标。 双阴性者DFS和OS最好！ Azuma K, et al. Lung Cancer; 2009 22 期期NSCLC患者中患者中TS表达表达 与总生存的关系与总生存的

9、关系 Zheng Z, et al. Cancer; 2008 51.7m 81.3m p=0.0013 P=0.0013 95%CI 62.9-99.6 P=0.002 23 DNA合成与修复的预测指标小结合成与修复的预测指标小结 ERCC1、RRM1、TS高表达是早期完全手 术切除的NSCLC预后好的预测指标。 ERCC1和-tubulin高表达是根治性切除术 后PC方案化疗疗效差的预测指标。 24 非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌的预测指标 DNA合成与修复 抗EGFR治疗 抗VEGF治疗 25 EGFR信号传导通路信号传导通路 Linardou H, et al. Nat Rev C

10、lin Oncol, 2009 26 FLEX：研究设计研究设计 B或或期期 EGFR IHC + 无存在已知无存在已知 脑转移脑转移 初治初治NSCLC N=1125 RANDOMIZATION DDP 80mg/m2,第1天 NVB 25mg/m2,第1、8天 N=568 DDP 80mg/m2,第第1天天 NVB 25mg/m2,第第1、8天天 C225 400mg/m2，第，第1天天 以后以后250mg/m2,每周每周1次次 N=557 主要研究终点：主要研究终点：OS 次要研究终点：次要研究终点：1年和年和2年生存率、年生存率、6月和月和12月的月的PFS率、安全性以及率、安全性以及

11、QOL Pirker R, et al. Lancet 2009 27 FLEX中中预测预测C225疗效的分子标志物检测疗效的分子标志物检测 K-RAS突 变（+/-） EGFR 突变（ +/-） EGFR 拷 贝数（+/- ） PTEN表 达 （+/-） 第1周期化 疗出现皮 疹（+/-） 病例数75/32049/244102/177107/196228/290 P值NSNSNSNSS 研究方法： 基因突变：QPCR及MS-PCR 拷 贝 数：FISH 表 达：IHC 2009 ESMO Meeting, Abstr no. 9160 28 K-RAS不是不是NSCLC C225 疗效的预测

12、指标疗效的预测指标 C225抗NSCLC的可能机制 ADCC效应 阻断非激酶依赖性途径1 需确定EGFR配体的表达是否是预测NSCLC患 者化疗联合C225治疗获益的指标 1 Weihua, et al. Cancer Cell;2008 29 EGFR信号传导通路 Linardou H, et al. Nat Rev Clin Oncol, 2009 30 IPASS：研究设计研究设计 初治肺腺癌初治肺腺癌 18岁以上岁以上 不吸烟或轻度不吸烟或轻度 吸烟吸烟 预期生存时间预期生存时间 12周周 WHO PS 0-2 B或或期期 RANDOMIZATION Gefitinib 250mg/d

13、 CBP AUC=5或或6 PTX 200mg/m2 Q3W6 Mok T, et al. N Engl J Med. 2009 1：1 研究终点研究终点 主要研究终点： PFS 次要研究终点 ORR OS QOL 疾病相关症状 耐受性、安全性 探索性指标 生物标志物 EGFR突变 EGFR拷贝数 EGFR蛋白表达 31 (n=132)(n=132) 缓解率缓解率(%)(%) nEGFREGFR突变阳性突变阳性: : Odds ratio(95%CI) = 2.75 (1.65, Odds ratio(95%CI) = 2.75 (1.65, 4.60), p=0.00014.60), p=0

14、.0001 nEGFREGFR突变阴性突变阴性: : Odds ratio(95%CI) = 0.04 (0.01, Odds ratio(95%CI) = 0.04 (0.01, 0.27), p=0.00130.27), p=0.0013 (n=129)(n=129) (n=85)(n=85)(n=91)(n=91) IPASS: EGFR突变阳性与阴性突变阳性与阴性 患者的缓解率患者的缓解率 Mok T, et al. N Engl J Med. 2009 32 在肺癌患者中筛查在肺癌患者中筛查EGFR突变突变 Rosell R, et al. NEJM;361； 2009 217例具有

15、EGFR突变 NSCLC患者接受 erlotinib治疗 217例患者均可 评价PFS、OS 164例具有疗前血浆例具有疗前血浆 供供EGFR突变检测突变检测 94例血浆中检出 EGFR突变 该研究是在西班牙进行的，在该研究是在西班牙进行的，在21052105例例NSCLCNSCLC 患者中进行患者中进行EGFREGFR突变筛查，共检出突变筛查，共检出EGFREGFR活化突活化突 变（变（1919和和2121外显子）外显子）350350例，突变率为例，突变率为16.6%16.6%。 33 在肺癌患者中筛查在肺癌患者中筛查EGFR突变突变 Rosell R, et al. NEJM; 361；2

16、009 34 在肺癌患者中筛查在肺癌患者中筛查EGFR突变突变 在NSCLC中大规模检测EGFR突变，根据检测结果选 择TKIs治疗人群是可行的。 应用TKI治疗至疾病进展时再次活检，肿瘤标本中有 35例出现EGFR T790M突变，血浆标本中27例检出 该种突变 疗前肿瘤活检标本中存在EGFR T790M突变与TKI治 疗PFS短有关（7.7m vs 16.5m，P0.001)1 1Maheswaran S, et al. NEJM,359; 2008 Rosell et al. NEJM; 361；2009 35 SATURN：研究设计研究设计 分层因素分层因素 EGFR IHC(EGFR

17、 IHC(阴性阴性: :阳性阳性: :不能确定）不能确定） 分期（分期（b:b:） PS ECOG (0:1)PS ECOG (0:1) 化疗方案（化疗方案（GP:DC:GP:DC:其他）其他） 吸烟史（吸烟吸烟史（吸烟: :曾吸烟曾吸烟: :不吸烟）不吸烟） 主要研究终点主要研究终点 总人群总人群PFSPFS EGFR IHC+EGFR IHC+人群的人群的PFSPFS 次要研究终点次要研究终点 所有患者以及所有患者以及EGFR IHC+EGFR IHC+患者患者OSOS EGFR IHC-EGFR IHC-患者的患者的OSOS和和PFSPFS 生物标志物分析生物标志物分析 安全性及生活质量

18、安全性及生活质量 未经化疗的未经化疗的 NSCLC N=1949 强制性留取强制性留取 肿瘤标本肿瘤标本 4周期一线周期一线 含铂的双药含铂的双药 联合化疗联合化疗 非非PD N=889 厄罗替尼 150mg/d N=438 安慰剂 N=451 1：1 PD PD 2009 ASCO Meeting, abstr no 8020 36 37 SATURN： PFS和和EGFR状态的关系状态的关系 PFS probability Log-rank p0.0001 HR=0.10 (0.040.25) 1. 0 0. 8 0. 6 0. 4 0. 2 0 Time (weeks) Erlotini

19、b (n=22) Placebo (n=27) Log-rank p=0.0185 HR=0.78 (0.630.96) 1. 0 0. 8 0. 6 0. 4 0. 2 0 Time (weeks) 08 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 9608 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 EGFR mutation+EGFR wild-type Interaction p0.001 Erlotinib (n=199) Placebo (n=189) 2009 ASCO Meeting, abstr no 8020 38 SATURN：分子标

20、志物状态与分子标志物状态与PFS All EGFR IHC+ EGFR IHC EGFR FISH+ EGFR FISH KRAS mutation+ KRAS wild-type EGFR mutation+ EGFR wild-type n 884 618 121 231 255 90 403 49 388 HR (95% CI) 0.71 (0.620.82) 0.69 (0.580.82) 0.77 (0.511.14) 0.68 (0.510.90) 0.81 (0.621.07) 0.77 (0.501.19) 0.70 (0.570.87) 0.10(0.04-0.25) 0.7

21、8(0.63-0.96) 0.40.60.81.01.2 Favours erlotinib Favours placebo HR 2009 ASCO Meeting, abstract 8020 39 EGFR-TKIs 耐药机制耐药机制 原发性原发性 肿瘤本身 EGFR 野生型 k-ras 突变型1 少见EGFR突变 -exon 20插入突变2 ErbB2 突变型3 药理学方面 药物难以到达CNS 继发或获得性继发或获得性 EGFR T790M4 MET扩增5 HGF表达升高6 1 Eberhard et al. JCO; 2005 2 Kobayashi S, et al. NEJM 2

22、005 3 Gandhi J, et al. PLos Med 2009 4 Pao W, et al. PLoS Med 2005 5 Engelman JA, et al. Science 2007 6 Yano S, et al. Cancer Res 2008 40 选择何种标志物指导选择何种标志物指导EGFR-TKIs治疗治疗 无预测指标不可取 EGFR 突变yes, 选择一线或二线TKIs治疗的 受益人群1,2 K-RAS突变预测TKIs无效甚至可能有害3 EGFR 拷贝数选择较安慰剂好的TKIs治疗获 益人群4 ，但不能选择较一线或二线化疗好的 TKIs治疗获益人群2,5 1 R

23、osell et al. NEJM; 2009. 2 Mok et al. N Engl J Med. 2009 3 Eberhard et al. JCO; 2005; 4 Zhu et al. JCO,2008 ; 5 Douillard et al, Interest 41 每位肺癌患者都应该检测基因型每位肺癌患者都应该检测基因型 EGFR活化突变 + - EGFR-TKI 化疗 K-RAS 突变 - + EGFR-TKI二线 尽可能避免TKI 或其他靶向药物联合TKI 42 非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌的预测指标 DNA合成与修复 抗EGFR治疗 抗VEGF治疗 43 血管生成中

24、的主要信号分子血管生成中的主要信号分子 及其家族成员及其家族成员 Shibuya M. BMB reports; 2008 44 贝伐单抗与贝伐单抗与NSCLC 研究分组PFSP 值mOSP 值 ECOG 45991 Pac/CBP+Bv6.2m 70 (%)28 男性男性 (%)72 期期 (%)91 化疗周期数化疗周期数 (median)4 Figitumumab单药维持单药维持(%)(%)46 3/4级毒副反应级毒副反应 中性粒细胞减少中性粒细胞减少 (%)(%)21 高血糖高血糖 (%)(%)14 疲劳疲劳 (%)(%)14 2009 ASCO Meeting, Abst no 807

25、2 56 肺鳞癌患者中的结果肺鳞癌患者中的结果 TCF Chemo (n=40) 有效率有效率 (RECIST, cases, %) 25, 62.5% (+7 疗效待评价疗效待评价) 2周期后的疗效周期后的疗效 CR (例数例数)1 PR (肿瘤体积减小肿瘤体积减小 50-80%, 例数例数)7 随访时间随访时间 ( (月月) )4 PFSNot reached 2009 ASCO Meeting, Abst no 8072 57 NSCLC中预测中预测 Figitumumab 疗效的标志物疗效的标志物 2009 ASCO Meeting. Abst no. 8091 PhenotypeFr

26、ee ligand level（IGF, IGFBP） IGF-1R expression Vimentin expression Common histology Sensitive to Figitumumab DifferentiatedLowHighLow鳞癌Yes InvasiveHighMediumHigh腺癌Yes undifferentiatedlowlowVery high大细胞癌No IGF-1R高表达高表达、血中游离IGF高高/ IGFBP低低是肺鳞癌和腺癌对 Figitumumab敏感敏感的预测指标。 58 非小细胞肺癌的新的靶向治疗药物非小细胞肺癌的新的靶向治疗药物

27、IGF-1R单抗 HDAC抑制剂 COX-2抑制剂 抗PI3K-AKT途径 蛋白酶体抑制剂 其他：多靶点激酶抑制剂 59 部分肿瘤细胞HDAC高表达或持续表达，使组蛋白去乙 酰化，染色质浓集，转录因子无法进入，基因转录失活 组蛋白去乙酰化是肿瘤抑制基因和细胞周期调节蛋白依 赖基因失活的机制之一 已在多种肿瘤中发现HDAC表达水平异常和/或持续活 性 Vorinostat为HDAC抑制剂，临床前研究证实能通过增 强微管蛋白乙酰化提高紫杉醇和铂类的抗肿瘤活性 紫杉醇卡铂联合Vorinostat的I期研究显示了显著的活性 60 NCI 7863：研究设计研究设计 入组 (N=96) lIIIB/IV

28、期NSCLC l既往未化疗 l具有可测量病灶 lECOG PS 0-1 l足够肝肾骨髓功能 紫杉醇紫杉醇 200mg/m200mg/m2 2 D3 D3 卡铂卡铂 AUC 6 D3AUC 6 D3 安慰剂安慰剂 D1-14D1-14 Q3wQ3w最多最多6 6个周期个周期(PC)(PC) 紫杉醇紫杉醇 200mg/m200mg/m2 2 D3 D3 卡铂卡铂 AUC 6 D3AUC 6 D3 Vorinostat 400mg/d po D1-14Vorinostat 400mg/d po D1-14 Q3wQ3w最多最多6 6个周期个周期(PCV)(PCV) 基线特征均衡良好 l中位年龄：64

29、岁 l男性 (%)：60% lPS 0 (%)：40% l脑转移 (%)：16% l中位周期数-PCP：3.5 l中位周期数-PCV：4 主要终点：缓解率 设定为比安慰剂提高50% R 2:1 2009 ASCO Meeting, Abst no. 8004 61 NCI 7863：研究结果研究结果 Vorinostat安慰剂组风险比P 缓解率3412.5%0.02 mPFS5.75m4.1m0.790.33 mOS13m9.7m0.670.17 1年生存率5335% 2009 ASCO Meeting, Abst no. 8004 62 NCI7863研究：毒副反应研究：毒副反应 Vorin

30、ostate组安慰剂组 中性粒细胞减少44%47% 血小板减少33%16% 疲乏13%3% 低钠血症21%6% 腹泻5%0 常见的3/4毒性 2009 ASCO Meeting, Abst no. 8004 63 非小细胞肺癌的新的靶向治疗非小细胞肺癌的新的靶向治疗 IGF-1R单抗 HDAC抑制剂 COX-2抑制剂 抗PI3K-AKT途径 蛋白酶体抑制剂 其他：多靶点激酶抑制剂 64 COX-2表达与NSCLC COX-2在多种细胞因子或生长因子的刺激下诱导表达。 COX-2在多种肿瘤中高表达，高表达COX-2使bcl-2表 达升高，促进肿瘤细胞增殖和血管生成。 COX-2过表达是NSCLC

31、患者预后差的独立危险因素。 抑制COX-2可延长NSCLC患者生存期，可能具有增加 化疗疗效作用。 65 COX-2表达与表达与NSCLC预后预后 Cox-2高表达是未接受未接受celecoxib治疗患者预后差预后差的预测指标 Cox-2高表达是预测患者接受接受celecoxib治疗疗效好疗效好的指标 Edelman MJ, et al. JCO 2008 66 NVALT-4：研究设计研究设计 晚期晚期NSCLCNSCLC 病理诊断病理诊断 既往未接受化疗既往未接受化疗 PS 0-2PS 0-2 具有可测量病灶具有可测量病灶 足够的器官功能足够的器官功能 Docetaxel 75mg/m2

32、CBP AUC=6 Every 3 weeks5 R Celecoxib 400mg bid N=281 连服连服3 3年年 Placebo 400mg bid N=280 连服连服3 3年年 排除标准：排除标准： 充血性心衰、动脉粥样硬化性疾病、 胃肠道出血、症状性脑转移、长期服用 NSAIDs(但阿司匹林150mg/d者可入组) 2009 ASCO Meeting。Abstr no 8005. 67 NVALT-4 ：结果结果 celecoxibplacebo P值 停止治疗原因 治疗结束51%45% 疾病进展17%22% 不良反应8%10% CR1%0P=0.05 PR33%26% SD40%35% PD14%19% mPFS（月）55NS mOS （月）8.87.5NS 2009 ASCO Meeting. Abstr n