替加环素在多重耐药时代的应用1

1、 替加环素在多重耐药菌感替加环素在多重耐药菌感 染治疗中的应用染治疗中的应用 抗感染治疗的种类抗感染治疗的种类 经验性治疗：经验性治疗：根据病史、症状、体根据病史、症状、体 征及实验室检查，得出初步诊断，评估征及实验室检查，得出初步诊断，评估 可能病原体和耐药性后，病情评估后使可能病原体和耐药性后，病情评估后使 用抗菌药物用抗菌药物 目标治疗：目标治疗：感染部位、病原菌及药感染部位、病原菌及药 敏已明确，针对性地使用抗菌药物。敏已明确，针对性地使用抗菌药物。 尽一切可能将经验治疗转为目标治疗尽一切可能将经验治疗转为目标治疗 3 1. Kollef MH, et al. Chest. 1998;

2、113:412-20. 2. Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-74. 重症感染初始不适当抗菌治疗将导致病死率显著重症感染初始不适当抗菌治疗将导致病死率显著 提高提高 42.0 17.7 P 0.001 危重危重患者患者 2 2 病死率 (% ) 60.8 33.3 0 10 20 30 40 50 60 70 P 0.001 呼吸机相关性肺炎1 (71/169)(86/486)(31/51)(17/51) 不适当初始抗生素治疗 适当初始抗生素治疗 不适当初始抗生素治疗 适当初始抗生素治疗 重症感染需要及时有效治疗重症感染需要及时有效治疗 Delay

3、in treatment (hours) from hypotension onset to effective antimicrobial therapy Survivial (%) Each hour of delay carries 7.6% reduction in survival Kumar et al. Crit Care Med 2006; 34:1589-1596. 2154 patients with septic shock 78.9% got effective antimicrobial therapy 5 恰当的初始抗感染治疗恰当的初始抗感染治疗 合适的抗菌药物选择

4、合适的抗菌药物选择 Matches antibiotic sensitivities of the organism to the antibiotic used（所选的抗菌药物对病原菌（所选的抗菌药物对病原菌敏感敏感） 正确的时机、剂量和给药途径正确的时机、剂量和给药途径- 确保感染部位达到有确保感染部位达到有 效浓度效浓度 Choose an appropriate initial antibiotic therapy (起始治疗恰当）起始治疗恰当） Use optimal dosing (PD profiling) （合适的剂量合适的剂量，PK/PD）-MIC Select correc

5、t route of administration to ensure antibiotic penetration at site of infection （合适给药途径合适给药途径） ATS/IDSA Guidelines. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416. 抗菌药物耐药性造成不恰当治疗抗菌药物耐药性造成不恰当治疗 耐药性越高不恰当起始治疗比例越高耐药性越高不恰当起始治疗比例越高 Adapted from Kollef MH. Clin Infect Dis. 2000;31(suppl 4):S131S138. 不恰当治不恰当治

6、疗比例疗比例 % 0 10 20 30 40 Acinetobacter spp. Pseudomonas aeruginosa S. aureusOtherKlebsiella pneumoniae MDR致病菌感染危害严重致病菌感染危害严重 一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌感染对菌血症患者临床预后的影响 患者百分比(%) MDR致病菌感染显著增加患者未充分治疗比例及死亡率 P0.001P=0.003 P0.001 Tam VH et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22 替加环素的上市替加环素的上

7、市 u多重耐药菌感染的治疗带来的变多重耐药菌感染的治疗带来的变 化化 1、为部分无药可用的细菌感染提供了、为部分无药可用的细菌感染提供了 有效治疗药物有效治疗药物 2、为多重耐药菌混合感染提供了更、为多重耐药菌混合感染提供了更 有效的药物有效的药物 3、为脏器功能患者提供了高安全性、为脏器功能患者提供了高安全性 药物药物 替加环素广谱覆盖替加环素广谱覆盖 G+菌、菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原体菌、厌氧菌和非典型病原体 6. Gilbert DN, et al.热病热病.40版版,2011. 9. 杨青等杨青等. 中华检验医学杂志中华检验医学杂志.2003;26(6):342-345. 10.

8、 Hu F. et al. J Med Microbiol. 2011. x x xx xxxxxx xxx MRSA:甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱超广谱内酰胺酶；内酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆耐碳青霉烯鲍曼不动杆 菌；菌；CRE:耐碳青霉烯肠杆菌耐碳青霉烯肠杆菌 #：不包含真菌；：不包含真菌；：具有抗菌活性，临床敏感率：具有抗菌活性，临床敏感率60%；X：代表临床无效、无数据或敏感率：代表临床无效、无数据或敏感率30%； *：替加环素对：替加环素对G-菌菌 中铜绿假单胞菌天然耐药；中铜绿假单胞

9、菌天然耐药；： 部分基因型的部分基因型的VRE对替考拉宁敏感对替考拉宁敏感 11. Stephen P. Hawser, et al. International Journal of Antimicrobial Agents. 2010;36 :288294. 12. Michael J. Dowzickya, et al. International Journal of Antimicrobial Agents. 2011;37:562-566. 13. Ting-ting Qu et al.Journal of Clinical Microbiology.2009;47(12):419

10、4-4196. 10 26株产KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值 （mg/L） 多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率 替加环素按照美国FDA折点判定（敏感：2mg/L；耐药8mg/L） 李耘,吕媛,等。卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin) 2009-2010年监测报告 替加环素肝肾安全性好替加环素肝肾安全性好 约有约有59%*通过胆通过胆 汁汁/粪便排泄消除粪便排泄消除 33%*经尿液排泄经尿液排泄 *：8%经其他途径排泄经其他途径排泄 天解天解肝肾双通道排泄，安全性好肝肾双通道排泄，安全性好 肾脏安全性良好，肾脏安全性良好，肾功能不全及肾功能不全及 血液透析患者无需调整

11、剂量血液透析患者无需调整剂量 肝脏安全性良好，肝脏安全性良好，轻中度肝功能轻中度肝功能 损害患者无需调整剂量损害患者无需调整剂量 老年患者无需调整剂量老年患者无需调整剂量 14 替加环素的目标治疗替加环素的目标治疗 u碳青霉烯类抗生素耐药革兰阴性菌感染治疗碳青霉烯类抗生素耐药革兰阴性菌感染治疗 1、碳青霉烯类抗生素肠杆菌科细菌、碳青霉烯类抗生素肠杆菌科细菌 2、碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌、碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌 u多重耐药菌混合感染多重耐药菌混合感染 治疗治疗 1、MRSA+耐药阴性菌耐药阴性菌 2、多种耐药阴性菌、多种耐药阴性菌 15 The Increasing Resistanc

12、e Rates of Carbapenems in Enterobacteriaceae (CHINET Program: CHINA 2005-2012) Enterobacteriaceae K. pneumoniae 产产KPC酶菌株的耐药性酶菌株的耐药性 A Group B Group C Group 碳青霉烯类抗生碳青霉烯类抗生 素低度耐药素低度耐药 -单产单产KPC酶酶 碳青霉烯类抗生碳青霉烯类抗生 素高度耐药素高度耐药 -产产KPC酶酶 -合并膜孔蛋白缺合并膜孔蛋白缺 失失 对所有常规抗菌药物耐药对所有常规抗菌药物耐药 -产产KPC酶酶 -可与其它质粒介导的耐药基因可与其它质粒介

13、导的耐药基因 同时存在，如同时存在，如qnr、OXA、 ESBLs、AmpC、氨基糖苷甲基、氨基糖苷甲基 化酶基因等化酶基因等 18 CRECRE菌株除对所有菌株除对所有内酰内酰 胺药物耐药之外，大多同胺药物耐药之外，大多同 时对氨基糖苷类、喹诺酮时对氨基糖苷类、喹诺酮 类药物耐药类药物耐药 胡付品，2010，碳青霉烯耐药肠杆菌科细 菌的耐药机制及其所致医院感染控制研究 19 CRECRE的抗生素治疗选择的抗生素治疗选择 l碳青霉烯类抗生素（体外敏感或中介）碳青霉烯类抗生素（体外敏感或中介） l多粘菌素多粘菌素 （Polymyxins） l替加环素替加环素 （Tigecycline） l磷霉素

14、磷霉素 （Fosfomycin） l联合用药：利福平联合用药：利福平 、酶抑制剂、酶抑制剂 l开发中新药：开发中新药：MK-7655、NXL104等 20 碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素PK/PD参数参数 21 22 26株产KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值 （mg/L） Souha S. Kanj, Mayo Clin Proc. March 2011;86(3):250-259 24 Hirsch等回顾分析等回顾分析15项有关产项有关产KPC菌株感染治疗研究报告（共含菌株感染治疗研究报告（共含 55位病人）结果：位病人）结果： Elizabeth B. Hirsch, J. A

15、ntimicrob. Chemother. (2010) 65 (6): 1119-1125. 25 替加环素替加环素-PK/PD 静脉应用替加环素静脉应用替加环素100mg后后1h，Cmax：0.85-1mg/L AUC 0-：4.2-5.8mg.h/L 半衰期半衰期 ：1624h Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 56, 470480 26 治疗前替加环素治疗前替加环素 MICMIC可预测临床可预测临床 疗效疗效 Clinical Infectious Diseases 2008; 46:56770 27 Clinical Infec

16、tious Diseases 2008; 46:56770 Pretherapy minimum inhibitory concentration values for tigecycline predicted clinical success. 28 替加环素药代动力学特性替加环素药代动力学特性分布分布 替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9 L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分 布容积，可广泛分布到全身各个组织 根据临床研究观察(0.1至1.0 g/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89% .Peterson LR et al. Int J Antimic

17、rob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222. 患者手术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估 健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注 29 产产KPC大肠埃希菌药敏大肠埃希菌药敏 阑尾炎术后肠漏的病人，氨曲南+依替米星3天，泰能16天 26株产KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值 （mg/L） 替加环素治疗CRE感染联合用药 磷霉素磷霉素 氨基糖苷类氨基糖苷类 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 SMZco 碳青霉烯类（少数情况）碳青霉烯类（少数情况） 替加环素治疗广泛耐药肺克病例结果（25例） 耐药性逐年增加耐

18、药性逐年增加- -CRABCRAB是是2121世纪的耐药哨兵事世纪的耐药哨兵事 件，是件，是2121世纪的世纪的MRSAMRSA % year 耐药性耐药性(CHINET数据；不动杆菌）数据；不动杆菌） 药敏发现其大多为： MDR、XDR和PDR 耐药鲍曼不动杆菌命名：相互交流的基础 MDR Multi Drug Resistant （多重耐药）（多重耐药） XDR Extensively Drug Resistant ( (广泛耐药广泛耐药) ) PDR Pan Drug Resistant ( (全耐药全耐药) ) Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:4

19、6(1): 1121-1122 1-2种敏感种敏感 （粘菌素和替加环素）（粘菌素和替加环素） 能得到的、有潜在抗菌活能得到的、有潜在抗菌活 性的药物性的药物均耐药均耐药 3 3类耐药类耐药 头孢菌素头孢菌素 碳青霉烯碳青霉烯（抗假单胞菌活性）（抗假单胞菌活性） 酶抑制剂复合剂酶抑制剂复合剂 氟喹诺酮氟喹诺酮 氨基糖苷氨基糖苷 不动杆菌感染的药物选择 舒巴坦及含舒巴坦的内酰胺类抗生素的复合制剂 碳青霉烯类抗生素 多粘菌素 替加环素替加环素 四环素类抗菌药物 氨基糖苷类抗生素 其他（磷霉素等） MDR/XDR不动杆菌-联合方案 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志 2012, 92

20、(2):76-852012, 92(2):76-85 多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率 替加环素按照美国FDA折点判定（敏感：2mg/L；耐药8mg/L） 李耘,吕媛,等。卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin) 2009-2010年监测报告 替加环素联合用药 CRAB感染治疗：感染治疗： 舒巴坦或舒巴坦制剂舒巴坦或舒巴坦制剂 氨基糖苷类氨基糖苷类 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 SMZco 替加环素治疗广泛耐药不动病例结果（19例） 嗜麦芽寡氧单胞菌感染治疗药物 磺胺甲噁唑-甲氧苄啶 内酰胺类/内酰胺酶抑制剂合剂（头孢哌酮/舒巴坦、 替卡西林/克拉维酸） 氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星

21、、莫西沙星） 四环素类（米诺环素、多西环素） 甘氨酰环素类（替加环素-天解） 黏菌素 替加环素 体外具有高度抗菌活性，MIC50和MIC90分 别为0.5-2mg/L和1-4mg/L，但临床经验有 限 首剂100mg，之后50mg q12h 主要不良反应为胃肠道反应及肝功能异常 替加环素：时间依赖性替加环素：时间依赖性, ,长长PAEPAE 44 替加环素线性药代动力学特性 Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229. HAP2000研究设计方案 研究目的：观察与评价高剂量替加环素对比亚胺培南治疗HAP(含VAP)疗 效与安全性 研究设计：前瞻，双盲，随机，对照，多中心研究。105例 替加环